Everolimus teva

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.
Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v
tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.


Tabulka 2: Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce Interakce - Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
(sledované rozmezí)
Doporučení k současnému
podávání
Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3násobná (rozmezí
11,2-22,5)
Cmax ↑4,1násobná (rozmezí 2,7,0)

Souběžná léčba everolimem a
silnými inhibitory se
nedoporučuje.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze
očekávat výrazné zvýšení
koncentrace everolimu. Telithromycin, klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4násobná (rozmezí
2,0-12,6)
Cmax ↑2,0násobná (rozmezí 0,3,5)
Pokud nelze vyloučit
souběžnou léčbu se středně
silnými inhibitory CYP3Anebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání
středně silných inhibitorů
CYP3A4 nebo PgP, mělo by
být zváženo snížení dávky na mg denně nebo 2,5 mg denně.
Nicméně nejsou dostupné
klinické údaje spojené s touto
úpravou dávky. Doporučené
úpravy dávky nemusí být
optimální pro všechny jedince
z důvodu variability pacientů.
Proto je doporučeno bedlivé
sledování nežádoucích účinků
viz body 4.2 a 4.4). Při
ukončení podávání středně
silného inhibitoru zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 2 až 3 dní (průměrná
doba eliminace pro většinu
běžně užívaných středně
silných inhibitorů) před
návratem dávky everolimu na
dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Imatinib AUC ↑3,7násobná
Cmax ↑2,2násobná
Verapamil AUC ↑3,5násobná (rozmezí
2,2-6,3)
Cmax ↑2,3násobná (rozmezí 1,3,8)
Cyklosporin perorální podání AUC ↑2,7násobná (rozmezí
1,5-4,7)
Cmax ↑1,8násobná (rozmezí 1,2,6)
Kanabidiol (inhibitor P-gp)

AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
Amprenavir, fosamprenavir Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
Grapefruitový džus nebo jiné
potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici
(účinky se mohou výrazně
lišit).
Kombinace má být vyloučena.
Silné a středně silné induktory CYP3A
Rifampicin AUC ↓ 63% (rozmezí 0-80%)
Cmax ↓ 58% (rozmezí 10-70%)
Vyvarujte se souběžné léčbě
silnými induktory CYP3A4.
Pokud je u pacientů potřebné
souběžné podávání silných
induktorů CYP3A4, mělo by
být zváženo zvýšení dávky
everolimu z 10 mg denně až na
20 mg denně postupným
zvyšováním dávky po 5 mg
nebo méně čtvrtý a osmý den
od počátku podávání induktoru.
Tato dávka everolimu je
predikována k vyrovnání AUC
na rozmezí pozorované bez
induktorů. Nicméně klinická
data spojená s touto úpravou
dávkování neexistují. Pokud je
léčba induktorem přerušena,
zvažte vymývací periodu po
dobu nejméně 3 až 5 dní
(dostatečná doba pro výraznou
enzymovou de-indukci) před
návratem dávky everolimu na
dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Dexamethason Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Karbamazepin, fenobarbital,
fenytoin
Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze
očekávat výrazně sníženou
expozici.
Během léčby everolimem
nemají být užívány přípravky
obsahující třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být
vyloučena inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že
při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s
everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento
účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může
ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze
očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).
Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým
poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s
pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.
Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o
64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech
léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s
exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.
Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz
bod 4.4).
Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Everolimus Teva méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Teva nemají být
k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína
proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně,
BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

Radioterapie
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).