Everolimus krka

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být
absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je
everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením
metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením
metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce Interakce - Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
(sledované rozmezí)
Doporučení k souběžnému
podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3násobná
(rozmezí 11,2–22,5)
Cmax ↑4,1násobná
(rozmezí 2,6–7,0)
Souběžná léčba přípravkem
Everolimus Krka a silnými
inhibitory se nedoporučuje.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrací


Telithromycin,
klarithromycin
everolimu.
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4násobná
(rozmezí 2,0–12,6)
Cmax ↑2,0násobná
(rozmezí 0,9–3,5)
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné souběžné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4 nebo
PgP, má být zváženo snížení dávky
na 5 mg denně nebo 2,5 mg denně.
Nicméně nejsou dostupné klinické
údaje spojené s touto úpravou
dávky. Doporučené úpravy dávky
nemusí být optimální pro všechny
jedince z důvodu variability
pacientů. Proto je doporučeno
bedlivé sledování nežádoucích
účinků (viz body 4.2 a 4.4). Při
ukončení podávání středně silného
inhibitoru zvažte vymývací periodu
po dobu nejméně 2 až 3 dní
(průměrná doba eliminace pro
většinu běžně užívaných středně
silných inhibitorů) před návratem
dávky přípravku Everolimus Krka na
dávku používanou před zahájením
souběžné léčby.
Imatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2násobná
Verapamil AUC ↑3,5násobná
(rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3násobná
(rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑2,7násobná
(rozmezí 1,5–4,7)
Cmax ↑1,8násobná
(rozmezí 1,3–2,6)
Kanabidiol (inhibitor
P-gp)
AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici (účinky se
mohou výrazně lišit).
Kombinace má být vyloučena.

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓63 %
(rozmezí 0–80 %)
Cmax ↓58 %
(rozmezí 10–70 %)
Vyvarujte se souběžné léčbě silnými
induktory CYP3A4. Pokud je
u pacientů potřebné souběžné
podávání silných induktorů CYP3A4,
má být zváženo zvýšení dávky
přípravku Everolimus Krka z 10 mg
denně až na 20 mg denně postupným
zvyšováním dávky po 5 mg nebo
méně čtvrtý a osmý den od počátku
Dexamethason Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.


Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
podávání induktoru. Tato dávka
přípravku Everolimus Krka je
predikována k vyrovnání AUC na
rozmezí pozorované bez induktorů.
Nicméně klinická data spojená s
touto úpravou dávkování neexistují.
Pokud je léčba induktorem přerušena,
zvažte vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba
pro výraznou enzymovou deindukci)
před návratem dávky přípravku
Everolimus Krka na dávku
používanou před zahájením souběžné
léčby.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazně sníženou expozici.
Během léčby everolimem nemají
být užívány přípravky
obsahující třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním podání
denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být vyloučena inhibice
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání
perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax
midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí
intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně
podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově
podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým poměrem
(everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými
neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o 64 %.
Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby vzájemně
neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu užívajících kombinovanou
léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s exemestanem. Zvýšení hladin
exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost léčby.

Souběžné užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti souběžně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem
Everolimus Krka méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Krka nemají být k očkování použity
živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti
spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin)
vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

Radioterapie

U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a 4.8).