Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ELIFY 75 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
ELIFY 150 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
ELIFY 75 mg
Jedna tobolka obsahuje 75 mg venlafaxinu (ve formě venlafaxin-hydrochloridu).
Pomocné látky se známým účinkem
Sacharosa max. 92,69 mg
Oranžová žluť (E110) 0,0006 mg
ELIFY 150 mg
Jedna tobolka obsahuje 150 mg venlafaxinu (ve formě venlafaxin-hydrochloridu).
Pomocné látky se známým účinkem
Sacharosa max. 185,38 mg
Oranžová žluť (E110) 0,0183 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
ELIFY 75 mg
Bílé až téměř bílé pelety v tvrdé želatinové tobolce se žlutým víčkem a průhledným tělem tobolky.
ELIFY 150 mg
Bílé až téměř bílé pelety v tvrdé želatinové tobolce s okrovým víčkem a průhledným tělem tobolky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
• Léčba depresivních epizod
• K prevenci recidivy depresivních epizod
• Léčba generalizované úzkostné poruchy
• Léčba sociální úzkostné poruchy
• Léčba panické poruchy s agorafobií nebo bez ní
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Depresivní epizody
Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg/den podaná jednou
denně. Pacientům, kteří neodpovídají na zahajovací dávku 75 mg/den lze dávku venlafaxinu zvýšit až
na maximální dávku 375 mg/den. Zvyšování dávek má být provedeno v intervalu 2 týdnů nebo
v intervalech delších. V klinicky odůvodněných případech, s ohledem na závažnost symptomů, lze
dávky zvyšovat v častějších intervalech, které však nemají být kratší než 4 dny.
Kvůli riziku nežádoucích účinků závislých na dávce má být dávka navyšována pouze po klinickém
vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba má být
pravidelně přehodnocována případ od případu. Dlouhodobější léčení může být vhodné jako prevence
recidivy depresivních epizod (MDE). Ve většině případů je doporučená dávka pro prevenci recidivy
MDE stejná jako dávka užívaná k léčení stávající epizody.
Podávání antidepresivních léčivých přípravků má pokračovat ještě nejméně 6 měsíců po dosažení
remise.
Generalizovaná úzkostná porucha
Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně.
Pacientům nereagujícím na iniciální dávku 75 mg/den může být dávka zvýšena až na maximálně
225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více týdnů.
Kvůli riziku nežádoucích účinků souvisejících s dávkou má být zvýšení dávky provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba má být
pravidelně přehodnocována případ od případu.
Sociální úzkostná porucha
Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně. Není prokázáno,
že by vyšší dávky měly další léčebný přínos.
U jednotlivých pacientů nereagujících na iniciální dávku 75 mg/den je nicméně možno uvažovat
o zvýšení dávky až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo
více týdnů.
Kvůli riziku nežádoucích účinků souvisejících s dávkou má být zvýšení dávky provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba má být
pravidelně přehodnocována případ od případu.
Panická porucha
Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 37,5 mg/den, užívaná po dobu 7 dní.
Dávka by pak měla být zvýšena na 75 mg/den. Pacientům nereagujícím na dávku 75 mg/den může být
dávka zvýšena až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více
týdnů.
Kvůli riziku nežádoucích účinků souvisejících s dávkou má zvýšení dávky být provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba má být
pravidelně přehodnocována případ od případu.
Starší pacienti
Není nutná úprava dávek venlafaxinu v závislosti na věku pacienta. Při léčbě starších pacientů je však
třeba postupovat s opatrností (např. kvůli možné poruše renálních funkcí, možným změnám senzitivity
a afinity neurotransmiterů, v souvislosti s věkem). Vždy má být užívána nejnižší účinná dávka
a v případě, že je nutné dávku zvýšit, mají být pacienti pečlivě sledováni.
Pediatrická populace
Použití venlafaxinu u dětí a dospívajících se nedoporučuje.
Kontrolované klinické studie u dětí a dospívajících s depresivní poruchou neprokázaly účinnost a
nepodporují podávání venlafaxinu těmto skupinám pacientů (viz bod 4.4 a bod 4.8).
Účinnost a bezpečnost venlafaxinu u jiných indikací u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater je obecně vhodné dávku snížit o 50 %.
Vzhledem k interindividuální variabilitě clearance může být nutné dávkování upravit individuálně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Doporučuje se opatrnost
a má se uvažovat o snížení dávky o více než 50 %. Má se zvážit potenciální přínos léčby proti jejím
rizikům u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Třebaže u pacientů s renálním poškozením s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) mezi 30 a 70 ml/min
není nutné měnit dávkování, doporučuje se opatrnost. U pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu
a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml/min) má být dávka venlafaxinu snížena
o 50 %.
Interindividuální variabilita clearance u těchto pacientů si však může vyžádat individuální dávkování.
Příznaky pozorované při ukončení podávání venlafaxinu
Přípravek se nemá rychle vysazovat. Při ukončení léčby venlafaxinem mají být dávky postupně
snižovány po dobu minimálně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko reakce z vysazení (viz bod
4.4 a 4.8). Nicméně čas potřebný k postupnému snižování dávky a míra snížení dávky může záviset na
dávce, délce léčby a individuální odpovědi pacienta. U některých pacientů může být zapotřebí přípravek
vysazovat velmi pomalu v průběhu měsíců i déle. Při výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků po
snížení dávky nebo po ukončení léčby je třeba zvážit opětovné podávání dosud předepisované dávky.
Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, avšak v pomalejším tempu.
Způsob podání
Perorální podání. Doporučuje se užívat tvrdé tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním
s jídlem, každý den přibližně ve stejnou dobu. Tobolky se musí polykat celé, zapíjet tekutinou a nesmí
se dělit, drtit, žvýkat ani rozpouštět.
Pacienti léčení tabletami venlafaxinu s okamžitým uvolňováním mohou být převedeni na tobolky
venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v nejbližší ekvivalentní denní dávce. Např. tablety
venlafaxinu 37,5 mg dvakrát denně mohou být nahrazeny tobolkami venlafaxinu s prodlouženým
uvolňováním 75 mg jednou denně. Může být potřebná individuální úprava dávkování.
Tvrdé tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním obsahují sféroidy (malé kuličky), které pomalu
uvolňují účinnou látku do zažívacího traktu. Nerozpustný podíl těchto sféroidů je vylučován a může být
patrný ve stolici.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současná léčba ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (MAOIs) je kontraindikována kvůli
riziku serotoninového syndromu se symptomy jako agitovanost, tremor a hypertermie. Podávání
venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním MAOI.
Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby ireverzibilním MAOI
(viz bod 4.4 a 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Předávkování
Pacienti mají být poučeni, aby nekonzumovali alkohol vzhledem k jeho účinkům na CNS a kvůli
možnému klinickému zhoršení psychiatrických poruch a kvůli možným nežádoucím interakcím
s venlafaxinem včetně tlumivých účinků na CNS (bod 4.5). Předávkování venlafaxinem bylo hlášeno
převážně v kombinaci s alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky, včetně případů s fatálními
následky (bod 4.9).
Venlafaxin má být předepisován v co nejmenších množstvích v souladu se správným léčebným
postupem, aby se snížilo riziko předávkování (viz bod 4.9).
Suicidium/suicidální myšlenky a klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem suicidálních myšlenek, sebepoškození a sebevraždy (příhody
související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do dosažení signifikantní remise. Vzhledem
k tomu, že zlepšení nemusí nastat v prvních několika týdnech léčby, mají být pacienti pečlivě sledování
až do dosažení klinického zlepšení. Podle obecných klinických zkušeností se riziko suicidia může zvýšit
v raných stádiích uzdravení.
Další psychiatrická onemocnění, pro něž se venlafaxin předepisuje, mohou být rovněž spojeny se
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc tato onemocnění mohou být
kombinována s depresivní poruchou. Při léčení ostatních psychiatrických poruch mají být proto
dodržována stejná preventivní opatření jako u pacientů s depresivní poruchou.
Je známo, že u pacientů s anamnézou příhod souvisejících se sebevraždou nebo u pacientů se
signifikantním stupněm sebevražedných představ před zahájením léčení je vyšší riziko sebevražedných
myšlenek nebo sebevražedných pokusů a tito pacienti mají být v průběhu léčení pečlivě sledováni.
Souhrnná analýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivními léčivy u dospělých
pacientů s psychiatrickými poruchami ukázala, že antidepresiva zvyšují riziko suicidiálního chování
v porovnání s placebem u pacientů mladších než 25 let.
Terapie má být doprovázena přísným sledováním pacientů, hlavně těch, u kterých je riziko vysoké, a to
zvláště na začátku léčby a při zvyšování dávky. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni na
nutnost sledovat, zda se neobjevují jakékoliv známky klinického zhoršení, suicidiální chování nebo
myšlenky a neobvyklé změny v chování, a v případě přítomnosti těchto symptomů vyhledat ihned
lékařskou pomoc.
Pediatrická populace
Přípravek ELIFY se nemá podávat dětem a dospívajícím ve věku do 18 let. V klinických studiích
s antidepresivy u dětí a dospívajících bylo suicidiální chování (suicidiální pokusy a suicidiální
myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a zlost) častěji pozorováno ve skupině
pacientů léčených antidepresivy než ve skupině, která dostávala placebo. Pokud je přesto na základě
klinické potřeby léčba indikována, má být pacient pečlivě sledován, zda se u něj neobjevují příznaky
sebevražedného chování. Navíc u dětí a dospívajících chybí dlouhodobé údaje o bezpečnosti týkající se
růstu, dospívání a kognitivního a behaviorálního vývoje.
Serotoninový syndrom
Podobně jako u jiných serotonergních látek může v průběhu léčby venlafaxinem dojít k rozvoji
serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu; k tomuto může dojít zvláště při
souběžném podávání jiných látek, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterový systém
(včetně triptanů, SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv, amfetaminů, lithia, sibutraminu, třezalky
tečkované [Hypericum perforatum], opioidů [např. buprenorfinu, fentanylu a jeho analogů, tramadolu,
dextromethorfanu, tapentadolu, pethidinu, methadonu a pentazocinu]) s léčivými přípravky, které
zhoršují metabolizmus serotoninu (jako jsou IMAO - např. trihydrát methylthioninium-chloridu -
methylenová modř), prekurzory serotoninu (jako jsou doplňky stravy s obsahem tryptofanu) nebo
s antipsychotiky či jinými antagonisty dopaminu (viz body 4.3 a 4.5).
Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost,
halucinace, koma), vegetativní labilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie),
neuromuskulární změny (např. hyperreflexie, nekoordinace) a/nebo gastrointestinální symptomy (např.
nauzea, zvracení, průjem). Serotoninový syndrom ve své nejzávažnější podobě může připomínat NMS,
který zahrnuje hypertermii, svalovou ztuhlost, autonomní nestabilitu s možností rychlé fluktuace
životních funkcí a změn mentálního stavu.
Pokud je současná léčba venlafaxinem a dalšími látkami, které mohou ovlivňovat serotonergní a/nebo
dopaminergní neurotransmiterový systém klinicky oprávněná, je třeba pacienta pečlivě sledovat, zvláště
při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Užívání venlafaxinu souběžně s prekurzory serotoninu (jako například doplňky stravy s obsahem
tryptofanu) se nedoporučuje.
Glaukom s úzkým úhlem
Při podávání venlafaxinu byla pozorována mydriáza. Doporučuje se pečlivě monitorovat pacienty se
zvýšeným nitroočním tlakem a pacienty s rizikem glaukomu úzkého úhlu (glaukom s uzavřeným
komorovým úhlem).
Krevní tlak
Po podávání venlafaxinu bylo často pozorováno zvýšení krevního tlaku, závislé na dávce. Po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy těžké hypertenze, které vyžadovaly okamžitou léčbu. Všichni
pacienti mají být pečlivě vyšetřeni na vysoký krevní tlak a preexistující hypertenze má být upravena
před zahájením podávání venlafaxinu. Pacientům má být pravidelně měřen krevní tlak po zahájení léčby
a po každém zvýšení dávky. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých by zvýšení krevního tlaku mohlo
zhoršit jejich současný zdravotní stav, např. u pacientů s poškozením srdeční funkce.
Srdeční frekvence
Může se vyskytnout zvýšená srdeční frekvence, zvláště po vyšších dávkách. Opatrnosti je třeba
u pacientů, u kterých by zvýšení srdeční frekvence mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav.
Kardiovaskulární choroba a riziko arytmie
Venlafaxin nebyl hodnocen u pacientů s nedávno prodělaným infarktem myokardu ani s nestabilní
srdeční chorobou. Proto je při jeho použití u takových pacientů třeba opatrnosti.
Po uvedení přípravku na trh byly při podávání venlafaxinu, zvláště při jeho předávkování nebo
u pacientů s jinými rizikovými faktory pro prodloužení QTc nebo TdP, zjištěny případy prodloužení
QTc, Torsades de Pointes (TdP), ventrikulární tachykardie a fatální srdeční arytmie. U pacientů
s vysokým rizikem závažné srdeční arytmie nebo prodloužení QTc je proto třeba před předepsáním
venlafaxinu zvážit rizika a přínosy terapie (viz bod 5.1).
Křeče
V průběhu léčení venlafaxinem se mohou vyskytnout křeče. Podobně jako jiná antidepresiva, venlafaxin
má být podáván s opatrností u pacientů s křečemi v anamnéze a tito pacienti mají být pečlivě sledováni.
U každého pacienta, u něhož se vyskytnou křeče, má být léčení ukončeno.
Hyponatrémie
Při podávání venlafaxinu se mohou vyskytnout případy hyponatrémie a/nebo syndromu nepřiměřené
sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Tyto byly nejčastěji hlášeny u pacientů trpících objemovou
deplecí, nebo u dehydratovaných pacientů. Vyšší riziko této příhody může být u starších pacientů,
pacientů užívajících diuretika a pacientů s objemovou deplecí.
Abnormální krvácení
Léčivé přípravky, které snižují zpětné vychytávání serotoninu, mohou vést ke snížené funkci krevních
destiček. Krvácivé příhody spojené s užitím SSRI a SNRI zahrnovaly stavy od ekchymóz, hematomů,
epistaxe a petechie až po gastrointestinální a život ohrožující krvácení. SSRI/SNRI mohou zvýšit riziko
poporodního krvácení (viz body 4.6 a 4.8). U pacientů užívajících venlafaxin může být riziko krvácení
zvýšené. Podobně jako jiné inhibitory zpětného vychytávání serotoninu má být i venlafaxin podáván
s opatrností pacientům predisponovaným ke krvácení, včetně pacientů léčených antikoagulancii
a inhibitory krevních destiček.
Hladina cholesterolu v séru
U 5,3 % pacientů léčených venlafaxinem a u 0,0 % pacientů léčených placebem bylo zaznamenáno
klinicky významné zvýšení hladiny cholesterolu v séru v minimálně tříměsíčních placebem
kontrolovaných klinických studiích. V průběhu dlouhodobé léčby je třeba pamatovat na měření hladin
cholesterolu v séru.
Současné podávání s látkami snižujícími tělesnou hmotnost
Bezpečnost a účinnost venlafaxinu v kombinaci s látkami snižujícími tělesnou hmotnost včetně
fenterminu nebyla stanovena. Souběžné podávání venlafaxinu a látek snižujících tělesnou hmotnost se
nedoporučuje. Venlafaxin není určen ke snižování tělesné hmotnosti ani samotný ani v kombinaci
s jinými přípravky.
Mánie/hypománie
Mánie/hypománie se může vyskytnout u malé části pacientů s poruchami nálady léčených antidepresivy
včetně venlafaxinu. Podobně jako ostatní antidepresiva má být venlafaxin používán opatrně u pacientů
s bipolární poruchou v osobní nebo rodinné anamnéze.
Agresivita
Agresivita se může vyskytnout u některých pacientů, kteří dostávali antidepresiva, včetně venlafaxinu.
Agresivita byla hlášena při zahájení léčby, změnách dávky a po ukončení léčby.
Podobně jako ostatní antidepresiva má být venlafaxin používán opatrně u pacientů s agresivitou
v anamnéze.
Ukončení léčby
Je známo, že se u antidepresiv objevují příznaky z vysazení, které někdy mohou být zdlouhavé
a závažné. Při změnách dávkovacího režimu včetně ukončení léčby byly u pacientů pozorovány případy
sebevraždy/sebevražedných myšlenek a agresivity. Proto je zapotřebí pacienty při snižování dávky nebo
ukončování léčby pečlivě monitorovat (viz výše v bodu 4.4 – Sebevražda/sebevražedné myšlenky
a klinické zhoršení a Agresivita).
Při ukončení léčby jsou symptomy z vysazení časté, zvláště pokud je ukončení podávání náhlé (viz bod
4.8). V klinických studiích se nežádoucí účinky pozorované v souvislosti s ukončením léčby (při
postupném snižování dávek a poté) vyskytly u přibližně 31 % pacientů léčených venlafaxinem a u 17 %
pacientů užívajících placebo.
Riziko symptomů z vysazení může záviset na mnoha faktorech, včetně doby trvání léčby, podávané
dávky a rychlosti snižování dávek. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou závratě, poruchy
smyslů (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), agitovanost nebo
úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, bolest hlavy, poruchy vidění a hypertenze. Obecně jsou tyto
symptomy mírného až středního stupně, avšak u některých pacientů mohou být těžkého stupně. Obvykle
se vyskytnou do několika dnů po ukončení léčby, ale existují velmi vzácná hlášení takových symptomů
u pacientů po neúmyslném vynechání dávky. Obecně vzato, tyto symptomy vymizí samy, obvykle do
týdnů, ačkoli u některých jedinců mohou přetrvávat (2–3 měsíce nebo déle). Proto se při ukončování
léčby doporučuje postupné snižování dávky venlafaxinu po dobu několika týdnů nebo měsíců, podle
potřeby pacienta (viz bod 4.2). U některých pacientů může vysazování trvat měsíce i déle.
Akatizie/psychomotorický neklid
Užívání venlafaxinu bylo spojeno s rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo
stresujícím neklidem a potřebou pohybu, která je často doprovázena neschopností sedět či stát v klidu.
Tyto příznaky se nejčastěji objevují během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, kteří mají tyto
symptomy, může být zvýšení dávky škodlivé.
Sexuální dysfunkce
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit
příznaky sexuální dysfunkce (viz bod 4.8). Byly hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy
příznaky přetrvávaly i po přerušení léčby SNRI.
Sucho v ústech
U 10 % pacientů léčených venlafaxinem bylo hlášeno sucho v ústech. To může zvýšit riziko zubního
kazu a pacienti mají být upozorněni na důležitost dentální hygieny.
Diabetes
U pacientů s diabetem může léčba SSRI nebo venlafaxinem ovlivnit kontrolu glykemie. Je možné, že
bude potřeba upravit dávky inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik.
Ovlivnění výsledků laboratorních testů
U pacientů užívajících venlafaxin byly hlášeny falešně-pozitivní výsledky imunologických močových
testů na přítomnost fencyklidinu (PCP) a amfetaminu. Důvodem je nedostatečná přesnost těchto testů.
Falešně-pozitivní výsledky testů je možné očekávat po dobu několika dnů po ukončení léčby
venlafaxinem.
Pro rozlišení venlafaxinu od fencyklidinu a amfetaminu je třeba použít konfirmačních testů, jako je
plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie.
Pomocné látky
Pomocná látka oranžová žluť (E110) obsažená v materiálu tobolky může působit alergické reakce.
Sacharosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo
se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory monoaminooxidázy (MAOI)
Ireverzibilní neselektivní MAOI
Venlafaxin nesmí být podáván v kombinaci s ireverzibilními neselektivními MAOIs. Podávání
venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním neselektivním MAOI.
Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli
ireverzibilním neselektivním MAOI (viz bod 4.3 a 4.4).
Reverzibilní, selektivní MAO-A inhibitor (moklobemid)
Kombinace venlafaxinu s reverzibilním a selektivním MAOI, jako je moklobemid, se nedoporučuje pro
možné riziko rozvoje serotoninového syndromu. Mezi zahájením léčby venlafaxinem po ukončení léčby
reverzibilním inhibitorem MAO může následovat kratší ukončovací perioda než 14 dnů. Doporučuje se,
aby podávání venlafaxinu bylo ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli
reverzibilním MAOI (viz bod 4.4).
Reverzibilní, neselektivní MAOI (linezolid)
Antibiotikum linezolid je slabým reverzibilním a neselektivním MAOI a nemá být podáván pacientům
léčeným venlafaxinem (viz bod 4.4).
U pacientů, kteří ukončili užívání MAOI a ihned zahájili užívání venlafaxinu nebo u těch, kteří ukončili
užívání venlafaxinu před zahájením užívání MAOI, byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Tyto
účinky zahrnovaly tremor, myoklonii, pocení, nauzeu, zvracení, náhlé zrudnutí/návaly horka, závratě
a hypertermii s příznaky podobnými neuroleptickému malignímu syndromu, křeče a smrt.
Serotoninový syndrom
Podobně jako u jiných serotonergních látek se může v průběhu léčby venlafaxinem vyskytnout
serotoninový syndrom, potencionálně život ohrožující stav, zvláště při souběžném podávání jiných
látek, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterový systém (např. triptany, SSRI, SNRI,
tricyklická antidepresiva, amfetaminy, lithium, sibutramin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum],
opioidy [např. buprenorfin, fentanyl a jeho analogy, tramadol, dextromethorfan, tapentadol, pethidin,
methadon a pentazocin]), s léčivými přípravky, které zhoršují metabolizmus serotoninu (jako jsou
IMAO - např. trihydrát methylthioninium-chloridu - methylenová modř), s prekurzory serotoninu (např.
potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) nebo s antipsychotiky či jinými antagonisty dopaminu (viz
body 4.3 a 4.4).
V případě, že souběžná léčba venlafaxinem a SSRI, SNRI, nebo agonisty serotoninového receptoru
(triptan) je klinicky oprávněná, doporučuje se pečlivě sledovat pacienta, zvláště v úvodu terapie a při
zvyšování dávek. Souběžné podávání venlafaxinu s prekurzory serotoninu (např. potravinové doplňky
s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Látky ovlivňující CNS
Riziko podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými látkami ovlivňujícími CNS nebylo systematicky
hodnoceno. Proto se při podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými léky ovlivňujícími CNS doporučuje
opatrnost.
Etanol
Pacienti mají být poučeni, aby nekonzumovali alkohol vzhledem k jeho účinkům na CNS a kvůli
možnému klinickému zhoršení psychiatrických poruch a kvůli možným nežádoucím interakcím s
venlafaxinem včetně tlumivých účinků na CNS.
Léky prodlužující QT interval
Riziko prodloužení QTc a/nebo ventrikulárních arytmií (např. TdP) se zvyšuje při souběžné léčbě
s jinými léčivými přípravky prodlužujícími QTc interval. Je nutné se vyvarovat souběžného podání
s těmito léky (viz bod 4.4).
Relevantní lékové skupiny zahrnují:
• antiarytmika třídy Ia a III (např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)
• některá antipsychotika (např. thioridazin)
• některé makrolidy (např. erythromycin)
• některá antihistaminika
• některá chinolonová antibiotika (např. moxifloxacin)
Výše uvedený seznam není kompletní a je proto nutné se vyhnout i dalším individuálním léčivým
přípravkům, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
Účinek venlafaxinu na jiné léčivé přípravky metabolizované izoenzymy cytochromu PIn vivo studie naznačují, že venlafaxin je relativně slabým inhibitorem CYP2D6. Venlafaxin ve studiích
in vivo neinhhiboval CYP3A4 (alprazolam a karbamazepin), CYP1A2 (kofein) ani CYP2C(tolbutamid) nebo CYP2C19 (diazepam).
Účinek jiných léčivých přípravků na venlafaxin
Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)
Farmakokinetická studie s ketokonazolem u rychlých (EM) a pomalých (PM) metabolizátorů CYP2Dvedla k vyšší AUC venlafaxinu (o 70 %, resp. 21 %) a O-desmethylvenlafaxinu (o 33 %, resp. 23 %) po
podání ketokonazolu. Souběžné podávání inhibitorů CYP3A4 (např. atazanavir, klarithromycin,
indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, sachinavir,
telithromicin) a venlafaxinu může zvýšit hladiny venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Proto je třeba
opatrnosti, pokud pacientova léčba obsahuje inhibitor CYP3A4 souběžně s venlafaxinem.
Účinek venlafaxinu na jiné léčivé přípravky
Lithium
Při souběžném podávání venlafaxinu a lithia se může objevit serotoninový syndrom (viz Serotoninový
syndrom).
Diazepam
Venlafaxin nemá vliv na farmakokinetiku ani farmakodynamiku diazepamu ani jeho aktivního
metabolitu desmethydiazepamu. Zdá se, že diazepam neovlivňuje farmakokinetiku venlafaxinu ani
O-desmethylvenlafaxinu. Není známo, zda existuje farmakokinetická a/nebo farmakodynamická
interakce venlafaxinu s jinými benzodiazepiny.
Imipramin
Venlafaxin neovlivnil farmakokinetiku imipraminu ani 2-hydroxyimipraminu. V závislosti na dávce
došlo ke 2,5 až 4,5násobnému zvětšení AUC u 2-hydroxydesipraminu po podávání denních dávek
venlafaxinu 75 mg až 150 mg. Imipramin neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu ani
O-desmethylvenlafaxinu. Klinický význam těchto interakcí není znám. Při současném podávání
venlafaxinu a imipraminu je třeba dbát opatrnosti.
Haloperidol
Farmakokinetická studie s haloperidolem prokázala pro haloperidol snížení celkové perorální clearance
o 42 %, zvětšení AUC o 70 % a zvýšení Cmax o 88 %, ale žádnou změnu jeho poločasu vylučování. Toto
je třeba brát v úvahu u pacientů léčených haloperidolem a současně venlafaxinem. Klinický význam
této interakce není znám.
Risperidon
Venlafaxin zvyšoval AUC risperidonu o 50 %, ale neovlivnil signifikantně farmakokinetický profil
souhrnné léčivé složky (risperidon + 9-hydroxyrisperidon). Klinický význam této interakce není znám.
Metoprolol
Současné podávání venlafaxinu a metoprololu zdravým dobrovolníkům ve studii farmakokinetické
interakce obou léčiv vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací metoprololu přibližně o 30–40 % beze
změny plazmatické koncentrace jeho účinného metabolitu α-hydroxymetoprololu. Klinický význam
tohoto zjištění u hypertenzních pacientů není znám. Metoprolol neměnil farmakokinetický profil
venlafaxinu ani jeho aktivního metabolitu O-desmethylvenlafaxinu. Při současném podávání
venlafaxinu a metoprololu je třeba opatrnosti.
Indinavir
Farmakokinetická studie s indinavirem prokázala snížení AUC indinaviru o 28 % a snížení Cmax
indinaviru o 36 %. Indinavir neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu.
Klinický význam této interakce není znám.
Perorální kontraceptiva
Ve sledování po uvedení přípravku na trh byla nahlášena nechtěná těhotenství u pacientek léčených
venlafaxinem a zároveň užívajících perorální kontraceptiva. Neexistuje přímý důkaz, že tato těhotenství
jsou výsledkem lékové interakce s venlafaxinem. Nebyla provedena žádná interakční studie
s hormonálními kontraceptivy.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou dostatečné údaje o podávání venlafaxinu těhotným ženám.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo. Venlafaxin může být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy očekávané přínosy
převažují nad možným rizikem.
Podobně jako u jiných inhibitorů zpětného vychytávání (SSRI/SNRI) mohou se u novorozenců
vyskytnout příznaky z náhlého vysazení, pokud byl venlafaxin podáván až do narození nebo vysazen
krátce před ním. Někteří novorozenci vystavení účinkům venlafaxinu koncem třetího trimestru měli
komplikace vyžadující výživu sondou, podporu dýchání nebo prodlouženou hospitalizaci. Takové
komplikace mohou vzniknout ihned při porodu.
Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu,
může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly
provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem
k podobnému mechanizmu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) riziko vzniku PPHN
vyloučit.
Pokud matka užívala SSRI/SNRI v pozdním stadiu těhotenství, byly u novorozenců pozorovány
následující symptomy: podrážděnost, tremor, hypotonie, přetrvávající pláč, problémy při sání nebo při
spaní. Mohou to být symptomy v důsledku serotonergního účinku nebo symptomy po expozici. Ve
většině případů byly tyto komplikace pozorovány ihned nebo do 24 hodin po porodu.
Observační údaje naznačují zvýšené riziko (méně než dvojnásobné) poporodního krvácení po expozici
SSRI/SNRI během posledního měsíce před porodem (viz body 4.4 a 4.8).
Kojení
Venlafaxin a jeho účinný metabolit O-desmethylvenlafaxin se vylučují do mateřského mléka. Po
uvedení na trh byly u kojenců hlášeny případy plačtivosti, podrážděnosti a poruch spánku. Po ukončení
kojení byly hlášeny tytéž symptomy jako po ukončení podávání venlafaxinu. Nelze vyloučit riziko
nežádoucích účinků na kojence. Proto je třeba rozhodnout, zda pokračovat/ukončit užívání přípravku
ELIFY, přičemž se bere v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie přípravkem ELIFY pro matku.
Fertilita
Ve studii, v níž byli samci a samičky potkanů vystaveni O-desmethylvenlafaxinu, byla pozorována
snížená fertilita. Význam tohoto zjištění pro člověka není známý (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Jakýkoli psychoaktivní lék může snížit schopnost úsudku, myšlení a ovlivnit motorické schopnosti.
Každý pacient léčený venlafaxinem má být proto poučen ohledně ovlivnění schopnosti řídit nebo
obsluhovat nebezpečné stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako velmi časté (> 1/10) byly nevolnost, sucho
v ústech, bolest hlavy a pocení (včetně nočních potů).
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a podle kategorií četnosti; v rámci
jednotlivých kategorií četnosti jsou uváděny podle klesající míry závažnosti.
Četnosti jsou definovány jako: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
Tělesný
systém
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Četnost
neznámá
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Agranulo-
cytóza*,
aplastická
anémie*,pan-
cytopenie*,
neutropenie*
Trombocyto-
penie*
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktická
reakce*
Endokrinní
poruchy
Nepřiměřená
sekrece anti-
diuretického
hormonu*
Zvýšená
hladina
prolaktinu
v krvi*
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížená chuť
k jídlu
Hypo-
natrémie*
Psychiatrické
poruchy
Nespavost Zmatenost*,
depersonaliza-
ce*,
anorgazmie,
snížení libida,
nervozita,
abnormální
sny,
agitovanost*
Mánie,
hypománie,
halucinace,
derealizace,
abnormální
orgasmus,
apatie,
bruxismus*
Delirium* Sebevražedné
myšlenky
a chovánía,
agreseb
Poruchy
nervového
systému
Závrať, bolest
hlavy*c, sedace
Akatizie*, třes,
parestézie,
dysgeuzie
Synkopa,
myoklonus,
porucha
koordinace*,
porucha
rovnováhy*,
dyskineze*
Neuroleptický
maligní
syndrom
(NMS)*,
serotoninový
syndrom*,
křeče,
dystonie*
Tardivní
dyskineze*
Poruchy oka Poruchy
vidění,
poruchy
akomodace
včetně
rozmazaného
vidění,
mydriáza
Glaukom
s uzavřeným
úhlem*
Poruchy ucha
a labyrintu
Tinitus* Vertigo
Srdeční
poruchy
Tachykardie,
palpitace*
Torsade de
pointes*,
ventrikulární
tachykardie*,
ventrikulární
fibrilace,
prodloužení
QT na
Stresová
kardio-
myopatie
(tako-tsubo
kardio-
myopatie)*
Tělesný
systém
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Četnost
neznámá
elektrokardio-
gramu*
Cévní poruchy Hypertenze,
návaly horka
Ortostatická
hypotenze,
hypotenze*
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe*,
zívání
Intersticiální
plicní
onemocnění*,
plicní
eozinofilie*
Gastro-
intestinální
poruchy
Nauzea, sucho
v ústech, zácpa
Zvracení,
průjem*
Gastro-
intestinální
krvácení*
Pankreatitida*
Poruchy jater
a žlučových
cest
Abnormální
funkční jaterní
testy*
Hepatitida*
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Hyperhidróza*
, (včetně
nočních potů)*
Vyrážka,
pruritus*
Angioedém*,
fotosenzitivní
reakce,
ekchymóza,
kopřivka*,
alopecie*
Stevensův-
Johnsonův
syndrom*,
toxická
epidermální
nekrolýza*,
erythema
multiforme*
Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
Hypertonie Rabdo-
myolýza*
Poruchy ledvin
a močových
cest
Opožděný
začátek
močení,
retence moči,
polakisurie*
Inkontinence
moči*
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menoragie*,
metroragie*,
erektilní
dysfunkceb,
poruchy
ejakulaceb
Poporodní
krvácení*d
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Astenie,
únava,
zimnice*
Slizniční
krvácení*
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti,
zvýšení tělesné
hmotnosti,
zvýšená
Prodloužení
času krvácení*
Tělesný
systém
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Četnost
neznámá
hladina
cholesterolu
* Nežádoucí účinek léčivého přípravku zjištěný po jeho uvedení na trh.
a V průběhu léčby venlafaxinem nebo brzy po ukončení léčby byly hlášeny případy sebevražedných
myšlenek a chování (viz bod 4.4).
b Viz bod 4.4.
c V souhrnných klinických studiích byla incidence bolesti hlavy ve skupině léčené venlafaxinem
obdobná jako ve skupině užívající placebo.
d Tento nežádoucí účinek byl hlášen u terapeutické skupiny SSRI/SNRI (viz body 4.4 a 4.6).
Přerušení léčby
Ukončení podávání venlafaxinu (zvláště bylo-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji
hlášenými reakcemi jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestézie), poruchy spánku (včetně
nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, tremor, závrať,
bolest hlavy, příznaky chřipky, poruchy vidění a hypertenze. Obecně jsou tyto příhody většinou mírné
až středně závažné a spontánně odeznějí, avšak u některých pacientů mohou být závažné a/nebo
dlouhodobější. Doporučuje se proto, pokud už podávání venlafaxinu není nutné, postupně snižovat jeho
dávku a pomalu jej vysadit. Nicméně u některých pacientů docházelo při snižování dávky nebo
ukončování léčby k závažné agresivitě a sebevražedným myšlenkám (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
Všeobecně byl profil nežádoucích účinků venlafaxinu (v placebem kontrolovaných klinických studiích)
u dětí a dospívajících (věk 6 až 17 let) podobný těm, které byly pozorovány u dospělých. Podobně jako
u dospělých byla pozorována snížená chuť k jídlu, ztráta tělesné hmotnosti, zvýšený krevní tlak
a zvýšená hladina cholesterolu v séru (viz bod 4.4).
V pediatrických klinických studiích byl pozorován zvýšený počet nežádoucích účinků - suicidiálních
představ. Byl také zvýšený počet hlášení hostility a, zvláště u depresivní poruchy, sebepoškození.
Navíc byly u dětí pozorovány následující nežádoucí účinky: bolest břicha, agitovanost, dyspepsie,
ekchymóza, epistaxe a myalgie.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno předávkování venlafaxinem převážně v kombinaci
s alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky, včetně fatálních případů. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při předávkování byly tachykardie, poruchy vědomí (v rozmezí od somnolence až
po kóma), mydriáza, křeče a zvracení. Dalšími hlášenými nežádoucími účinky byly: změny EKG (např.
prodloužení intervalu QT, blok Tawarova raménka, prodloužení komplexu QRS (viz bod 5.1.),
ventrikulární tachykardie, bradykardie, hypotenze, vertigo a smrt. Závažné příznaky otravy se mohou
vyskytnout u dospělých po požití přibližně 3 gramů venlafaxinu.
Publikované retrospektivní studie uvádějí, že předávkování venlafaxinem může být spojeno s vyšším
rizikem úmrtí v porovnání s antidepresivy SSRI, ale s nižším rizikem než je u tricyklických antidepresiv.
Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti léčení venlafaxinem mají vyšší riziko suicidií než pacienti
léčení SSRI. Není jasné, do jaké míry může být toto zjištění vyššího rizika úmrtí přisuzováno toxicitě
venlafaxinu při předávkování a do jaké míry toto naopak souvisí s některými charakteristikami pacientů
užívajících venlafaxin.
Doporučená léčba
Závažná otrava může vyžadovat neodkladnou komplexní léčbu a monitorování. Proto se v případě
suspektního předávkování venlafaxinem doporučuje okamžitě kontaktovat Toxikologické informační
středisko (TIS).
Doporučují se obecná podpůrná a symptomatická opatření; monitorování srdeční akce a vitálních funkcí.
Hrozí-li riziko aspirace, nedoporučuje se vyvolávat zvracení. Výplach žaludku může být indikován,
pokud je proveden brzy po užití nebo u symptomatických pacientů. Podání aktivního uhlí může také
omezit absorpci léčivé látky. Forsírovaná diuréza, dialýza, hemoperfuze ani výměnná transfuze nebudou
pravděpodobně účinné. Žádná specifická antidota venlafaxinu nejsou známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AXMechanismus účinku
Má se za to, že antidepresivní účinek venlafaxinu je spojen s potenciací aktivity neurotransmiterů
v centrální nervové soustavě. Předklinické studie ukázaly, že venlafaxin a jeho nejvýznamnější
metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV) jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
a noradrenalinu. Venlafaxin také slabě inhibuje vychytávání dopaminu. Venlafaxin a jeho aktivní
metabolit po akutním podání (jednotlivá dávka) i po chronickém podávání redukují ß-adrenergní
odpověď. Venlafaxin a ODV jsou si velmi podobné v celkovém účinku na zpětné vychytávání
neurotransmiterů a ve vazbě na receptory.
Venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k muskarinovým, k H1-histaminergním ani k α1-adrenergním
receptorům mozku potkanů in vitro. Farmakologické účinky na tyto receptory se mohou vztahovat
k různým nežádoucím účinkům, pozorovaným u léčivých přípravků s obsahem jiných antidepresiv,
např. jako anticholinergní, sedativní a kardiovaskulární nežádoucí účinky.
Venlafaxin nemá žádný inhibiční účinek na monoaminooxidázu (MAO).
V in vitro studiích bylo zjištěno, že venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k opiátovým ani
benzodiazepinovým receptorům.
Klinická účinnost a bezpečnost
Depresivní porucha
Účinnost venlafaxinu s okamžitým uvolňováním při léčení depresivních epizod byla prokázána v pěti
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících od
do 6 týdnů s dávkami až 375 mg/den. Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním při léčení
depresivních epizod byla stanovena ve dvou placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících
a 12 týdnů, s dávkami v rozmezí od 75 do 225 mg/den.
V jedné dlouhodobé studii byli dospělí ambulantní pacienti, kteří reagovali v průběhu 8týdenní otevřené
studie na podávání venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním (75, 150 nebo 225 mg), randomizováni,
aby pokračovali se stejným dávkováním venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním nebo placeba po
dobu až 26 týdnů a byl u nich sledován relaps.
Účinnost venlafaxinu v prevenci rekurentních depresivních epizod byla hodnocena po dobu 12 měsíců
ve druhé dlouhodobé, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých ambulantních
pacientů s rekurentními depresivními epizodami, kteří v poslední epizodě deprese odpovídali na léčbu
venlafaxinem (100 až 200 mg/den dvakrát denně).
Generalizovaná úzkostná porucha
Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě generalizované úzkostné poruchy
(GAD) byla stanovena ve dvou 8týdenních placebem kontrolovaných studiích s fixními dávkami (75 až
225 mg/den), v jedné 6měsíční, placebem kontrolované studii s fixními dávkami (75 až 225 mg/den),
a v jedné 6měsíční, placebem kontrolované studii s flexibilními dávkami (37,5, 75 a 150 mg/den)
u dospělých ambulantních pacientů.
I když byla také prokázána superiorita dávky 37,5 mg/den v porovnání s placebem, tato dávka nebyla
tak konzistentně účinná jako vyšší dávky.
Sociálně úzkostná porucha
Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě sociálně úzkostné poruchy byla
stanovena ve čtyřech dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných 12týdenních
studiích s paralelní skupinou a flexibilními dávkami a v jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
6měsíční studii s paralelní skupinou a fixními/flexibilními dávkami u dospělých ambulantních pacientů.
Pacienti dostávali dávky v rozmezí od 75 do 225 mg/den. V 6měsíční studii se neprokázala vyšší
účinnost ve skupině léčené dávkami 150 až 225 mg/den v porovnání se skupinou léčenou dávkou
75 mg/den.
Panická porucha
Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě panické poruchy byla stanovena ve
dvou dvojitě zaslepených, 12týdenních multicentrických, placebem kontrolovaných studiích
u dospělých ambulantních pacientů s panickou poruchou s agorafobií nebo bez agorafobie. Iniciační
dávka ve studiích s panickou poruchou byla 37,5 mg/den po dobu 7 dnů. Potom pacienti dostávali fixní
dávky 75 mg nebo 225 mg/den v další studii.
Účinnost byla také stanovena v jedné dlouhodobé dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
s paralelní skupinou, sledující dlouhodobou bezpečnost, účinnost a prevenci recidivy u dospělých
ambulantních pacientů, reagujících v otevřené části léčby. Pacienti pokračovali v užívání identických
dávek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním, jaké dostávali v závěru otevřené fáze studie (75, nebo 225 mg).
Elektrofyziologie srdce
Ve specializované detailní studii QTc intervalu prováděné u zdravých dobrovolníků se
supraterapeutickými dávkami 450 mg venlafaxinu denně (dávkované jako 225 mg, dvakrát denně)
nebylo pozorováno klinicky významné prodloužení QT intervalu. Nicméně v postmarketingovém
sledování byly nahlášeny případy prodloužení QTc/Torsades de pointes a ventrikulární arytmie, a to
zejména při předávkování nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory pro prodloužení QTc/Torsades
de pointes (viz body 4.4, 4.8, a 4.9).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Venlafaxin je rozsáhle metabolizován, převážně na aktivní metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV).
Střední zdánlivý poločas vylučování ± SD z plazmy je pro venlafaxin 5±2 hodiny a pro ODV
11±2 hodiny. Při perorálním podávání denní dávky rozdělené do několika jednotlivých dávek se
dosáhne rovnovážného stavu hladiny venlafaxinu a ODV do 3 dnů. V rozmezí dávek od 75 do
450 mg/den má venlafaxin a ODV lineární kinetiku.
Absorpce
Po jednotlivé perorální dávce je nejméně 92 % venlafaxinu s rychlým uvolňováním absorbováno.
Vzhledem k metabolismu venlafaxinu v předsystémové oblasti je absolutní biologická dostupnost
venlafaxinu 40 % až 45 %. Po podání venlafaxinu s rychlým uvolňováním se dosáhne maximální
plazmatické koncentrace venlafaxinu do 2 hodin a ODV do 3 hodin. Po podání tobolek venlafaxinu
s prodlouženým uvolňováním se dosáhne maximální plazmatické koncentrace venlafaxinu do
5,5 hodiny a ODV do 9 hod. Pokud se podají stejné denní dávky venlafaxinu ve formě tablet s rychlým
uvolňováním nebo jako tobolky s prodlouženým uvolňováním, tobolky s prodlouženým uvolňováním
mají pomalejší absorpci, ale stejný rozsah absorpce jako tablety s rychlým uvolňováním. Potrava
neovlivňuje biologickou dostupnost venlafaxinu ani ODV.
Distribuce
V terapeutických koncentracích jsou venlafaxin a ODV minimálně vázány na plazmatické bílkoviny
(27 % a 30 %). Po intravenózním podání je distribuční objem venlafaxinu v ustáleném stavu
4,4±1,6 l/kg.
Biotransformace
Venlafaxin prochází rozsáhlou metabolickou přeměnu v játrech. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že
venlafaxin je biotransformován na svůj hlavní metabolit ODV prostřednictvím CYP2D6. Studie in vitro
a in vivo prokázaly, že venlafaxin je metabolizován na svůj vedlejší, méně účinný metabolit
N-desmethylvenlafaxin prostřednictvím CYP3A4. Studie in vitro ukazují, že venlafaxin je slabým
inhibitorem CYP2D6. Venlafaxin neinhibuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4.
Eliminace
Venlafaxin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Přibližně 87 % dávky venlafaxinu
se vyloučí močí do 48 hodin a to jako nezměněný venlafaxin (5 %), nekonjugovaný ODV (29 %),
konjugovaný ODV (26 %) nebo jako další vedlejší neúčinné metabolity (27 %). Střední plazmatická
clearance ± SD venlafaxinu je 1,3±0,6 l/hod/kg a ODV je 0,4±0,2 l/hod/kg.
Zvláštní skupiny pacientů
Věk a pohlaví
Věk ani pohlaví pacienta nemají podstatný vliv na farmakokinetiku venlafaxinu ani ODV.
Silní/slabí metabolizátoři CYP2DSlabí metabolizátoři CYP2D6 mají vyšší plazmatické koncentrace venlafaxinu než silní metabolizátoři.
Protože však celková expozice (AUC) venlafaxinu a ODV je u pomalých a rychlých metabolizátorů
podobná, není třeba dvou rozdílných dávkovacích režimů pro tyto dvě skupiny.
Porucha funkce jater
Pacienti s klasifikací Child-Pugh A (lehké jaterní poškození) a Child-Pugh B (středně těžké jaterní
poškození) měli prodloužený poločas vylučování venlafaxinu a ODV v porovnání se zdravými osobami.
Po perorálním podání byla clearance venlafaxinu a ODV snížena. Byl pozorován vysoký stupeň
individuální variability. U pacientů s těžkým jaterním poškozením jsou k dispozici pouze omezené údaje
(viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
U dialyzovaných pacientů měl venlafaxin prodloužený poločas vylučování asi o 180 % a sníženou
clearance asi o 57 % v porovnání se zdravými osobami, zatímco poločas vylučování ODV byl
prodloužený asi o 142 % a clearance byla snížena asi o 56 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvina u pacientů vyžadujících hemodialýzu je nutné dávku upravit (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie s venlafaxinem na myších a potkanech neprokázaly jeho kancerogenitu. Venlafaxin nebyl
mutagenní v rozsáhlé řadě in vitro a in vivo testů.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech zjistily u potkanů snížení hmotnosti mláďat, zvýšení počtu
mrtvě narozených mláďat a zvýšení počtu úmrtí mláďat v průběhu prvních 5 dnů kojení. Příčina těchto
úmrtí není známa. Tyto účinky byly pozorovány pouze po dávkách 30 mg/kg/den, které 4x převyšují
(v mg/kg) denní dávku pro člověka 375 mg. Dávka, při které se tento účinek neprojevil, odpovídala
1,3násobku dávky pro člověka. Potenciální riziko pro člověka není známo.
Ve studii, v níž byli samci a samičky potkanů vystaveni ODV byla pozorována snížená fertilita. Tato
expozice odpovídala přibližně 1–2násobku expozice, které je dosaženo při podávání humánní denní
dávky venlafaxinu 375 mg/den. Význam tohoto zjištění pro člověka není známý.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Pro sílu 75 mg
Obsah tobolky
zrněný cukr (obsahuje sacharosu)
ethylcelulosa (E462)
hyprolosa
hydroxypropylmethylcelulosa (E464)
mastek (E553b)
dibutyl-sebakát
kyselina olejová
koloidní bezvodý oxid křemičitý
Tobolka
želatina
natrium-lauryl-sulfát
Pigmenty
oranžová žluť (E110)
chinolinová žluť (E104)
oxid titaničitý (E171)
Pro sílu 150 mg
Obsah tobolky
zrněný cukr (obsahuje sacharosu)
ethylcelulosa (E462)
hyprolosa
hydroxypropylmethylcelulosa (E464)
mastek (E553b)
dibutyl-sebakát
kyselina olejová
koloidní bezvodý oxid křemičitý
Tobolka
želatina
natrium-lauryl-sulfát
Pigmenty
oranžová žluť (E110)
chinolinová žluť (E104)
patentní modř V (E131)
oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Obal
1. PVC/Al blistr
2. HDPE lahvička s HDPE šroubovacím uzávěrem, uvnitř sáček s vysoušedlem
Velikost balení
ad 1) 20, 28, 30, 50, 98 a 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním.
ad 2) 50 a 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
ELIFY 75 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: 30/188/07-C
ELIFY 150 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: 30/189/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 1. 10. DATUM REVIZE TEXTU
11. 5.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ELIFY 75 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
ELIFY 150 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
ELIFY 75 mg
Jedna tobolka obsahuje 75 mg venlafaxinu (ve formě venlafaxin-hydrochloridu).
Pomocné látky se známým účinkem
Sacharosa max. 92,69 mg
Oranžová žluť (E110) 0,0006 mg
ELIFY 150 mg
Jedna tobolka obsahuje 150 mg venlafaxinu (ve formě venlafaxin-hydrochloridu).
Pomocné látky se známým účinkem
Sacharosa max. 185,38 mg
Oranžová žluť (E110) 0,0183 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním
ELIFY 75 mg
Bílé až téměř bílé pelety v tvrdé želatinové tobolce se žlutým víčkem a průhledným tělem tobolky.
ELIFY 150 mg
Bílé až téměř bílé pelety v tvrdé želatinové tobolce s okrovým víčkem a průhledným tělem tobolky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
• Léčba depresivních epizod
• K prevenci recidivy depresivních epizod
• Léčba generalizované úzkostné poruchy
• Léčba sociální úzkostné poruchy
• Léčba panické poruchy s agorafobií nebo bez ní
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Depresivní epizody
Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg/den podaná jednou
denně. Pacientům, kteří neodpovídají na zahajovací dávku 75 mg/den lze dávku venlafaxinu zvýšit až
na maximální dávku 375 mg/den. Zvyšování dávek má být provedeno v intervalu 2 týdnů nebo
v intervalech delších. V klinicky odůvodněných případech, s ohledem na závažnost symptomů, lze
dávky zvyšovat v častějších intervalech, které však nemají být kratší než 4 dny.
Kvůli riziku nežádoucích účinků závislých na dávce má být dávka navyšována pouze po klinickém
vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba má být
pravidelně přehodnocována případ od případu. Dlouhodobější léčení může být vhodné jako prevence
recidivy depresivních epizod (MDE). Ve většině případů je doporučená dávka pro prevenci recidivy
MDE stejná jako dávka užívaná k léčení stávající epizody.
Podávání antidepresivních léčivých přípravků má pokračovat ještě nejméně 6 měsíců po dosažení
remise.
Generalizovaná úzkostná porucha
Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně.
Pacientům nereagujícím na iniciální dávku 75 mg/den může být dávka zvýšena až na maximálně
225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více týdnů.
Kvůli riziku nežádoucích účinků souvisejících s dávkou má být zvýšení dávky provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba má být
pravidelně přehodnocována případ od případu.
Sociální úzkostná porucha
Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně. Není prokázáno,
že by vyšší dávky měly další léčebný přínos.
U jednotlivých pacientů nereagujících na iniciální dávku 75 mg/den je nicméně možno uvažovat
o zvýšení dávky až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo
více týdnů.
Kvůli riziku nežádoucích účinků souvisejících s dávkou má být zvýšení dávky provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba má být
pravidelně přehodnocována případ od případu.
Panická porucha
Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 37,5 mg/den, užívaná po dobu 7 dní.
Dávka by pak měla být zvýšena na 75 mg/den. Pacientům nereagujícím na dávku 75 mg/den může být
dávka zvýšena až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více
týdnů.
Kvůli riziku nežádoucích účinků souvisejících s dávkou má zvýšení dávky být provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.
Pacienti mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba má být
pravidelně přehodnocována případ od případu.
Starší pacienti
Není nutná úprava dávek venlafaxinu v závislosti na věku pacienta. Při léčbě starších pacientů je však
třeba postupovat s opatrností (např. kvůli možné poruše renálních funkcí, možným změnám senzitivity
a afinity neurotransmiterů, v souvislosti s věkem). Vždy má být užívána nejnižší účinná dávka
a v případě, že je nutné dávku zvýšit, mají být pacienti pečlivě sledováni.
Pediatrická populace
Použití venlafaxinu u dětí a dospívajících se nedoporučuje.
Kontrolované klinické studie u dětí a dospívajících s depresivní poruchou neprokázaly účinnost a
nepodporují podávání venlafaxinu těmto skupinám pacientů (viz bod 4.4 a bod 4.8).
Účinnost a bezpečnost venlafaxinu u jiných indikací u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater je obecně vhodné dávku snížit o 50 %.
Vzhledem k interindividuální variabilitě clearance může být nutné dávkování upravit individuálně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Doporučuje se opatrnost
a má se uvažovat o snížení dávky o více než 50 %. Má se zvážit potenciální přínos léčby proti jejím
rizikům u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Třebaže u pacientů s renálním poškozením s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) mezi 30 a 70 ml/min
není nutné měnit dávkování, doporučuje se opatrnost. U pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu
a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml/min) má být dávka venlafaxinu snížena
o 50 %.
Interindividuální variabilita clearance u těchto pacientů si však může vyžádat individuální dávkování.
Příznaky pozorované při ukončení podávání venlafaxinu
Přípravek se nemá rychle vysazovat. Při ukončení léčby venlafaxinem mají být dávky postupně
snižovány po dobu minimálně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko reakce z vysazení (viz bod
4.4 a 4.8). Nicméně čas potřebný k postupnému snižování dávky a míra snížení dávky může záviset na
dávce, délce léčby a individuální odpovědi pacienta. U některých pacientů může být zapotřebí přípravek
vysazovat velmi pomalu v průběhu měsíců i déle. Při výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků po
snížení dávky nebo po ukončení léčby je třeba zvážit opětovné podávání dosud předepisované dávky.
Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, avšak v pomalejším tempu.
Způsob podání
Perorální podání. Doporučuje se užívat tvrdé tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním
s jídlem, každý den přibližně ve stejnou dobu. Tobolky se musí polykat celé, zapíjet tekutinou a nesmí
se dělit, drtit, žvýkat ani rozpouštět.
Pacienti léčení tabletami venlafaxinu s okamžitým uvolňováním mohou být převedeni na tobolky
venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v nejbližší ekvivalentní denní dávce. Např. tablety
venlafaxinu 37,5 mg dvakrát denně mohou být nahrazeny tobolkami venlafaxinu s prodlouženým
uvolňováním 75 mg jednou denně. Může být potřebná individuální úprava dávkování.
Tvrdé tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním obsahují sféroidy (malé kuličky), které pomalu
uvolňují účinnou látku do zažívacího traktu. Nerozpustný podíl těchto sféroidů je vylučován a může být
patrný ve stolici.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současná léčba ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (MAOIs) je kontraindikována kvůli
riziku serotoninového syndromu se symptomy jako agitovanost, tremor a hypertermie. Podávání
venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním MAOI.
Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby ireverzibilním MAOI
(viz bod 4.4 a 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Předávkování
Pacienti mají být poučeni, aby nekonzumovali alkohol vzhledem k jeho účinkům na CNS a kvůli
možnému klinickému zhoršení psychiatrických poruch a kvůli možným nežádoucím interakcím
s venlafaxinem včetně tlumivých účinků na CNS (bod 4.5). Předávkování venlafaxinem bylo hlášeno
převážně v kombinaci s alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky, včetně případů s fatálními
následky (bod 4.9).
Venlafaxin má být předepisován v co nejmenších množstvích v souladu se správným léčebným
postupem, aby se snížilo riziko předávkování (viz bod 4.9).
Suicidium/suicidální myšlenky a klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem suicidálních myšlenek, sebepoškození a sebevraždy (příhody
související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do dosažení signifikantní remise. Vzhledem
k tomu, že zlepšení nemusí nastat v prvních několika týdnech léčby, mají být pacienti pečlivě sledování
až do dosažení klinického zlepšení. Podle obecných klinických zkušeností se riziko suicidia může zvýšit
v raných stádiích uzdravení.
Další psychiatrická onemocnění, pro něž se venlafaxin předepisuje, mohou být rovněž spojeny se
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc tato onemocnění mohou být
kombinována s depresivní poruchou. Při léčení ostatních psychiatrických poruch mají být proto
dodržována stejná preventivní opatření jako u pacientů s depresivní poruchou.
Je známo, že u pacientů s anamnézou příhod souvisejících se sebevraždou nebo u pacientů se
signifikantním stupněm sebevražedných představ před zahájením léčení je vyšší riziko sebevražedných
myšlenek nebo sebevražedných pokusů a tito pacienti mají být v průběhu léčení pečlivě sledováni.
Souhrnná analýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivními léčivy u dospělých
pacientů s psychiatrickými poruchami ukázala, že antidepresiva zvyšují riziko suicidiálního chování
v porovnání s placebem u pacientů mladších než 25 let.
Terapie má být doprovázena přísným sledováním pacientů, hlavně těch, u kterých je riziko vysoké, a to
zvláště na začátku léčby a při zvyšování dávky. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni na
nutnost sledovat, zda se neobjevují jakékoliv známky klinického zhoršení, suicidiální chování nebo
myšlenky a neobvyklé změny v chování, a v případě přítomnosti těchto symptomů vyhledat ihned
lékařskou pomoc.
Pediatrická populace
Přípravek ELIFY se nemá podávat dětem a dospívajícím ve věku do 18 let. V klinických studiích
s antidepresivy u dětí a dospívajících bylo suicidiální chování (suicidiální pokusy a suicidiální
myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a zlost) častěji pozorováno ve skupině
pacientů léčených antidepresivy než ve skupině, která dostávala placebo. Pokud je přesto na základě
klinické potřeby léčba indikována, má být pacient pečlivě sledován, zda se u něj neobjevují příznaky
sebevražedného chování. Navíc u dětí a dospívajících chybí dlouhodobé údaje o bezpečnosti týkající se
růstu, dospívání a kognitivního a behaviorálního vývoje.
Serotoninový syndrom
Podobně jako u jiných serotonergních látek může v průběhu léčby venlafaxinem dojít k rozvoji
serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu; k tomuto může dojít zvláště při
souběžném podávání jiných látek, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterový systém
(včetně triptanů, SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv, amfetaminů, lithia, sibutraminu, třezalky
tečkované [Hypericum perforatum], opioidů [např. buprenorfinu, fentanylu a jeho analogů, tramadolu,
dextromethorfanu, tapentadolu, pethidinu, methadonu a pentazocinu]) s léčivými přípravky, které
zhoršují metabolizmus serotoninu (jako jsou IMAO - např. trihydrát methylthioninium-chloridu -
methylenová modř), prekurzory serotoninu (jako jsou doplňky stravy s obsahem tryptofanu) nebo
s antipsychotiky či jinými antagonisty dopaminu (viz body 4.3 a 4.5).
Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost,
halucinace, koma), vegetativní labilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie),
neuromuskulární změny (např. hyperreflexie, nekoordinace) a/nebo gastrointestinální symptomy (např.
nauzea, zvracení, průjem). Serotoninový syndrom ve své nejzávažnější podobě může připomínat NMS,
který zahrnuje hypertermii, svalovou ztuhlost, autonomní nestabilitu s možností rychlé fluktuace
životních funkcí a změn mentálního stavu.
Pokud je současná léčba venlafaxinem a dalšími látkami, které mohou ovlivňovat serotonergní a/nebo
dopaminergní neurotransmiterový systém klinicky oprávněná, je třeba pacienta pečlivě sledovat, zvláště
při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Užívání venlafaxinu souběžně s prekurzory serotoninu (jako například doplňky stravy s obsahem
tryptofanu) se nedoporučuje.
Glaukom s úzkým úhlem
Při podávání venlafaxinu byla pozorována mydriáza. Doporučuje se pečlivě monitorovat pacienty se
zvýšeným nitroočním tlakem a pacienty s rizikem glaukomu úzkého úhlu (glaukom s uzavřeným
komorovým úhlem).
Krevní tlak
Po podávání venlafaxinu bylo často pozorováno zvýšení krevního tlaku, závislé na dávce. Po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy těžké hypertenze, které vyžadovaly okamžitou léčbu. Všichni
pacienti mají být pečlivě vyšetřeni na vysoký krevní tlak a preexistující hypertenze má být upravena
před zahájením podávání venlafaxinu. Pacientům má být pravidelně měřen krevní tlak po zahájení léčby
a po každém zvýšení dávky. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých by zvýšení krevního tlaku mohlo
zhoršit jejich současný zdravotní stav, např. u pacientů s poškozením srdeční funkce.
Srdeční frekvence
Může se vyskytnout zvýšená srdeční frekvence, zvláště po vyšších dávkách. Opatrnosti je třeba
u pacientů, u kterých by zvýšení srdeční frekvence mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav.
Kardiovaskulární choroba a riziko arytmie
Venlafaxin nebyl hodnocen u pacientů s nedávno prodělaným infarktem myokardu ani s nestabilní
srdeční chorobou. Proto je při jeho použití u takových pacientů třeba opatrnosti.
Po uvedení přípravku na trh byly při podávání venlafaxinu, zvláště při jeho předávkování nebo
u pacientů s jinými rizikovými faktory pro prodloužení QTc nebo TdP, zjištěny případy prodloužení
QTc, Torsades de Pointes (TdP), ventrikulární tachykardie a fatální srdeční arytmie. U pacientů
s vysokým rizikem závažné srdeční arytmie nebo prodloužení QTc je proto třeba před předepsáním
venlafaxinu zvážit rizika a přínosy terapie (viz bod 5.1).
Křeče
V průběhu léčení venlafaxinem se mohou vyskytnout křeče. Podobně jako jiná antidepresiva, venlafaxin
má být podáván s opatrností u pacientů s křečemi v anamnéze a tito pacienti mají být pečlivě sledováni.
U každého pacienta, u něhož se vyskytnou křeče, má být léčení ukončeno.
Hyponatrémie
Při podávání venlafaxinu se mohou vyskytnout případy hyponatrémie a/nebo syndromu nepřiměřené
sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Tyto byly nejčastěji hlášeny u pacientů trpících objemovou
deplecí, nebo u dehydratovaných pacientů. Vyšší riziko této příhody může být u starších pacientů,
pacientů užívajících diuretika a pacientů s objemovou deplecí.
Abnormální krvácení
Léčivé přípravky, které snižují zpětné vychytávání serotoninu, mohou vést ke snížené funkci krevních
destiček. Krvácivé příhody spojené s užitím SSRI a SNRI zahrnovaly stavy od ekchymóz, hematomů,
epistaxe a petechie až po gastrointestinální a život ohrožující krvácení. SSRI/SNRI mohou zvýšit riziko
poporodního krvácení (viz body 4.6 a 4.8). U pacientů užívajících venlafaxin může být riziko krvácení
zvýšené. Podobně jako jiné inhibitory zpětného vychytávání serotoninu má být i venlafaxin podáván
s opatrností pacientům predisponovaným ke krvácení, včetně pacientů léčených antikoagulancii
a inhibitory krevních destiček.
Hladina cholesterolu v séru
U 5,3 % pacientů léčených venlafaxinem a u 0,0 % pacientů léčených placebem bylo zaznamenáno
klinicky významné zvýšení hladiny cholesterolu v séru v minimálně tříměsíčních placebem
kontrolovaných klinických studiích. V průběhu dlouhodobé léčby je třeba pamatovat na měření hladin
cholesterolu v séru.
Současné podávání s látkami snižujícími tělesnou hmotnost
Bezpečnost a účinnost venlafaxinu v kombinaci s látkami snižujícími tělesnou hmotnost včetně
fenterminu nebyla stanovena. Souběžné podávání venlafaxinu a látek snižujících tělesnou hmotnost se
nedoporučuje. Venlafaxin není určen ke snižování tělesné hmotnosti ani samotný ani v kombinaci
s jinými přípravky.
Mánie/hypománie
Mánie/hypománie se může vyskytnout u malé části pacientů s poruchami nálady léčených antidepresivy
včetně venlafaxinu. Podobně jako ostatní antidepresiva má být venlafaxin používán opatrně u pacientů
s bipolární poruchou v osobní nebo rodinné anamnéze.
Agresivita
Agresivita se může vyskytnout u některých pacientů, kteří dostávali antidepresiva, včetně venlafaxinu.
Agresivita byla hlášena při zahájení léčby, změnách dávky a po ukončení léčby.
Podobně jako ostatní antidepresiva má být venlafaxin používán opatrně u pacientů s agresivitou
v anamnéze.
Ukončení léčby
Je známo, že se u antidepresiv objevují příznaky z vysazení, které někdy mohou být zdlouhavé
a závažné. Při změnách dávkovacího režimu včetně ukončení léčby byly u pacientů pozorovány případy
sebevraždy/sebevražedných myšlenek a agresivity. Proto je zapotřebí pacienty při snižování dávky nebo
ukončování léčby pečlivě monitorovat (viz výše v bodu 4.4 – Sebevražda/sebevražedné myšlenky
a klinické zhoršení a Agresivita).
Při ukončení léčby jsou symptomy z vysazení časté, zvláště pokud je ukončení podávání náhlé (viz bod
4.8). V klinických studiích se nežádoucí účinky pozorované v souvislosti s ukončením léčby (při
postupném snižování dávek a poté) vyskytly u přibližně 31 % pacientů léčených venlafaxinem a u 17 %
pacientů užívajících placebo.
Riziko symptomů z vysazení může záviset na mnoha faktorech, včetně doby trvání léčby, podávané
dávky a rychlosti snižování dávek. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou závratě, poruchy
smyslů (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), agitovanost nebo
úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, bolest hlavy, poruchy vidění a hypertenze. Obecně jsou tyto
symptomy mírného až středního stupně, avšak u některých pacientů mohou být těžkého stupně. Obvykle
se vyskytnou do několika dnů po ukončení léčby, ale existují velmi vzácná hlášení takových symptomů
u pacientů po neúmyslném vynechání dávky. Obecně vzato, tyto symptomy vymizí samy, obvykle do
týdnů, ačkoli u některých jedinců mohou přetrvávat (2–3 měsíce nebo déle). Proto se při ukončování
léčby doporučuje postupné snižování dávky venlafaxinu po dobu několika týdnů nebo měsíců, podle
potřeby pacienta (viz bod 4.2). U některých pacientů může vysazování trvat měsíce i déle.
Akatizie/psychomotorický neklid
Užívání venlafaxinu bylo spojeno s rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo
stresujícím neklidem a potřebou pohybu, která je často doprovázena neschopností sedět či stát v klidu.
Tyto příznaky se nejčastěji objevují během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, kteří mají tyto
symptomy, může být zvýšení dávky škodlivé.
Sexuální dysfunkce
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit
příznaky sexuální dysfunkce (viz bod 4.8). Byly hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy
příznaky přetrvávaly i po přerušení léčby SNRI.
Sucho v ústech
U 10 % pacientů léčených venlafaxinem bylo hlášeno sucho v ústech. To může zvýšit riziko zubního
kazu a pacienti mají být upozorněni na důležitost dentální hygieny.
Diabetes
U pacientů s diabetem může léčba SSRI nebo venlafaxinem ovlivnit kontrolu glykemie. Je možné, že
bude potřeba upravit dávky inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik.
Ovlivnění výsledků laboratorních testů
U pacientů užívajících venlafaxin byly hlášeny falešně-pozitivní výsledky imunologických močových
testů na přítomnost fencyklidinu (PCP) a amfetaminu. Důvodem je nedostatečná přesnost těchto testů.
Falešně-pozitivní výsledky testů je možné očekávat po dobu několika dnů po ukončení léčby
venlafaxinem.
Pro rozlišení venlafaxinu od fencyklidinu a amfetaminu je třeba použít konfirmačních testů, jako je
plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie.
Pomocné látky
Pomocná látka oranžová žluť (E110) obsažená v materiálu tobolky může působit alergické reakce.
Sacharosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo
se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory monoaminooxidázy (MAOI)
Ireverzibilní neselektivní MAOI
Venlafaxin nesmí být podáván v kombinaci s ireverzibilními neselektivními MAOIs. Podávání
venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním neselektivním MAOI.
Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli
ireverzibilním neselektivním MAOI (viz bod 4.3 a 4.4).
Reverzibilní, selektivní MAO-A inhibitor (moklobemid)
Kombinace venlafaxinu s reverzibilním a selektivním MAOI, jako je moklobemid, se nedoporučuje pro
možné riziko rozvoje serotoninového syndromu. Mezi zahájením léčby venlafaxinem po ukončení léčby
reverzibilním inhibitorem MAO může následovat kratší ukončovací perioda než 14 dnů. Doporučuje se,
aby podávání venlafaxinu bylo ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli
reverzibilním MAOI (viz bod 4.4).
Reverzibilní, neselektivní MAOI (linezolid)
Antibiotikum linezolid je slabým reverzibilním a neselektivním MAOI a nemá být podáván pacientům
léčeným venlafaxinem (viz bod 4.4).
U pacientů, kteří ukončili užívání MAOI a ihned zahájili užívání venlafaxinu nebo u těch, kteří ukončili
užívání venlafaxinu před zahájením užívání MAOI, byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Tyto
účinky zahrnovaly tremor, myoklonii, pocení, nauzeu, zvracení, náhlé zrudnutí/návaly horka, závratě
a hypertermii s příznaky podobnými neuroleptickému malignímu syndromu, křeče a smrt.
Serotoninový syndrom
Podobně jako u jiných serotonergních látek se může v průběhu léčby venlafaxinem vyskytnout
serotoninový syndrom, potencionálně život ohrožující stav, zvláště při souběžném podávání jiných
látek, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterový systém (např. triptany, SSRI, SNRI,
tricyklická antidepresiva, amfetaminy, lithium, sibutramin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum],
opioidy [např. buprenorfin, fentanyl a jeho analogy, tramadol, dextromethorfan, tapentadol, pethidin,
methadon a pentazocin]), s léčivými přípravky, které zhoršují metabolizmus serotoninu (jako jsou
IMAO - např. trihydrát methylthioninium-chloridu - methylenová modř), s prekurzory serotoninu (např.
potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) nebo s antipsychotiky či jinými antagonisty dopaminu (viz
body 4.3 a 4.4).
V případě, že souběžná léčba venlafaxinem a SSRI, SNRI, nebo agonisty serotoninového receptoru
(triptan) je klinicky oprávněná, doporučuje se pečlivě sledovat pacienta, zvláště v úvodu terapie a při
zvyšování dávek. Souběžné podávání venlafaxinu s prekurzory serotoninu (např. potravinové doplňky
s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Látky ovlivňující CNS
Riziko podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými látkami ovlivňujícími CNS nebylo systematicky
hodnoceno. Proto se při podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými léky ovlivňujícími CNS doporučuje
opatrnost.
Etanol
Pacienti mají být poučeni, aby nekonzumovali alkohol vzhledem k jeho účinkům na CNS a kvůli
možnému klinickému zhoršení psychiatrických poruch a kvůli možným nežádoucím interakcím s
venlafaxinem včetně tlumivých účinků na CNS.
Léky prodlužující QT interval
Riziko prodloužení QTc a/nebo ventrikulárních arytmií (např. TdP) se zvyšuje při souběžné léčbě
s jinými léčivými přípravky prodlužujícími QTc interval. Je nutné se vyvarovat souběžného podání
s těmito léky (viz bod 4.4).
Relevantní lékové skupiny zahrnují:
• antiarytmika třídy Ia a III (např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)
• některá antipsychotika (např. thioridazin)
• některé makrolidy (např. erythromycin)
• některá antihistaminika
• některá chinolonová antibiotika (např. moxifloxacin)
Výše uvedený seznam není kompletní a je proto nutné se vyhnout i dalším individuálním léčivým
přípravkům, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
Účinek venlafaxinu na jiné léčivé přípravky metabolizované izoenzymy cytochromu PIn vivo studie naznačují, že venlafaxin je relativně slabým inhibitorem CYP2D6. Venlafaxin ve studiích
in vivo neinhhiboval CYP3A4 (alprazolam a karbamazepin), CYP1A2 (kofein) ani CYP2C(tolbutamid) nebo CYP2C19 (diazepam).
Účinek jiných léčivých přípravků na venlafaxin
Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)
Farmakokinetická studie s ketokonazolem u rychlých (EM) a pomalých (PM) metabolizátorů CYP2Dvedla k vyšší AUC venlafaxinu (o 70 %, resp. 21 %) a O-desmethylvenlafaxinu (o 33 %, resp. 23 %) po
podání ketokonazolu. Souběžné podávání inhibitorů CYP3A4 (např. atazanavir, klarithromycin,
indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, sachinavir,
telithromicin) a venlafaxinu může zvýšit hladiny venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Proto je třeba
opatrnosti, pokud pacientova léčba obsahuje inhibitor CYP3A4 souběžně s venlafaxinem.
Účinek venlafaxinu na jiné léčivé přípravky
Lithium
Při souběžném podávání venlafaxinu a lithia se může objevit serotoninový syndrom (viz Serotoninový
syndrom).
Diazepam
Venlafaxin nemá vliv na farmakokinetiku ani farmakodynamiku diazepamu ani jeho aktivního
metabolitu desmethydiazepamu. Zdá se, že diazepam neovlivňuje farmakokinetiku venlafaxinu ani
O-desmethylvenlafaxinu. Není známo, zda existuje farmakokinetická a/nebo farmakodynamická
interakce venlafaxinu s jinými benzodiazepiny.
Imipramin
Venlafaxin neovlivnil farmakokinetiku imipraminu ani 2-hydroxyimipraminu. V závislosti na dávce
došlo ke 2,5 až 4,5násobnému zvětšení AUC u 2-hydroxydesipraminu po podávání denních dávek
venlafaxinu 75 mg až 150 mg. Imipramin neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu ani
O-desmethylvenlafaxinu. Klinický význam těchto interakcí není znám. Při současném podávání
venlafaxinu a imipraminu je třeba dbát opatrnosti.
Haloperidol
Farmakokinetická studie s haloperidolem prokázala pro haloperidol snížení celkové perorální clearance
o 42 %, zvětšení AUC o 70 % a zvýšení Cmax o 88 %, ale žádnou změnu jeho poločasu vylučování. Toto
je třeba brát v úvahu u pacientů léčených haloperidolem a současně venlafaxinem. Klinický význam
této interakce není znám.
Risperidon
Venlafaxin zvyšoval AUC risperidonu o 50 %, ale neovlivnil signifikantně farmakokinetický profil
souhrnné léčivé složky (risperidon + 9-hydroxyrisperidon). Klinický význam této interakce není znám.
Metoprolol
Současné podávání venlafaxinu a metoprololu zdravým dobrovolníkům ve studii farmakokinetické
interakce obou léčiv vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací metoprololu přibližně o 30–40 % beze
změny plazmatické koncentrace jeho účinného metabolitu α-hydroxymetoprololu. Klinický význam
tohoto zjištění u hypertenzních pacientů není znám. Metoprolol neměnil farmakokinetický profil
venlafaxinu ani jeho aktivního metabolitu O-desmethylvenlafaxinu. Při současném podávání
venlafaxinu a metoprololu je třeba opatrnosti.
Indinavir
Farmakokinetická studie s indinavirem prokázala snížení AUC indinaviru o 28 % a snížení Cmax
indinaviru o 36 %. Indinavir neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu.
Klinický význam této interakce není znám.
Perorální kontraceptiva
Ve sledování po uvedení přípravku na trh byla nahlášena nechtěná těhotenství u pacientek léčených
venlafaxinem a zároveň užívajících perorální kontraceptiva. Neexistuje přímý důkaz, že tato těhotenství
jsou výsledkem lékové interakce s venlafaxinem. Nebyla provedena žádná interakční studie
s hormonálními kontraceptivy.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou dostatečné údaje o podávání venlafaxinu těhotným ženám.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo. Venlafaxin může být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy očekávané přínosy
převažují nad možným rizikem.
Podobně jako u jiných inhibitorů zpětného vychytávání (SSRI/SNRI) mohou se u novorozenců
vyskytnout příznaky z náhlého vysazení, pokud byl venlafaxin podáván až do narození nebo vysazen
krátce před ním. Někteří novorozenci vystavení účinkům venlafaxinu koncem třetího trimestru měli
komplikace vyžadující výživu sondou, podporu dýchání nebo prodlouženou hospitalizaci. Takové
komplikace mohou vzniknout ihned při porodu.
Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu,
může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly
provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem
k podobnému mechanizmu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) riziko vzniku PPHN
vyloučit.
Pokud matka užívala SSRI/SNRI v pozdním stadiu těhotenství, byly u novorozenců pozorovány
následující symptomy: podrážděnost, tremor, hypotonie, přetrvávající pláč, problémy při sání nebo při
spaní. Mohou to být symptomy v důsledku serotonergního účinku nebo symptomy po expozici. Ve
většině případů byly tyto komplikace pozorovány ihned nebo do 24 hodin po porodu.
Observační údaje naznačují zvýšené riziko (méně než dvojnásobné) poporodního krvácení po expozici
SSRI/SNRI během posledního měsíce před porodem (viz body 4.4 a 4.8).
Kojení
Venlafaxin a jeho účinný metabolit O-desmethylvenlafaxin se vylučují do mateřského mléka. Po
uvedení na trh byly u kojenců hlášeny případy plačtivosti, podrážděnosti a poruch spánku. Po ukončení
kojení byly hlášeny tytéž symptomy jako po ukončení podávání venlafaxinu. Nelze vyloučit riziko
nežádoucích účinků na kojence. Proto je třeba rozhodnout, zda pokračovat/ukončit užívání přípravku
ELIFY, přičemž se bere v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie přípravkem ELIFY pro matku.
Fertilita
Ve studii, v níž byli samci a samičky potkanů vystaveni O-desmethylvenlafaxinu, byla pozorována
snížená fertilita. Význam tohoto zjištění pro člověka není známý (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Jakýkoli psychoaktivní lék může snížit schopnost úsudku, myšlení a ovlivnit motorické schopnosti.
Každý pacient léčený venlafaxinem má být proto poučen ohledně ovlivnění schopnosti řídit nebo
obsluhovat nebezpečné stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako velmi časté (> 1/10) byly nevolnost, sucho
v ústech, bolest hlavy a pocení (včetně nočních potů).
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a podle kategorií četnosti; v rámci
jednotlivých kategorií četnosti jsou uváděny podle klesající míry závažnosti.
Četnosti jsou definovány jako: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
Tělesný
systém
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Četnost
neznámá
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Agranulo-
cytóza*,
aplastická
anémie*,pan-
cytopenie*,
neutropenie*
Trombocyto-
penie*
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktická
reakce*
Endokrinní
poruchy
Nepřiměřená
sekrece anti-
diuretického
hormonu*
Zvýšená
hladina
prolaktinu
v krvi*
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížená chuť
k jídlu
Hypo-
natrémie*
Psychiatrické
poruchy
Nespavost Zmatenost*,
depersonaliza-
ce*,
anorgazmie,
snížení libida,
nervozita,
abnormální
sny,
agitovanost*
Mánie,
hypománie,
halucinace,
derealizace,
abnormální
orgasmus,
apatie,
bruxismus*
Delirium* Sebevražedné
myšlenky
a chovánía,
agreseb
Poruchy
nervového
systému
Závrať, bolest
hlavy*c, sedace
Akatizie*, třes,
parestézie,
dysgeuzie
Synkopa,
myoklonus,
porucha
koordinace*,
porucha
rovnováhy*,
dyskineze*
Neuroleptický
maligní
syndrom
(NMS)*,
serotoninový
syndrom*,
křeče,
dystonie*
Tardivní
dyskineze*
Poruchy oka Poruchy
vidění,
poruchy
akomodace
včetně
rozmazaného
vidění,
mydriáza
Glaukom
s uzavřeným
úhlem*
Poruchy ucha
a labyrintu
Tinitus* Vertigo
Srdeční
poruchy
Tachykardie,
palpitace*
Torsade de
pointes*,
ventrikulární
tachykardie*,
ventrikulární
fibrilace,
prodloužení
QT na
Stresová
kardio-
myopatie
(tako-tsubo
kardio-
myopatie)*
Tělesný
systém
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Četnost
neznámá
elektrokardio-
gramu*
Cévní poruchy Hypertenze,
návaly horka
Ortostatická
hypotenze,
hypotenze*
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe*,
zívání
Intersticiální
plicní
onemocnění*,
plicní
eozinofilie*
Gastro-
intestinální
poruchy
Nauzea, sucho
v ústech, zácpa
Zvracení,
průjem*
Gastro-
intestinální
krvácení*
Pankreatitida*
Poruchy jater
a žlučových
cest
Abnormální
funkční jaterní
testy*
Hepatitida*
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Hyperhidróza*
, (včetně
nočních potů)*
Vyrážka,
pruritus*
Angioedém*,
fotosenzitivní
reakce,
ekchymóza,
kopřivka*,
alopecie*
Stevensův-
Johnsonův
syndrom*,
toxická
epidermální
nekrolýza*,
erythema
multiforme*
Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
Hypertonie Rabdo-
myolýza*
Poruchy ledvin
a močových
cest
Opožděný
začátek
močení,
retence moči,
polakisurie*
Inkontinence
moči*
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menoragie*,
metroragie*,
erektilní
dysfunkceb,
poruchy
ejakulaceb
Poporodní
krvácení*d
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Astenie,
únava,
zimnice*
Slizniční
krvácení*
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti,
zvýšení tělesné
hmotnosti,
zvýšená
Prodloužení
času krvácení*
Tělesný
systém
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Četnost
neznámá
hladina
cholesterolu
* Nežádoucí účinek léčivého přípravku zjištěný po jeho uvedení na trh.
a V průběhu léčby venlafaxinem nebo brzy po ukončení léčby byly hlášeny případy sebevražedných
myšlenek a chování (viz bod 4.4).
b Viz bod 4.4.
c V souhrnných klinických studiích byla incidence bolesti hlavy ve skupině léčené venlafaxinem
obdobná jako ve skupině užívající placebo.
d Tento nežádoucí účinek byl hlášen u terapeutické skupiny SSRI/SNRI (viz body 4.4 a 4.6).
Přerušení léčby
Ukončení podávání venlafaxinu (zvláště bylo-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji
hlášenými reakcemi jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestézie), poruchy spánku (včetně
nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, tremor, závrať,
bolest hlavy, příznaky chřipky, poruchy vidění a hypertenze. Obecně jsou tyto příhody většinou mírné
až středně závažné a spontánně odeznějí, avšak u některých pacientů mohou být závažné a/nebo
dlouhodobější. Doporučuje se proto, pokud už podávání venlafaxinu není nutné, postupně snižovat jeho
dávku a pomalu jej vysadit. Nicméně u některých pacientů docházelo při snižování dávky nebo
ukončování léčby k závažné agresivitě a sebevražedným myšlenkám (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
Všeobecně byl profil nežádoucích účinků venlafaxinu (v placebem kontrolovaných klinických studiích)
u dětí a dospívajících (věk 6 až 17 let) podobný těm, které byly pozorovány u dospělých. Podobně jako
u dospělých byla pozorována snížená chuť k jídlu, ztráta tělesné hmotnosti, zvýšený krevní tlak
a zvýšená hladina cholesterolu v séru (viz bod 4.4).
V pediatrických klinických studiích byl pozorován zvýšený počet nežádoucích účinků - suicidiálních
představ. Byl také zvýšený počet hlášení hostility a, zvláště u depresivní poruchy, sebepoškození.
Navíc byly u dětí pozorovány následující nežádoucí účinky: bolest břicha, agitovanost, dyspepsie,
ekchymóza, epistaxe a myalgie.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno předávkování venlafaxinem převážně v kombinaci
s alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky, včetně fatálních případů. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při předávkování byly tachykardie, poruchy vědomí (v rozmezí od somnolence až
po kóma), mydriáza, křeče a zvracení. Dalšími hlášenými nežádoucími účinky byly: změny EKG (např.
prodloužení intervalu QT, blok Tawarova raménka, prodloužení komplexu QRS (viz bod 5.1.),
ventrikulární tachykardie, bradykardie, hypotenze, vertigo a smrt. Závažné příznaky otravy se mohou
vyskytnout u dospělých po požití přibližně 3 gramů venlafaxinu.
Publikované retrospektivní studie uvádějí, že předávkování venlafaxinem může být spojeno s vyšším
rizikem úmrtí v porovnání s antidepresivy SSRI, ale s nižším rizikem než je u tricyklických antidepresiv.
Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti léčení venlafaxinem mají vyšší riziko suicidií než pacienti
léčení SSRI. Není jasné, do jaké míry může být toto zjištění vyššího rizika úmrtí přisuzováno toxicitě
venlafaxinu při předávkování a do jaké míry toto naopak souvisí s některými charakteristikami pacientů
užívajících venlafaxin.
Doporučená léčba
Závažná otrava může vyžadovat neodkladnou komplexní léčbu a monitorování. Proto se v případě
suspektního předávkování venlafaxinem doporučuje okamžitě kontaktovat Toxikologické informační
středisko (TIS).
Doporučují se obecná podpůrná a symptomatická opatření; monitorování srdeční akce a vitálních funkcí.
Hrozí-li riziko aspirace, nedoporučuje se vyvolávat zvracení. Výplach žaludku může být indikován,
pokud je proveden brzy po užití nebo u symptomatických pacientů. Podání aktivního uhlí může také
omezit absorpci léčivé látky. Forsírovaná diuréza, dialýza, hemoperfuze ani výměnná transfuze nebudou
pravděpodobně účinné. Žádná specifická antidota venlafaxinu nejsou známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AXMechanismus účinku
Má se za to, že antidepresivní účinek venlafaxinu je spojen s potenciací aktivity neurotransmiterů
v centrální nervové soustavě. Předklinické studie ukázaly, že venlafaxin a jeho nejvýznamnější
metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV) jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
a noradrenalinu. Venlafaxin také slabě inhibuje vychytávání dopaminu. Venlafaxin a jeho aktivní
metabolit po akutním podání (jednotlivá dávka) i po chronickém podávání redukují ß-adrenergní
odpověď. Venlafaxin a ODV jsou si velmi podobné v celkovém účinku na zpětné vychytávání
neurotransmiterů a ve vazbě na receptory.
Venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k muskarinovým, k H1-histaminergním ani k α1-adrenergním
receptorům mozku potkanů in vitro. Farmakologické účinky na tyto receptory se mohou vztahovat
k různým nežádoucím účinkům, pozorovaným u léčivých přípravků s obsahem jiných antidepresiv,
např. jako anticholinergní, sedativní a kardiovaskulární nežádoucí účinky.
Venlafaxin nemá žádný inhibiční účinek na monoaminooxidázu (MAO).
V in vitro studiích bylo zjištěno, že venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k opiátovým ani
benzodiazepinovým receptorům.
Klinická účinnost a bezpečnost
Depresivní porucha
Účinnost venlafaxinu s okamžitým uvolňováním při léčení depresivních epizod byla prokázána v pěti
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících od
do 6 týdnů s dávkami až 375 mg/den. Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním při léčení
depresivních epizod byla stanovena ve dvou placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících
a 12 týdnů, s dávkami v rozmezí od 75 do 225 mg/den.
V jedné dlouhodobé studii byli dospělí ambulantní pacienti, kteří reagovali v průběhu 8týdenní otevřené
studie na podávání venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním (75, 150 nebo 225 mg), randomizováni,
aby pokračovali se stejným dávkováním venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním nebo placeba po
dobu až 26 týdnů a byl u nich sledován relaps.
Účinnost venlafaxinu v prevenci rekurentních depresivních epizod byla hodnocena po dobu 12 měsíců
ve druhé dlouhodobé, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých ambulantních
pacientů s rekurentními depresivními epizodami, kteří v poslední epizodě deprese odpovídali na léčbu
venlafaxinem (100 až 200 mg/den dvakrát denně).
Generalizovaná úzkostná porucha
Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě generalizované úzkostné poruchy
(GAD) byla stanovena ve dvou 8týdenních placebem kontrolovaných studiích s fixními dávkami (75 až
225 mg/den), v jedné 6měsíční, placebem kontrolované studii s fixními dávkami (75 až 225 mg/den),
a v jedné 6měsíční, placebem kontrolované studii s flexibilními dávkami (37,5, 75 a 150 mg/den)
u dospělých ambulantních pacientů.
I když byla také prokázána superiorita dávky 37,5 mg/den v porovnání s placebem, tato dávka nebyla
tak konzistentně účinná jako vyšší dávky.
Sociálně úzkostná porucha
Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě sociálně úzkostné poruchy byla
stanovena ve čtyřech dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných 12týdenních
studiích s paralelní skupinou a flexibilními dávkami a v jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
6měsíční studii s paralelní skupinou a fixními/flexibilními dávkami u dospělých ambulantních pacientů.
Pacienti dostávali dávky v rozmezí od 75 do 225 mg/den. V 6měsíční studii se neprokázala vyšší
účinnost ve skupině léčené dávkami 150 až 225 mg/den v porovnání se skupinou léčenou dávkou
75 mg/den.
Panická porucha
Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě panické poruchy byla stanovena ve
dvou dvojitě zaslepených, 12týdenních multicentrických, placebem kontrolovaných studiích
u dospělých ambulantních pacientů s panickou poruchou s agorafobií nebo bez agorafobie. Iniciační
dávka ve studiích s panickou poruchou byla 37,5 mg/den po dobu 7 dnů. Potom pacienti dostávali fixní
dávky 75 mg nebo 225 mg/den v další studii.
Účinnost byla také stanovena v jedné dlouhodobé dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
s paralelní skupinou, sledující dlouhodobou bezpečnost, účinnost a prevenci recidivy u dospělých
ambulantních pacientů, reagujících v otevřené části léčby. Pacienti pokračovali v užívání identických
dávek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním, jaké dostávali v závěru otevřené fáze studie (75, nebo 225 mg).
Elektrofyziologie srdce
Ve specializované detailní studii QTc intervalu prováděné u zdravých dobrovolníků se
supraterapeutickými dávkami 450 mg venlafaxinu denně (dávkované jako 225 mg, dvakrát denně)
nebylo pozorováno klinicky významné prodloužení QT intervalu. Nicméně v postmarketingovém
sledování byly nahlášeny případy prodloužení QTc/Torsades de pointes a ventrikulární arytmie, a to
zejména při předávkování nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory pro prodloužení QTc/Torsades
de pointes (viz body 4.4, 4.8, a 4.9).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Venlafaxin je rozsáhle metabolizován, převážně na aktivní metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV).
Střední zdánlivý poločas vylučování ± SD z plazmy je pro venlafaxin 5±2 hodiny a pro ODV
11±2 hodiny. Při perorálním podávání denní dávky rozdělené do několika jednotlivých dávek se
dosáhne rovnovážného stavu hladiny venlafaxinu a ODV do 3 dnů. V rozmezí dávek od 75 do
450 mg/den má venlafaxin a ODV lineární kinetiku.
Absorpce
Po jednotlivé perorální dávce je nejméně 92 % venlafaxinu s rychlým uvolňováním absorbováno.
Vzhledem k metabolismu venlafaxinu v předsystémové oblasti je absolutní biologická dostupnost
venlafaxinu 40 % až 45 %. Po podání venlafaxinu s rychlým uvolňováním se dosáhne maximální
plazmatické koncentrace venlafaxinu do 2 hodin a ODV do 3 hodin. Po podání tobolek venlafaxinu
s prodlouženým uvolňováním se dosáhne maximální plazmatické koncentrace venlafaxinu do
5,5 hodiny a ODV do 9 hod. Pokud se podají stejné denní dávky venlafaxinu ve formě tablet s rychlým
uvolňováním nebo jako tobolky s prodlouženým uvolňováním, tobolky s prodlouženým uvolňováním
mají pomalejší absorpci, ale stejný rozsah absorpce jako tablety s rychlým uvolňováním. Potrava
neovlivňuje biologickou dostupnost venlafaxinu ani ODV.
Distribuce
V terapeutických koncentracích jsou venlafaxin a ODV minimálně vázány na plazmatické bílkoviny
(27 % a 30 %). Po intravenózním podání je distribuční objem venlafaxinu v ustáleném stavu
4,4±1,6 l/kg.
Biotransformace
Venlafaxin prochází rozsáhlou metabolickou přeměnu v játrech. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že
venlafaxin je biotransformován na svůj hlavní metabolit ODV prostřednictvím CYP2D6. Studie in vitro
a in vivo prokázaly, že venlafaxin je metabolizován na svůj vedlejší, méně účinný metabolit
N-desmethylvenlafaxin prostřednictvím CYP3A4. Studie in vitro ukazují, že venlafaxin je slabým
inhibitorem CYP2D6. Venlafaxin neinhibuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4.
Eliminace
Venlafaxin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Přibližně 87 % dávky venlafaxinu
se vyloučí močí do 48 hodin a to jako nezměněný venlafaxin (5 %), nekonjugovaný ODV (29 %),
konjugovaný ODV (26 %) nebo jako další vedlejší neúčinné metabolity (27 %). Střední plazmatická
clearance ± SD venlafaxinu je 1,3±0,6 l/hod/kg a ODV je 0,4±0,2 l/hod/kg.
Zvláštní skupiny pacientů
Věk a pohlaví
Věk ani pohlaví pacienta nemají podstatný vliv na farmakokinetiku venlafaxinu ani ODV.
Silní/slabí metabolizátoři CYP2DSlabí metabolizátoři CYP2D6 mají vyšší plazmatické koncentrace venlafaxinu než silní metabolizátoři.
Protože však celková expozice (AUC) venlafaxinu a ODV je u pomalých a rychlých metabolizátorů
podobná, není třeba dvou rozdílných dávkovacích režimů pro tyto dvě skupiny.
Porucha funkce jater
Pacienti s klasifikací Child-Pugh A (lehké jaterní poškození) a Child-Pugh B (středně těžké jaterní
poškození) měli prodloužený poločas vylučování venlafaxinu a ODV v porovnání se zdravými osobami.
Po perorálním podání byla clearance venlafaxinu a ODV snížena. Byl pozorován vysoký stupeň
individuální variability. U pacientů s těžkým jaterním poškozením jsou k dispozici pouze omezené údaje
(viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
U dialyzovaných pacientů měl venlafaxin prodloužený poločas vylučování asi o 180 % a sníženou
clearance asi o 57 % v porovnání se zdravými osobami, zatímco poločas vylučování ODV byl
prodloužený asi o 142 % a clearance byla snížena asi o 56 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvina u pacientů vyžadujících hemodialýzu je nutné dávku upravit (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie s venlafaxinem na myších a potkanech neprokázaly jeho kancerogenitu. Venlafaxin nebyl
mutagenní v rozsáhlé řadě in vitro a in vivo testů.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech zjistily u potkanů snížení hmotnosti mláďat, zvýšení počtu
mrtvě narozených mláďat a zvýšení počtu úmrtí mláďat v průběhu prvních 5 dnů kojení. Příčina těchto
úmrtí není známa. Tyto účinky byly pozorovány pouze po dávkách 30 mg/kg/den, které 4x převyšují
(v mg/kg) denní dávku pro člověka 375 mg. Dávka, při které se tento účinek neprojevil, odpovídala
1,3násobku dávky pro člověka. Potenciální riziko pro člověka není známo.
Ve studii, v níž byli samci a samičky potkanů vystaveni ODV byla pozorována snížená fertilita. Tato
expozice odpovídala přibližně 1–2násobku expozice, které je dosaženo při podávání humánní denní
dávky venlafaxinu 375 mg/den. Význam tohoto zjištění pro člověka není známý.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Pro sílu 75 mg
Obsah tobolky
zrněný cukr (obsahuje sacharosu)
ethylcelulosa (E462)
hyprolosa
hydroxypropylmethylcelulosa (E464)
mastek (E553b)
dibutyl-sebakát
kyselina olejová
koloidní bezvodý oxid křemičitý
Tobolka
želatina
natrium-lauryl-sulfát
Pigmenty
oranžová žluť (E110)
chinolinová žluť (E104)
oxid titaničitý (E171)
Pro sílu 150 mg
Obsah tobolky
zrněný cukr (obsahuje sacharosu)
ethylcelulosa (E462)
hyprolosa
hydroxypropylmethylcelulosa (E464)
mastek (E553b)
dibutyl-sebakát
kyselina olejová
koloidní bezvodý oxid křemičitý
Tobolka
želatina
natrium-lauryl-sulfát
Pigmenty
oranžová žluť (E110)
chinolinová žluť (E104)
patentní modř V (E131)
oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Obal
1. PVC/Al blistr
2. HDPE lahvička s HDPE šroubovacím uzávěrem, uvnitř sáček s vysoušedlem
Velikost balení
ad 1) 20, 28, 30, 50, 98 a 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním.
ad 2) 50 a 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
ELIFY 75 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: 30/188/07-C
ELIFY 150 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: 30/189/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 1. 10. DATUM REVIZE TEXTU
11. 5.
Elify
从我们的药房中选择我们提供的产品
