Dupixent

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě
kortikosteroidů, ATC kód: D11AH05

Mechanismus účinku

Dupilumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka třídy IgG4, která inhibuje signální dráhu
interleukinu-4 a interleukinu-13. Dupilumab inhibuje signální dráhu IL-4 prostřednictvím receptoru
typu I IL-4 a IL-13 představují hlavní hnací faktory zánětlivého onemocnění typu 2 u člověka, jako jsou
atopická dermatitida, astma, CRSwNP, PN a EoE. Blokování dráhy IL-4/IL-13 dupilumabem vede u
pacientů k poklesu řady mediátorů zánětu typu 2.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích atopické dermatitidy byla léčba dupilumabem spojena s poklesem koncentrace
biomarkerů imunity typu 2, jako jsou chemokin TARC/CCL17 chemokinedospělých a dospívajících s atopickou dermatitidou pozorována redukce laktátdehydrogenázy což je biomarker spojený s aktivitou a závažností onemocnění u AD.

U dospělých a dospívajících pacientů s astmatem vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k
výraznému poklesu FENO a cirkulujících koncentrací eotaxinu-3, celkového IgE, alergen specifických
IgE, TARC a periostinu, biomarkerů zánětu typu 2 hodnocených v klinických studiích. Tento pokles
biomarkerů zánětu typu 2 byl u režimu 200 mg Q2W a 300 mg Q2W srovnatelný. U pediatrických
pacientů výraznému poklesu FENO a cirkulujících koncentrací celkového IgE, alergen specifických IgE a
TARC, biomarkerů zánětu typu 2 hodnocených v klinických studiích. Uvedené markery se po dvou
týdnech léčby blížily maximální supresi, vyjma IgE, u nichž docházelo k pomalejšímu poklesu. Tyto
účinky přetrvávaly po celou dobu léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost u atopické dermatitidy

Dospělí s atopickou dermatitidou

Účinnost a bezpečnost dupilumabu ve formě monoterapie a při současném podání s topickými
kortikosteroidy byly hodnoceny ve třech pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou Global Assessment ekzému EASI ≥ 10 %. Pacienti vhodní pro zařazení do těchto tří studií měli předchozí nedostatečnou odpověď na
lokální léky.

Ve všech třech studiích dostávali pacienti subkutánní 1týdny nebo 3dermatitidy, bylo pacientům povoleno užívat záchrannou léčbu steroidy nebo systémová imunosupresivazáchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

Cílové parametry Ve všech třech pivotních studiích byly společnými primárními cílovými parametry procentní podíl
pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 sekundární a další klinicky relevantní sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 5.

Výchozí charakteristiky
Ve studiích monoterapie zařazených bylo bílé rasy, 21,8 % zařazených pacientů byli Asiaté a 6,8 % zařazených pacientů bylo
černé pleti. V těchto studiích mělo 51,6 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3 48,3 % pacientů mělo výchozí hodnotu IGA 4 imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 33,0; výchozí týdenní průměrné skóre
pruritu na numerické hodnotící škále hodnota skóre POEM činila 20,5; výchozí průměrná hodnota skóre DLQI činila 15,0 a výchozí
průměrná hodnota celkového skóre HADS činila 13,3.

Ve studii se současným podáním TCS 37,1; průměrná tělesná hmotnost 74,5 kg, ženy tvořily 39,7 % zařazených pacientů, 66,2 % zařazených
pacientů bylo bílé rasy, 27,2 % zařazených pacientů byli Asiaté a 4,6 % zařazených pacientů bylo
černé pleti. V této studii mělo 53,1 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3; 46,9 % pacientů mělo
výchozí hodnotu skóre IGA 4 a 33,6 % pacientů užívalo dříve systémová imunosupresiva. Výchozí
průměrná hodnota skóre EASI činila 32,5; výchozí týdenní průměrné skóre pruritu NRS bylo 7,3;
výchozí průměrná hodnota skóre POEM byla 20,1; výchozí průměrná hodnota skóre DLQI byla 14,5 a
výchozí průměrná hodnota celkového skóre HADS činila 12,7.

Klinická odpověď

16týdenní studie monoterapie
Podíl randomizovaných pacientů, kteří ve studiích SOLO 1, SOLO 2 a CHRONOS dosáhli odpovědi
IGA 0 nebo 1, EASI-75 a/nebo zlepšení o ≥ 4 body ve skóre pruritu NRS parametrdupilumab než ve skupině užívající placebo
Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre pruritu NRS léčbě samotným dupilumabem nebo dupilumabem + TCS než ve skupině užívající placebo nebo
placebo + TCS.

Přetrvávající účinek léčby dupilumabem byl pozorován ve studii CHRONOS až do 52. týdne tabulka 6
Výsledky účinnosti společných primárních, klíčových sekundárních a dalších klinicky relevantních
sekundárních cílových parametrů pro všechny tři studie jsou uvedeny v tabulce 6.


LS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba
a Všichni pacienti užívali základní léčbu topickými kortikosteroidy a pacienti měli možnost užívat topické
inhibitory kalcineurinu.
b Full analysis set Tabulka 6: Výsledky účinnosti monoterapie dupilumabem v 16. týdnu TCSa v 16. týdnu a v 52. týdnu
SOLO 1 16. týden
SOLO 2 16. týden
CHRONOS
16. týden CHRONOS 52. týden
Placebo

Dupilumab
300 mg
Q2W
Placebo Dupilumab
300 mg
Q2W
Placebo +
TCS
Dupilumab
300 mg QW + TCS
Placebo +
TCS
Dupilumab
300 mg Q2W
+ TCS
Randomizovaní
pacienti
224 224 236 233 315 106 264 IGA 0 nebo 1c,
% respondérůd
10,3 % 37,9 %g 8,5 % 36,1 %g 12,4 % 38,7 %g 12,5 % 36,0 %g
EASI-50,
% respondérůd
24,6 % 68,8 %g 22,0 % 65,2 %g 37,5 % 80,2 %j 29,9 % 78,7 %j
EASI-75,
% respondérůd
14,7 % 51,3 %g 11,9 % 44,2 %g 23,2 % 68,9 %g 21,6 % 65,2 %g
EASI-90,
% respondérůd
7,6 % 35,7 %g 7,2 % 30,0 %g 11,1 % 39,6 %j 15,5 % 50,6 %j
Pruritus NRS,
LS průměrná
% změna
oproti
výchozím
hodnotám
-26,1 %
-51,0 %g
-15,4 %
-44,3 %g
-30,3 %
-56,6 %g
-31,7 %
-57,0 %i

Pruritus NRS
respondérůd, e, f
12,3 %
40,8 %g
9,5%
36,0 %g
19,7 %
58,8 %g
12,9 %
51,2 %g
c Respondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 kterého došlo k redukci o ≥ 2 body na stupnici 0-4 IGA.
d Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry.
e Počet pacientů s výchozím skóre pruritu NRS ≥ 4 jako jmenovatelem.
f Podíl pacientů, kteří ve 2. týdnu dosáhli zlepšení skóre pruritu NRS o ≥ 4 body, byl významně vyšší ve skupině
užívající dupilumab než ve skupině užívající placebo g Hodnota p < 0,0001, statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu
h Full analysis set randomizované minimálně jeden rok před rozhodným i Nominální hodnota p = 0,j Nominální hodnota p < 0,
Ve studiích SOLO1, SOLO2 a CHRONOS byly pozorovány podobné výsledky u pacientů užívajících
dupilumab 300 mg QW.

Obrázek 1a a 1b znázorňuje průměrnou procentní změnu skóre EASI resp. průměrnou procentní
změnu NRS v průběhu 16 týdnů léčby oproti výchozí hodnotě ve studiích SOLO 1 a SOLO2.

Obrázek 2a a 2b znázorňuje průměrnou procentní změnu skóre EASI resp. průměrnou procentní
změnu NRS v průběhu 52 týdnů léčby oproti výchozí hodnotě ve studii CHRONOS.

Obrázek 1: Průměrná procentuální změna skóre EASI výchozím hodnotám ve studiích SOLO 1a a SOLO 2a
Obrázek 1a. SOLO 1 a SOLO 2 EASI Obrázek 1b. SOLO 1 a SOLO 2 NRS


LS = metoda nejmenších čtverců
a Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli v rámci primární analýzy cílových
parametrů účinnosti považováni za non-respondéry.
b Full analysis set
Obrázek 2: Průměrná procentuální změna skóre EASI a pruritu NRS oproti výchozím
hodnotám ve studii CHRONOSa
Obrázek 2a. CHRONOS EASI Obrázek 2b. CHRONOS NRS

LS = metoda nejmenších čtverců
a Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli v rámci primární analýzy cílových
parametrů účinnosti považováni za non-respondéry.
b FAS 52. týden zahrnuje všechny pacienty randomizované minimálně jeden rok před rozhodným primární analýzy.

Účinky léčby v podskupinách imunosupresivpopulaci v každé z těchto studií.

Klinická odpověď u pacientů, kteří nedosahují adekvátní kontroly při léčbě cyklosporinem, netolerují
cyklosporin nebo u nichž je léčba cyklosporinem nevhodná
Studie CAFE hodnotila účinnost dupilumabu ve srovnání s placebem v průběhu 16týdenní léčby
podávané současně s TCS u dospělých pacientů s AD, kteří nedosáhli adekvátní kontroly při léčbě
perorálním cyklosporinem, netolerovali perorální cyklosporin nebo u nichž byla léčba perorálním
cyklosporinem aktuálně kontraindikovaná nebo z lékařského hlediska nevhodná.

Do studie bylo zařazeno celkem 325 pacientů, z toho 210 pacientů bylo již dříve léčeno cyklosporinem
a 115 pacientů dosud cyklosporinem léčeno nebylo, protože u nich bylo použití cyklosporinu z
lékařského hlediska nevhodné. Průměrný věk činil 38,4 let, 38,8 % pacientů byly ženy, výchozí
hodnota EASI byla 33,1, průměrná hodnota BSA činila 55,7, výchozí týdenní průměrné skóre pruritu
NRS bylo 6,4 a výchozí průměrné skóre DLQI činilo 13,8.

Primární cílový parametr 16týdenní studii CAFE jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studii CAFE
Placebo + TCS Dupilumab
300 mg Q2W + TCS
Dupilumab
300 mg QW+TCS
Randomizovaní pacienti 108 107 EASI-75, % respondérů 29,6 % 62,6 % 59,1 %
EASI, LS průměrná % změna
oproti výchozím hodnotám
-46,-79,-78,Pruritus NRS, LS průměrná %
změna oproti výchozím
hodnotám -25,4 %
-53,9 %
-51,7 %
DLQI, LS průměrná % změna -4,5 -9,5 -8,oproti výchozím hodnotám
V podskupině pacientů v rámci 52týdenní studie CHRONOS, která připomínala populaci hodnocenou
ve studii CAFE, dosáhlo v 16. týdnu EASI-75 celkem 69,6 % pacientů léčených dupilumabem 300 mg
Q2W oproti 18,0 % pacientů užívajících placebo; v 52. týdnu dosáhlo EASI-75 celkem 52,4 %
pacientů léčených dupilumabem 300 mg Q2W oproti 18,6 % pacientů užívajících placebo. Ve stejné
podskupině činila procentuální změna pruritu podle škály NRS oproti výchozím hodnotám -51,4 %
pro dupilumab 300 mg Q2W oproti -30,2 % pro placebo v 16. týdnu a -54,8 % pro dupilumab 300 mg
Q2W oproti -30,9 % pro placebo v 52. týdnu.

Udržitelnost a trvanlivost odpovědi
Za účelem vyhodnocení udržitelnosti a trvanlivosti odpovědi byly subjekty léčené dupilumabem po
dobu 16 týdnů ve studiích SOLO 1 a SOLO 2, kteří dosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75, znovu
randomizováni do studie SOLO CONTINUE k další 36týdenní léčbě dupilumabem nebo užívání
placeba tak, aby bylo dosaženo celkové doby hodnocené léčby 52 týdnů. Primární cílové parametry
byly vyhodnoceny v 51. nebo 52. týdnu.

Společnými primárními cílovými parametry byly procentuální rozdíly mezi výchozími hodnotami 0. týdnus EASI-75 v 36. týdnu mezi pacienty s EASI-75 ve výchozím bodě.

Pacienti, kteří pokračovali v dávkovacím režimu shodném s tím, který podstoupili ve studiích SOLO a SOLO 2 odpovědi, zatímco účinnost jiných dávkovacích režimů se snižovala v závislosti na dávce.

Primární a sekundární cílové parametry pro 52týdenní studii SOLO CONTINUE jsou shrnuty
v tabulce 8.

Tabulka 8: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studii SOLO
CONTINUE
Placebo Dupilumab 300 mg

n=Q8W
n=Q4W
n=Q2W/QW
n=Společné primární cílové parametry
LS průměrná změna mezi výchozími
hodnotami a hodnotami procentuální změny
skóre EASI ve 36. týdnu ve výchozím bodě
parentální studie
21,6,8***
3,8***
0,1***
Procento pacientů s EASI-75 ve 36. týdnu u
pacientů s EASI-75 ve výchozím bodě, n 45/82*
49/84**
116/162***
Klíčové sekundární cílové parametry
Procento pacientů, jejichž IGA odpověď ve
36. týdnu byla v podskupině pacientů s
hodnotou IGA bodu oproti výchozím hodnotám, n 32/64†
41/66**
89/126***
Procento pacientů s IGA v podskupině pacientů s IGA výchozím bodě, n 21/64†
29/66**
68/126***
Procento pacientů, u nichž se maximální skóre
pruritu zvýšilo o ≥ 3 body ve 35. týdnu oproti
výchozím hodnotám v rámci podskupiny
pacientů s maximálním skóre pruritu NRS ≤ve výchozím bodě, n 41/83†
57/168***
† Hodnota p < 0,05; * hodnota p < 0,01; ** hodnota p < 0,001; *** hodnota p ≤ 0,0001 významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu
Ve studii SOLO CONTINUE byl pozorován trend zvýšené pozitivity na ADA v reakci na léčbu se
zvýšeným dávkovacím intervalem. ADA: QW: 1,2 %; Q2W: 4,3 %; Q4W: 6,0 %; Q8W: 11,7 %.
Odpovědi s tvorbou ADA trvající déle než 12 týdnů: QW: 0,0 %; Q2W: 1,4 %; Q4W: 0,0 %; Q8W:
2,6 %.

Kvalita života / výsledky hlášené pacientem u atopické dermatitidy

V obou studiích monoterapie symptomů hlášených pacientem a dopadu AD na spánek, symptomy úzkosti a deprese měřené pomocí
skóre HADS a kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí celkového skóre POEM a DLQI
ve skupinách léčených dupilumabem 300 mg Q2W a 300 mg QW ve srovnání s placebem 9
Podobně ve studii hodnotící současnou léčbu TCS Q2W + TCS a dupilumab 300 mg QW + TCS ke zlepšení symptomů hlášených pacientem a zlepšení
dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím, měřenou na základě celkového skóre
POEM a DLQI v 52. týdnu ve srovnání s kombinací placebo + TCS
Table 9: Výsledky doplňujících sekundárních sílových parametrů v 16. týdnu při monoterapii dupilumabem
a při současném užívání dupilumabu a TCS v 16. týdnu a v 52. týdnu
SOLO 16. týden SOLO 2
16. týden CHRONOS
16. týden CHRONOS
52. týden
Placebo Dupilumab
300 mg Q2W
Placebo Dupilumab
300 mg Q2W
Placebo
+TCS
Dupilumab
300 mg Q2W
+ TCS

Placebo
+TCS
Dupilumab
300 mg Q2W
+ TCS

Randomizovaní
pacienti 224 224 236 233 315 106 264 DLQI, LS
průměrná %
změna oproti
výchozím
hodnotám -5,-9,3a
-3,-9,3a
-5,-10,0f
-7,-11,4f
POEM, LS
průměrná %
změna oproti
výchozím
hodnotám -5,-11,6a
-3,-10,2a
-5,-12,7f
-7,-14,2f
HADS, LS
průměrná %
změna oproti
výchozím
hodnotám -3,-5,2b
-0,-5,1a
-4,-4,9c
-3,-5,5e

DLQI
respondérůd
30,5 %
64,1 %f
27,6 %
73,1 %f
43,0 %
74,3 %f
30,3 %
80,0 %f

POEM
respondérůd
26,9 %
67,6 %f
24,4 %
71,7 %f
36,9 %
77,4 %f
26,1 %
76,4 %f

Pacienti, kteří
dosáhli skóre
HADS-anxiety
a HADS-
12,4 %
41,0 %f
6,1 %
39,5 %f
26,4 %
47,4 %g
18,0 %
43,4 %g
depression < LS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba
a Hodnota p < 0,0001; b hodnota p < 0,001; c hodnota p < 0,05 s úpravou pro multiplicitud Počet pacientů s výchozím skóre pruritu DLQI, POEM a HADS jako jmenovatelem.
e Nominální hodnota p < 0,05; f nominální hodnota p < 0,0001; g nominální hodnota p < 0,001

Ve studiích SOLO1, SOLO2 a CHRONOS byly pozorovány podobné výsledky u pacientů užívajících
dupilumab 300 mg QW.

Dospívající s atopickou dermatitidou
Účinnost a bezpečnost dupilumabu v monoterapii u dospívajících pacientů byly hodnoceny v
multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii lékařemplochy a závažnosti ekzému EASI měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokální léky.

Pacienti dostávali subkutánní dupilumabu 400 mg týdny dupilumabu výchozí tělesnou hmotností ≥ 60 kg; nebo 2300 mgtělesnou hmotnost; nebo 3symptomy atopické dermatitidy, bylo pacientům povoleno užívat záchrannou léčbu podle uvážení
zkoušejícího. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

V této studii byl průměrný věk 14,5 let, průměrná tělesná hmotnost byla 59,4 kg, 41,0 %
zařazených pacientů byly ženy, 62,5 % zařazených bylo bílé rasy, 15,1 % zařazených byli Asiaté a
12,0 % zařazených pacientů bylo černé pleti. 46,2 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA BSA činila 56,5 % a 42,4 % pacientů již užívalo systémová imunosupresiva. Výchozí průměrná
hodnota skóre plochy a závažnosti ekzému EASI činila 35,5, výchozí týdenní průměrné skóre
pruritu NRS 21,0 a průměrná výchozí hodnota Children Dermatology Life Quality Index Celkově mělo 92,0 % pacientů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 65,6 % pacientů mělo
alergickou rinitidu, 53,6 % pacientů mělo astma a 60,8 % pacientů mělo potravinovou alergii.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 nebo „téměř čistá“ kůžezlepšením skóre EASI nejméně 75 % v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou.

Klinická odpověď

Výsledky účinnosti v 16. týdnu ve studii u dospívajících s atopickou dermatitidou jsou uvedeny
v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti dupilumabu v 16. týdnu ve studii u dospívajících s atopickou
dermatitidou AD-1526 Placebo

Dupilumab
200 mg 300 mg Q2W
Randomizovaní pacienti 85a 82a
IGA 0 nebo 1b, % respondérůc 2,4 % 24,4 %d
EASI-50, % respondérůc 12,9 % 61,0 %d
EASI-75, % respondérůc 8,2 % 41,5 %d
EASI-90, % respondérůc 2,4 % 23,2 %d
EASI, LS průměrná % změna oproti výchozím
hodnotám -23,6 %
-65,9 %d
Pruritus NRS, LS průměrná % změna oproti
výchozím hodnotám -19,0 %
-47,9 %d
Pruritus NRS CDLQI, LS průměrná % změna oproti výchozím
hodnotám -5,-8,5d
CDLQI, POEM, LS průměrná % změna oproti výchozím
hodnotám -3,-10,1d
POEM, a Full analysis set b Respondér byl definován jako subjekt s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 kterého došlo k redukci o ≥ 2 body na stupnici 0-4 IGA.
c Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry
d Hodnota p < 0,0001 e Nominální hodnota p < 0,
Vyšší procento pacientů randomizovaných do skupiny s placebem potřebovalo záchrannou léčbu
ve skupině s dupilumabem
Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre pruritu NRS dupilumabem než ve skupině s placebem, a v průběhu léčebné periody se i nadále zvyšoval.

Ve skupině s dupilumabem bylo v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených
pacientem, dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí celkového
skóre POEM a CDLQI.

Dlouhodobá účinnost dupilumabu u dospívajících pacientů se středně těžkou až těžkou AD, kteří se
zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem, byla hodnocena v otevřené prodloužené studii
až do 52. týdne.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost dupilumabu u pediatrických pacientů se současným podáním TCS byly
hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
stupnici od 0 do 4povrchu těla odpověď na topické léčivé přípravky. Zařazení bylo stratifikováno podle výchozí tělesné hmotnosti

Pacienti ve skupině s dupilumabem Q2W + TCS s výchozí tělesnou hmotností < 30 kg dostávali
úvodní dávku 200 mg v den 1, následovanou dávkou 100 mg Q2W od 2. týdne do 14. týdne, a pacienti
s výchozí tělesnou hmotností ≥ 30 kg dostávali úvodní dávku 400 mg v den 1, následovanou dávkou
200 mg Q2W od 2. týdne do 14. týdne. Pacienti ve skupině s dupilumabem Q4W + TCS dostávali
úvodní dávku 600 mg v den 1, následovanou dávkou 300 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne, bez
ohledu na tělesnou hmotnost.

V této studii byl průměrný věk 8,5 roku, medián tělesné hmotnosti byl 29,8 kg, 50,1 % zařazených
pacientů byly ženy, 69,2 % zařazených bylo bílé pleti, 16,9 % zařazených bylo černé pleti a 7,6 %
zařazených bylo asijského původu. Výchozí průměrné postižení BSA činilo 57,6 % a 16,9 % pacientů
již užívalo systémová nesteroidní imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 37,a týdenní průměrné skóre závažnosti svědění činilo 7,8 na stupnici od 0 do10, průměrná výchozí
hodnota skóre SCORAD činila 73,6, průměrná výchozí hodnota skóre POEM činila 20,9 a průměrná
výchozí hodnota CDLQI činila 15,1. Celkově mělo 91,7 % subjektů alespoň jeden komorbidní
alergický stav; 64,4 % mělo potravinovou alergii, 62,7 % mělo jiné alergie, 60,2 % mělo alergickou
rinitidu a 46,7 % mělo astma.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 „téměř čistá“ kůžeskóre o nejméně 75 %
Klinická odpověď

V tabulce 11 jsou uvedeny výsledky podle výchozí tělesné hmotnosti pro schválené dávkovací režimy.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti dupilumabu při současném podávání TCS ve studii AD-v 16. týdnu Dupilumab
300 mg Q4Wd
+ TCS
Placebo
+TCS
Dupilumab
200 mg Q2We
+ TCS
Placebo
+ TCS
≥ 15 kg ≥ 15 kg ≥ 30 kg ≥ 30 kg
IGA 0 nebo 1b, % respondérůc 32,8 %f 11,4 % 39,0 %h 9,7 %
EASI-50, % respondérůc 91,0 %f 43,1 % 86,4 %g 43,5 %
EASI-75, % respondérůc 69,7 %f 26,8 % 74,6 %g 25,8 %
EASI-90, % respondérůc 41,8 %f 7,3 % 35,6 %h 8,1 %
EASI, LS průměrná % změna oproti
výchozím hodnotám
-82,1 %f
-48,6 %
-80,4 %g
-48,3 %
Pruritus NRS, LS průměrná % změna
oproti výchozím hodnotám -54,6 %f
-25,9 %
-58,2 %g
-25,0 %
Pruritus NRS % respondérůc 50,8 %f 12,3 % 61,4 %g 12,9 %
CDLQI, LS průměrná změna oproti
výchozím hodnotám
-10,6f
-6,-9,8g
-5,CDLQI, % respondérů 77,3 %g 38,8 % 80,8 %g 35,8 %
POEM, LS průměrná změna oproti
výchozím hodnotám
-13,6f
-5,-13,6g
-4,POEM, % respondérů 81,7 %g 32,0 % 79,3 %g 31,1 %
a Full analysis set b Respondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 c Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry.
d V den 1 pacienti dostali 600 mg dupilumabu e V den 1 pacienti dostali 400 mg dupilumabu f Hodnota p < 0,0001 g Nominální hodnota p < 0,h Nominální hodnota p = 0,
Větší podíl pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem + TCS dosáhl zlepšení maximálního
skóre pruritu NRS ve srovnání s placebem + TCS
Ve skupinách s dupilumabem bylo ve srovnání s placebem v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení
symptomů hlášených pacientem, dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím,
měřeno pomocí celkového skóre POEM a CDLQI.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů se středně těžkou až
těžkou atopickou dermatitidou, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem +
TCS, byly hodnoceny v otevřené prodloužené studii naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne. Někteří pacienti, kteří
dostávali dupilumab 300 mg Q4W + TCS vykazovali další klinický přinos při eskalaci na dupilumab
200 mg Q2W + TCS. Bezpečnostní profil dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studiích AD-1526 a AD-1652.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů byly hodnoceny v multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou AD IGA ≥ 3 postižením BSA ≥ 10. Ze 162 pacientů mělo 125 pacientů závažnou AD definovanou hodnotou skóre
IGA 4. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na topické
léčivé přípravky. Zařazení bylo stratifikováno podle výchozí tělesné hmotnosti
Pacienti ve skupině s dupilumabem Q4W + TCS s výchozí tělesnou hmotností ≥ 5 až < 15 kg dostávali
úvodní dávku 200 mg v den 1, následovanou 200 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne a pacienti s
výchozí tělesnou hmotností ≥ 15 až < 30 kg dostávali úvodní dávku 300 mg v den 1, následovanou
300 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne. Pacientům bylo dle uvážení zkoušejícího povoleno užívat
záchrannou léčbu. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

Ve studii AD-1539 byl průměrný věk 3,8 roku, medián tělesné hmotnosti byl 16,5 kg, 38,9 %
zařazených pacientů byly ženy, 68,5 % zařazených bylo bílé rasy, 18,5 % zařazených pacientů bylo
černé pleti a 6,2 % byli Asijci. Výchozí průměrná hodnota BSA činila 58,4 % a 15,5 % pacientů již
užívalo systémová nesteroidní imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 34,1 a
týdenní průměrné skóre závažnosti svědění činilo 7,6 na stupnici od 0 do 10. Celkově mělo 81,4 %
pacientů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 68,3 % mělo potravinovou alergii, 52,8 % mělo jiné
alergie, 44,1 % mělo alergickou rinitidu a 25,5 % mělo astma.

Tyto výchozí charakteristiky onemocnění byly srovnatelné mezi populacemi se středně těžkou až
těžkou a těžkou AD.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 „téměř čistá“ kůže, se zlepšením minimálně o 2 bodycílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0
Klinická odpověď

Výsledky účinnosti v 16. týdnu ve studii AD-1539 jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti dupilumabu se současným podáváním TCS ve studii AD-v 16. týdnu Dupilumab
200 mg nebo 300 mg < 30 kgPlacebo
+ TCS
ITTDupilumab
200 mg nebo 300 mg < 30 kgPlacebo
+ TCS
těžkou ADIGA 0 nebo 1b,c 27,7 %e 3,9 % 14,3 %f 1,7 %
EASI-50, % respondérůc 68,7 %e 20,2 % 60,3 %g 19,2 %
EASI-75c 53,0 %e 10,7 % 46,0 %g 7,2 %
EASI-90c 25,3 %e 2,8 % 15,9 %h 0 %
EASI, LS průměrná % změna
oproti výchozím hodnotám
-70,0 %e
-19,6 %
-55,4 %g
-10,3 %
Nejhorší škrábání/svědění NRS,
LS průměrná % změna oproti
výchozím hodnotám
-49,4 %e
-2,2 %
-41,8g
0,Nejhorší škrábání/svědění NRS
48,1 %e 8,9 % 42,3 %i 8,8 %
Kvalita spánku pacienta NRS,
LS průměrná změna oproti
výchozím hodnotám 2,0e
0,1,7g
0,Bolest pacientovy kůže NRS, LS
průměrná změna oproti
výchozím hodnotám -3,9e
-0,-3,4g
-0,POEM, LS průměrná změna
oproti výchozím hodnotám
-12,9e
-3,-10,6g
-2,aFull analysis set bRespondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 cPacienti, kteří dostali záchrannou léčbu chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry.
dV den 1 pacienti dostali 200 mg eHodnota p < 0,0001; fnominální hodnota p < 0,05; gnominální hodnota p < 0,0001; hnominální hodnota
p < 0,005; inominální hodnota p < 0,001.
*Výsledky hlášené pečovatelem.

Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre nejhoršího škrábání/svědění NRS jako zlepšení o ≥ 4 body již ve 3. týdnu; nominální hodnota p < 0,005pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem + TCS než ve skupině dostávající placebo + TCS, a
v průběhu léčebné periody se i nadále zvyšoval.

V této studii dupilumab významně zlepšil kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí
CDLQI V populaci ITT byly pozorovány větší LS průměrné změny skóre CDLQI a IDQOL oproti výchozím
hodnotám do 16. týdne ve skupině s dupilumabem + TCS placebem + TCS u populace s těžkou AD.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů se středně těžkou až
těžkou atopickou dermatitidou, kteří se účastnili předchozích klinických studií s dupilumabem + TCS,
byly hodnoceny v otevřené prodloužené studii že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvával do 52. týdne. Bezpečnostní profil dupilumabu u
pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve
studii AD-1539.

Atopická dermatitida na rukou a nohou
Účinnost a bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v 16týdenní multicentrické, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelním uspořádáním skupin dermatitidou na rukou a nohou, definovanou hodnotou skóre IGA Numeric Rating Scale nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na léčbu dermatitidy na rukou a nohou lokálními léky.

Ve studii AD-1924 bylo 38 % pacientů mužského pohlaví, 80 % pacientů byli běloši, 72 % pacientů
mělo výchozí hodnotu skóre IGA nohouna rukou a nohouPruritus NRS bylo 7,1.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou skóre IGA ruka a noha 0 nebo svědění měřené pomocí skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou dle Peak Pruritus NRS
a nohou dle NRS života měřená pomocí dotazníku Hand Eczema Questionnaire snížení produktivity práce
Podíl pacientů s hodnotou IGA placeba průměrného skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou dle Peak Pruritus NRS o ≥4 body
v 16. týdnu byl 52,2 % u dupilumabu a 13,6 % u placeba
Větší zlepšení při bolesti kůže na rukou a nohou dle NRS, kvality spánku pacienta dle NRS, skóre
QoLHEQ a celkového snížení produktivity práce WPAI a zhoršení běžné činnosti WPAI od
výchozího stavu do 16. týdne bylo pozorováno ve skupině s dupilumabem ve srovnání se skupinou s
placebem 0,05]; -40,28 vs -16,18 [p < 0,0001]; -38,57 % vs -22,83 % [nominální hodnota p < 0,001] resp. -36,% vs. -21,26 % [nominální hodnota p < 0,001]
Klinická účinnost a bezpečnost u astmatu

Součástí programu zaměřeného na vývoj astmatu byly tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované multicentrické studie s paralelními skupinami délce léčby 24 až 52 týdnů, do nichž bylo zařazeno celkem 2 888 pacientů Pacienti byli zařazeni bez požadavku na minimální výchozí počet eozinofilů v krvi nebo na hladinu
jiného biomarkeru zánětu typu 2 astmatu definují zánět typu 2 jako eozinofilii ≥ 150 buněk/l a/nebo FENO ≥ 20 ppb. Ve studiích
DRI12544 a QUEST analýzy předdefinovaných podskupin zahrnovaly hodnoty krevních eozinofilů 
150 a 300 buněk/l a FENO jako  25 a  50 ppb.

DRI12544 byla 24týdenní studie zkoumající dávkovací rozmezí, do níž bylo zařazeno 776 pacientů
těžkým až těžkým astmatem užívajících inhalační kortikosteroid ve střední až vysoké dávce a beta-
agonistu s dlouhodobým účinkem. Primárním cílovým parametrem byla změna FEV1 do 12. týdne. Rovněž byla stanovena roční míra incidence těžkých exacerbací astmatu během
24týdenního placebem kontrolovaného léčebného období. Výsledky byly hodnoceny u celkové
populace typu 2
QUEST byla 52týdenní potvrzovací studie, do níž bylo zařazeno 1 902 pacientů Dupilumab byl hodnocen v porovnání s placebem u 107 dospívajících a 1 795 dospělých pacientů
s perzistentním astmatem užívajících inhalační kortikosteroid druhý léčivý přípravek pro zajištění kontroly. V tomto klinickém hodnocení byla povolena účast
pacientů vyžadujících třetí přípravek pro zajištění kontroly. Primárními cílovými parametry byla míra
roční incidence těžkých exacerbací během 52týdenního placebem kontrolovaného období a změna
FEV1 od výchozí hodnoty před užitím bronchodilatancia do 12. týdne u celkové populace omezení minimálním výchozím počtem eozinofilů či hladinou jiných biomarkerů zánětu typu 2podskupin na základě výchozího počtu eozinofilů v krvi a FENO.

VENTURE byla 24týdenní studie se snižováním dávky perorálních kortikosteroidů u 210 pacientů
s astmatem bez omezení minimální výchozí hladinou biomarkerů zánětu typu 2, kteří kromě
pravidelného používání inhalačních kortikosteroidů ve vysokých dávkách spolu s dalším přípravkem
pro zajištění kontroly vyžadovali každodenní užívání perorálních kortikosteroidů. Dávky perorálních
kortikosteroidů nadále pokračovali ve stávající léčbě astmatu, ovšem jejich dávka PKS se během fáze snižování PKS
cílovým parametrem byl procentuální pokles dávky perorálních kortikosteroidů u celkové populace
astmatu, s dříve optimalizovanou dávkou perorálních kortikosteroidů
Demografické a výchozí charakteristiky těchto tří studií jsou uvedeny níže v tabulce 13.

Tabulka 13: Demografické a výchozí charakteristiky v klinických hodnoceních týkajících se
astmatu
Parametr DRIQUEST
VENTURE
Průměrný věk % žen 63,1 62,9 60,% bělochů 78,2 82,9 93,Doba trvání astmatu průměr ± SD
22,03 Nekuřáci ± SD
2,17 Užívání IKS ve vysokých dávkách SD
1,84 Průměrná procentuální predikovaná hodnota
FEV1 na počátku 60,77 % reverzibilita Průměrné skóre ACQ-5 Průměrné skóre AQLQ Atopické stavy v anamnéze, % celkově
72,77,72,Průměrná hodnota FENO ppb % pacientů s FENO ppb
≥ ≥
49,21,
49,20,
54,25,Průměrná celková hladina IgE IU/ml
435,05 Průměrný počet eozinofilů na počátku buněk/l
350 % pacientů s EOS
≥ 150 buněk/l
≥ 300 buněk/l

77,41,
71,43,
71,42,IKS = inhalační kortikosteroid; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-5 = dotazník
Asthma Control Questionnaire-5 Life Questionnaire AR = alergická rinitida; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu; EOS = počet eozinofilů
v krvi.
a Populace s astmatem ve studiích s dupilumabem zahrnovala pacienty se středními a vysokými dávkami IKS.
Střední dávka IKS byla definována jako rovna 500 ug flutikasonu nebo ekvivalentu denně.

Exacerbace

V celkové populaci vykazovaly subjekty ve studii DRI12544 a QUEST dostávající dupilumab v dávce
200 nebo 300 mg každý druhý týden významné snížení výskytu exacerbací těžkého astmatu
v porovnání s placebem. Došlo k většímu snížení výskytu exacerbací u pacientů s vyššími výchozími
hladinami biomarkerů zánětu typu 2, jako je počet eozinofilů v krvi nebo FENO 15
Tabulka 14: Výskyt těžkých exacerbací ve studiích DRI12544 a QUEST eozinofilů v krvi ≥ 150 and ≥ 300 buněk/lLéčba Výchozí počet EOS v krvi
≥ 150 buněk/l ≥ 300 buněk/l
Exacerbace za rok % snížení Exacerbace za rok %
snížení n Výskyt
Poměr
výskytu
n Výskyt
Poměr
výskytu
Všechny těžké exacerbace
Studie DRI12544
Dupilumab00 mg Q2W
120 0,0,28a
72 % 65 0,0,680,29c
71 %
Dupilumab00 mg
Q2W
129 0,0,27b
73 % 64 0,0,520,19d
81 %
Placebo

127 1, 68 1,1,90
Studie QUEST
Dupilumab00 mg
Q2W
437 0,0,44f
56% 264 0,0,480,34f
66 %
Placebo

232 1, 148 1,1,38
Dupilumab00 mg
Q2W
452 0,0,40 e
60 % 277 0,0,510,33e
67 %
Placebo

237 1, 142 1,1,57
a Hodnota p = 0,0003, b hodnota p = 0,0001, c hodnota p = 0,0116, d hodnota p = 0,0024, e hodnota
p < 0,0001 p < 0,
Tabulka 15: Výskyt těžkých exacerbací ve studii QUEST podle výchozí hodnoty FENO u
podskupin
Léčba Exacerbace za rok % snížení
n Výskyt FENO ≥ 25 ppb
Dupilumab 200 mg Q2W 299 0,35 Placebo 162 1,00 Dupilumab 300 mg Q2W 310 0,43 Placebo 172 1,12 FENO ≥ 50 ppb
Dupilumab 200 mg Q2W 119 0,33 Placebo 71 1,057 Dupilumab 300 mg Q2W 124 0,39 Placebo 75 1,27 a Nominální hodnota p < 0,
Podle sdružené analýzy studií DRI12544 a QUEST došlo ke snížení výskytu těžkých exacerbací
vedoucích k hospitalizaci a/nebo návštěvě pohotovosti o 25,5 %, resp. 46,9 % při podávání
dupilumabu v dávce 200, resp. 300 mg každý druhý týden.

Funkce plic

Ve 12. týdnu byl ve studiích DRI12544 a QUEST pozorován klinicky významný nárůst hodnot FEVpřed užitím bronchodilatancia. U subjektů s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětu typu 2,
jako jsou eozinofily v krvi nebo FENO, bylo pozorováno větší zlepšení FEV1 17
Významné zlepšení FEV1 bylo pozorováno již během 2. týdne po první dávce dupilumabu jak pro
dávku 200 mg, tak pro dávku 300 mg a udrželo se do 24. týdne QUEST
Obrázek 3: Průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia v průběhu
času
QUEST: počet eozinofilů v krvi
≥ 150 buněk/l
QUEST: počet eozinofilů v krvi
≥ 300 buněk/l
QUEST: FENO ≥ 25 ppb

Tabulka 16: Průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia oproti
hodnotám ve 12. týdnu ve studiích DRI12544 a QUEST ≥ 300 buněk/lLéčba

Výchozí počet EOS v krvi
≥ 150 buněk/l ≥ 300 buněk/l
n Průměrná
hodnota LS Δ
oproti
výchozím
hodnotám
L Průměrný
rozdíl LS vs
placebo
n Průměrná
hodnota LS Δ
oproti
výchozím
hodnotám
L Průměrný rozdíl
LS vs placebo
Studie DRIDupilumab
200 mg Q2W
120 0,32 65 0,43 Dupilumab
300 mg Q2W
129 0,26 64 0,39
0,21d
Placebo 127 0,09 Studie QUEST
Dupilumabmg Q2W
437 0,36
264 0,43
0,21f
Placebo 232 0,18 Dupilumabmg Q2W
452 0,37 277 0,47
0,24e
Placebo 237 0,22 a Hodnota p = 0,0001, b hodnota p = 0,0004, c hodnota p = 0,0008, d hodnota p = 0,0063, e hodnota
p < 0,0001 p < 0,
Tabulka 17: Průměrná změna oproti výchozím hodnotám FEV1 před užitím bronchodilatancia
ve 12. týdnu a v 52. týdnu ve studii QUEST podle výchozí hodnoty FENO u podskupin
Léčba Ve 12. týdnu V 52. týdnu
n Průměrná
hodnota LS Δ
oproti výchozím
hodnotám L
Průměrný rozdíl LS
vs placebo Průměrná
hodnota LS Δ
oproti výchozím
hodnotám L
Průměrný rozdíl LS
vs placebo FENO ≥ 25 ppb
Dupilumab
200 mg Q2W
288 0,44 Placebo 157 0,21 Dupilumab
300 mg Q2W
295 0,45 Placebo 167 0,21 FENO ≥ 50 ppb
Dupilumab
200 mg Q2W
114 0,53 Placebo 69 0,23 Dupilumab
300 mg Q2W
113 0,59 Placebo 73 0,19 a Nominální hodnota p < 0,
Kvalita života/výsledky hlášené pacientem u astmatu

Předem specifikovaný sekundární cílový parametr ACQ-5 a AQLQodpovídajících na léčbu VENTUREzlepšení skóre o 0,5 nebo více [na stupnici 0-6 v případě ACQ-5 a 1-7 v případě AQLQACQ-5 a AQLQDRI12544 a 52 týdnů v případě studie QUEST. Podobné výsledky byly pozorovány u studie
VENTURE.

Tabulka 18: Výskyt odpovědi ACQ-5 a AQLQPRO Léčba EOS
≥ 150 buněk/l
EOS
≥ 300 buněk/l
FENO
≥ 25 ppb

n Výskyt
odpovědi
%
n Výskyt odpovědi
n Výskyt odpovědi
ACQ-5 Dupilumab
200 mg Q2W
395 72,9 239 74,5 262 74,Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,Dupilumab
300 mg Q2W
408 70,1 248 71,0 277 75,Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,AQLQ200 mg Q2W
395 66,6 239 71,1 262 67,Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,Dupilumab
300 mg Q2W
408 62,0 248 64,5 277 65,Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,
Studie snižování dávky perorálních kortikosteroidů
Ve studii VENTURE se hodnotil účinek dupilumabu na snížení dávky udržovací léčby perorálními
kortikosteroidy. Výchozí charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 13. Všichni pacienti užívali perorální
kortikosteroidy alespoň 6 měsíců před zahájením studie. Výchozí průměrná dávka perorálních
kortikosteroidů činila 11,75 mg ve skupině s placebem a 10,75 mg ve skupině s dupilumabem.

V tomto 24týdenním klinickém hodnocení byl výskyt exacerbací astmatu zvýšení dávky perorálních kortikosteroidů po dobu nejméně 3 dnůs dupilumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo skupině s dupilumabem, resp. s placebem; poměr výskytu 0,41 [95% CI 0,26, 0,63]hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 24. týdne bylo vyšší u pacientů léčených
dupilumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo [průměrný rozdíl hodnoty LS pro
dupilumab vs placebo 0,22 l kortikosteroidů a snížení výskytu exacerbací byly podobné bez ohledu na výchozí hladiny biomarkerů
zánětu typu 2 výsledky ACQ-5 a AQLQ
Výsledky ve studii VENTURE podle výchozích hladin biomarkerů jsou uvedeny v tabulce 19.

Tabulka 19: Účinek dupilumabu na snížení dávky PKS, studie VENTURE eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk//l a ≥ 300 buněk//l a FENO ≥ 25 ppb Výchozí počet EOS
v krvi
≥ 150 buněk//l
Výchozí počet EOS v krvi
≥ 300 buněk//l
FENO ≥ 25 ppb
Dupilumab
300 mg Q2W
n=Placebo
n=Dupilumab
300 mg Q2W
n=Placebo
n=Dupilumab
300 mg
Q2W
n=Placebo
n=Primární cílový parametr Procentuální snížení PKS oproti výchozím hodnotám
Průměrné celkové
procentuální snížení oproti
výchozímu stavu Rozdíl 75,

29,39b
43,1246,51 79,

36,83b
42,71 77,

34,53b
49,9742,Medián % snížení denní
dávky PKS oproti
výchozímu stavu
100 50 100 50 100 Procentuální snížení oproti
výchozímu stavu
100 %
≥ 90 %
≥ 75 %
≥ 50 %
> 0 %
Bez snížení či zvýšení
dávky PKS nebo ukončení
účasti ve studii


54,58,72,82,87,12,

33,34,44,55,66,33,

60,66,77,85,85,14,

31,34,41,53,63,36,

52,54,73,86,89,10,

28,29,36,50,66,33,Sekundární cílový parametr Podíl pacientů, kteří dosáhli
snížení dávky PKS na 77 44 84 40 79 Poměr šancí 8,04d
7,21b

a Modelové odhady na základě logistické regrese, b nominální hodnota p < 0,0001, c nominální hodnota
p = 0,0001, d nominální hodnota p = 0,
Dlouhodobá prodloužená studie
Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 2 193 dospělých a 89 dospívajících se středně
těžkým až těžkým astmatem, včetně 185 dospělých s astmatem závislým na perorálních
kortikosteroidech, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem QUEST a VENTUREměřena jako sekundární cílový parametr, byla podobná výsledkům pozorovaným v pivotních studiích
a přetrvávala po dobu až 96 týdnů. U dospělých s astmatem závislým na perorálních kortikosteroidech
došlo k trvalému snižování výskytu exacerbací a zlepšení plicních funkcí po dobu až 96 týdnů
navzdory snižování dávky nebo přerušení podávání perorálních kortikosteroidů.

Pediatrická studie
Účinnost a bezpečnost dupilumabu u pediatrických pacientů byly hodnoceny v 52týdenní
multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii vysoké dávce a jeden léčivý přípravek pro zajištění kontroly nebo samotný IKS ve vysoké dávce.
Pacienti byli randomizováni k podávání dupilumabu každý druhý týden na základě tělesné hmotnosti ≤ 30 kg, resp. > 30 kg. Účinnost byla hodnocena v
populacích se zánětem typu 2 definovaným jako počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/μl nebo FENO ≥
20 ppb.

Primárním cílovým parametrem byla roční míra incidence těžkých exacerbací astmatu během
52týdenního placebem kontrolovaného období a klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla
změna FEV1 v procentech predikované hodnoty před užitím bronchodilatancia od počátku do 12.
týdne. Doplňující sekundární cílové parametry zahrnovaly průměrnou změnu oproti výchozím
hodnotám a výskyt pacientů odpovídajících na léčbu ve skóre ACQ-7-IA a PAQLQ
Demografické a výchozí charakteristiky studie VOYAGE jsou uvedeny níže v tabulce 20.

Tabulka 20: Demografické a výchozí charakteristiky studie VOYAGE
Parametr EOS ≥ buněk/μl nebo
FENO ≥ 20 ppb
EOS
≥ 300 buněk/μl

Průměrný věk % žen 34,3 32,% bělochů 88,6 87,Průměrná tělesná hmotnost Dávka IKS Střední
Vysoká

55,43,
54,44,FEV1 Průměrná procentuální predikovaná hodnota FEV1 77,89 Průměrná % reverzibilita Průměrné skóre ACQ-7-IA Průměrné skóre PAQLQAtopické stavy v anamnéze, % celkově
96,Medián celkového IgE IU/ml Průměrná hodnota FENO ppb % pacientů s FENO ≥ 20 ppb
64,Průměrný počet eozinofilů na počátku % pacientů s EOS
≥ 150 buněk/μl
≥ 300 buněk/μl

94,
IKS = inhalační kortikosteroid; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-7-IA = dotazník
Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered PAQLQInterviewer Administered atopická dermatitida; AR = alergická rinitida; EOS = počet eozinofilů v krvi; FENO = frakce oxidu dusnatého ve
vydechovaném vzduchu

Dupilumab významně snížil roční míru incidence těžkých exacerbací astmatu během 52týdenního
léčebného období ve srovnání s placebem v populaci se zánětem typu 2 a v populaci definované
výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl nebo výchozí hodnotou FENO ≥ 20 ppb. Ve 12.
týdnu byla pozorována klinicky významná zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty před
užitím bronchodilatancia. Zlepšení byla pozorována také u ACQ-7-IA a PAQLQpřetrvávala v 52. týdnu. V případě ACQ -7-IA a PAQLQvýskyt pacientů odpovídajících na léčbu ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti ve studii
VOYAGE jsou uvedeny v tabulce 21.

V populaci se zánětem typu 2 činila LS průměrná změna FEV1 před užitím bronchodilatancia od
počátku do 12. týdne 0,22 l ve skupině s dupilumabem a 0,12 l ve skupině s placebem, s průměrným
rozdílem hodnoty LS vs placebo 0,10 l
V populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl činila LS průměrná změna
FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne 0,22 l ve skupině s dupilumabem a 0,12 l
ve skupině s placebem, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo 0,10 l Účinek léčby přetrvával po dobu 52 týdnů, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo v 52. týdnu
0,17 l
V obou populacích s primární účinností došlo k rychlému zlepšení FEF25-75 % a FEV1/FVC rozdílu byl pozorován již ve 2. týdnu
Tabulka 21: Míra výskytu těžkých exacerbací, průměrná změna hodnoty FEV1 oproti výchozím
hodnotám, míra výskytu odpovědi ACQ-7-IA and PAQLQLéčba EOS ≥ 150 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb EOS ≥ 300 buněk/ μl FENO ≥20 ppb
Roční míra výskytu těžkých exacerbací během 52 týdnů
n Výskyt
Poměr výskytu
n Výskyt
Poměr výskytu
n Výskyt
Poměr výskytu
Dupilumab
100 mg Q2W
200 mg Q2W
236 0,0,407b
175 0,0,353b
141 0,0,384c
Placebo 114 0, 84 0, 62 0,
Průměrná změna FEV1 v procentech predikované hodnoty od počátku do 12. týdne
n Průměrná
hodnota
LS Δ
oproti
výchozím
hodnotá
m
Průměrný
rozdíl LS vs
placebo
n Průměrná
hodnota
LS Δ
oproti
výchozím
hodnotá
m
Průměrný
rozdíl LS vs
placebo
n Průměrná hodnota
LS Δ
oproti
výchozím
hodnotá
m
Průměrný
rozdíl LS vs
placebo
Dupilumab
100 mg Q2W
200 mg Q2W
229 10,53 5,21c
168 10,15 5,32d
Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62
Průměrná změna FEF 25-75 % v % predikované hodnoty od počátku do 12. týdne
n Průměrná Průměrný n Průměrná Průměrný n Průměrná Průměrný
hodnota LS Δ
oproti
výchozím
hodnotám
rozdíl LS vs
placebo
hodnota LS Δ
oproti
výchozím
hodnotám
rozdíl LS vs
placebo
hodnota LS Δ
oproti
výchozím
hodnotám
rozdíl LS vs
placebo
Dupilumab
100 mg Q2W
200 mg Q2W
229 16,70 11,93e
168 16,91 13,92e
141 17,96 13,97e
Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98
Průměrná změna FEV1/FVC % od počátku do 12. týdne
n Průměrná
hodnota LS Δ
oproti
výchozím
hodnotám
Průměrný
rozdíl LS vs
placebo
n Průměrná
hodnota LS Δ
oproti
výchozím
hodnotám
Průměrný
rozdíl LS vs
placebo
n Průměrná
hodnota LS Δ
oproti
výchozím
hodnotám
Průměrný
rozdíl LS vs
placebo
Dupilumab
100 mg Q2W
200 mg Q2W
229 5,67 3,73e
168 6,10 4,63e
141 6,84 4,95e
Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89
ACQ-7-IA ve 24. týdnua
n Výskyt
odpovědi %
OR vs
placebo
n Výskyt
odpovědi %
OR vs
placebo
n Výskyt
odpovědi %
OR vs
placebo
Dupilumab
100 mg Q2W
200 mg Q2W
236 79,2 1,82g
175 80,6 2,79f
141 80,9 2,60g
Placebo 114 69,3 84 64,3 62 66,1
PAQLQ n Výskyt
odpovědi %
OR vs
placebo
n Výskyt
odpovědi %
OR vs
placebo
n Výskyt
odpovědi %
OR vs
placebo
Dupilumab
100 mg Q2W
200 mg Q2W
211 73,0 1,158 72,8 1,131 75,6 2,4,61Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2
a Výskyt pacientů odpovídajících na léčbu stupnici 0-6 v případě ACQ-7-IA a 1–7 v případě PAQLQb Hodnota p < 0,0001; c hodnota p < 0,001; d hodnota p < 0,01 s úpravou pro multiplicitup < 0,
Ve studii VOYAGE byla pozorována významná zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty již
ve 2. týdnu a tato zlepšení se udržela až do 52. týdne.

Zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty v průběhu času ve studii VOYAGE jsou uvedena
na obrázku 4.

Obrázek 4: Průměrná změna FEV1 bronchodilatancia v průběhu času oproti výchozímu stavu ve studii VOYAGE eozinofilů ≥ 150 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb, výchozí počet eozinofilů ≥ 300 buněk/μl nebo
FENO ≥ 20 ppb
Výchozí počet eozinofilů v krvi
≥ 150 buněk/μl nebo FeNO ≥ 20 ppb
Výchozí počet eozinofilů v krvi
≥ 300 buněk/μl
Výchozí hodnota
FENO ≥ 20 ppb


Ve studii VOYAGE se v populaci se zánětem typu 2 snížil průměrný celkový roční počet cyklů léčby
astmatu systémovými kortikosteroidy o 59,3 % vs placebo snížil průměrný celkový roční počet cyklů léčby astmatu systémovými kortikosteroidy o 66,0 % vs
placebo
Dupilumab zlepšil celkový zdravotní stav hodnocený v 52. týdnu pomocí dotazníku European Quality
of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale v populaci s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl; LS průměrný rozdíl vs placebo činil
4,73
Dupilumab snížil dopad astmatu pediatrických pacientů na kvalitu života pečujících osob, měřeno na
základě dotazníku Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire zánětem typu 2, tak i v populaci s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl v 52. týdnu; LS
průměrný rozdíl vs placebo činil 0,47
Dlouhodobá prodloužená studie
Účinnost dupilumabu, měřená jako sekundární cílový parametr, byla hodnocena u 365 pediatrických
pacientů s astmatem k trvalému snižování výskytu exacerbací vyžadujících hospitalizaci a/nebo návštěv pohotovosti a ke
snížení expozice systémovým perorálním kortikosteroidům. Trvalé zlepšení plicních funkcí bylo
pozorováno ve více parametrech včetně procenta předpokládaného FEV1, procenta předpokládané
FVC, poměru FEV1/FVC a procenta předpokládaného FEF 25-75 %. Kromě toho 75 % pacientů
dosáhlo a/nebo si udrželo normální funkci plic s předpokládanou hodnotou FEV1 > 80 % před užitím
bronchodilatancia na konci studie EXCURSION. Účinnost přetrvala po dobu až 104 týdnů
kumulativní délky léčby
Klinická účinnost u chronické rinosinusitidy s nosní polypózou
Program zaměřený na vývoj chronické rinosinusitidy s nosní polypózou randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie s paralelními
skupinami léčbu intranazálními kortikosteroidy navzdory předchozí chirurgické léčbě nosních dutin nebo předchozí léčbě systémovými
kortikosteroidy nebo pacienty, kteří nebyli v posledních 2 letech způsobilí k léčbě systémovými
kortikosteroidy. Záchranná léčba zahrnující systémové kortikosteroidy nebo chirurgický zákrok byla
během studií povolena dle uvážení zkoušejícího. U všech pacientů byla přítomna průkazná opacifikace
dutin na základě CT skóre dle Lundové-Mackaye opacifikace všech dutin. Pacienti byli stratifikováni na základě předchozí chirurgické léčby a
komorbidního astmatu/exacerbace respiračního onemocnění v důsledku léčby nesteroidními
antirevmatiky
Společnými primárními cílovými parametry účinnosti byly změna bilaterálního endoskopického skóre
nosních polypů hodnotiteli, a změna průměrného 28denního skóre nosní kongesce/obstrukce výchozím hodnotám, stanovená pacienty pomocí denního deníku. U skóre NPS byl na každé straně
nosu stanoven stupeň polypů podle kategorické škály nosním průchodu nezasahující pod spodní okraj střední skořepy; 2 = polypy zasahující pod spodní
okraj střední skořepy; 3 = velké polypy zasahující k dolnímu okraji dolní skořepy nebo polypy
mediálně od střední skořepy; 4 = velké polypy způsobující úplnou obstrukci dolní nosní dutinyCelkové skóre bylo stanoveno jako součet skóre vpravo a vlevo. Nosní kongesce byla denně
hodnocena jednotlivými subjekty na kategorické škále závažnosti od 0 do 3 = mírné příznaky; 2 = středně těžké příznaky; 3 = těžké příznaky
Demografické a výchozí charakteristiky těchto 2 studií jsou uvedeny v tabulce 22 níže.

Tabulka 22: Demografické a výchozí charakteristiky studií CRSwNP
Parametr SINUS-SINUS-Průměrný věk % mužů 57,2 62,Průměrná doba trvání CRSwNP Pacienti s ≥ 1 předchozí chirurgickou léčbou 64,9 80,Průměrné bilaterální endoskopické skóre NPSa Průměrné skóre nosní kongesce Průměrné celkové skóre LMK na základě CT dutina rozmezí 0–19,03 Průměrné skóre čichového testu rozmezí 0–14,56 Průměrné skóre ztráty čichua Průměrné celkové skóre SNOT-22a Průměrné skóre závažnosti rinosinusitidya 0–10 cm
7,68 Průměrný počet eozinofilů v krvi Průměrná celková hladina IgE IU/ml Atopická onemocnění v anamnéze, % celkem

75,4 %

82,4 %
Astma Průměrná predikovaná hodnota FEV1 Průměrné skóre ACQ-6a NSAID-ERD závažnost onemocnění; SD = směrodatná odchylka; AM = ráno; NPS = skóre nosních polypů; UPSIT = čichový
test vyvinutý na Pensylvánské univerzitě 22položkový sinonazální test; VAS = vizuální analogová škála; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první
sekundu; ACQ-6 = dotazník Asthma Control Questionnaire-6 ERD = exacerbace respiračního onemocnění vyvolaná nesteroidními antirevmatiky/kyselinou acetylsalicylovou.

Klinická odpověď
Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CRSwNP jsou uvedeny v tabulce
23.

Tabulka 23: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CRSwNP
Snížení skóre znamená zlepšení stavu, s výjimkou UPSIT, kde zvýšení skóre znamená zlepšení stavu.
Celkové skóre symptomů je složené skóre závažnosti zahrnující součet denních symptomů NC, ztráty čichu a
přední/zadní rinorey. NC = nosní kongesce, NPS = skóre nosní polypózy; LMK = celkové CT skóre podle
Lundové-Mackaye; UPSIT = čichový test vyvinutý Pensylvánskou univerzitou; SNOT-22 = 22položkový
sinonazální test; TSS = celkové skóre symptomů; VAS = vizuální analogová škála pro rinosinusitidu
pro VAS
Výsledky studie SINUS-52 v 52. týdnu jsou prezentovány v tabulce 24.

Tabulka 24: Výsledky účinnosti v 52. týdnu ve studii SINUS- SINUS -24 SINUS - Placebo
Dupilumab
300mg Q2W
Průměrný
rozdíl LS
vs placebo
Placebo
Dupilumab
300mg Q2W
Průměrný
rozdíl LS
vs placebo
Primární cílové parametry ve 24. týdnu

Skóre
Výchozí
průměrná
hodnota
Průměrná
změna LS
Výchozí
průměrná
hodnota
Průměrná
změna LS


Výchozí
průměrná
hodnota
Průměrná
změna LS

Výchozí
průměrná
hodnota
Průměrná
změna LS


NPS 5,86 0,17 5,64 -1,-2,-1,695,96 0,10 6,18 -1,71 -1,80 NC 2,45 -0,45 2,26 -1,-0,-0,712,38 -0,38 2,46 -1,25 -0,87 Klíčové sekundární cílové parametry ve 24. týdnu

Skóre
Výchozí
průměrná
hodnota
Průměrná
změna LS

Výchozí
průměrná
hodnota
Průměrná
změna LS


Výchozí
průměrná
hodnota
Průměrná
změna LS

Výchozí
průměrná
hodnota
Průměrná
změna LS


Skóre LMK
na základě
CT dutin
19,55 -0,74 18,55 -8,-7,-6,5317,65 -0,09 18,12 -5,21 -5,13 Celkové
skóre
symptomů
7,28 -1,17 6,82 -3,-2,-2,177,08 -1,00 7,30 -3,45 -2,44 UPSIT 14,44 0,70 14,68 11,10,12,3413,78 -0,81 13,53 9,71 10,52 Ztráta čichu 2,73 -0,29 2,70 -1,-1,-0,932,72 -0,23 2,77 -1,21 -0,98 SNOT-22 50,87 -9,31 48,0 -30,-21,-17,0653,48 -10,40 51,02 -27,77 -17,36 VAS 7,96 -1,34 7,42 -4,-3,-2,607,98 -1,39 8,01 -4,32 -2,93

Placebo
Dupilumab
300 mg Q2W
Průměrný
rozdíl LS
vs placebo
Dupilumab
300 mg Q2W-Q4W
Průměrný rozdíl
LS
vs placebo
průměrná
hodnota
Průměrná
změna LS
Výchozí
průměrná
hodnota
Průměrná
změna LS
Výchozí
průměrná
hodnota
Průměrn
á změna
LS
NPS 5,96 0,15 6,07 -2,24 -2,40a Snížení skóre znamená zlepšení stavu, s výjimkou UPSIT, kde zvýšení skóre znamená zlepšení stavu.
Celkové skóre symptomů je složené skóre závažnosti zahrnující součet denních symptomů NC, ztráty čichu a
přední/zadní rinorey. NC = nosní kongesce, NPS = skóre nosní polypózy; LMK = celkové CT skóre podle
Lundové-Mackaye; UPSIT = čichový test vyvinutý Pensylvánskou univerzitou; SNOT-22 = 22položkový
sinonazální test; TSS = celkové skóre symptomů; VAS = vizuální analogová škála pro rinosinusitidu
a Hodnota p < 0,0001 p < 0,0001
Ve studii SINUS-24 byla pozorována statisticky významná a klinicky významná účinnost z hlediska
zlepšení bilaterálního endoskopického skóre NPS ve 24. týdnu. V poléčebném období, kdy pacienti
nebyli léčeni dupilumabem, se účinek léčby s postupem času snižoval výsledky byly pozorovány také ve studii SINUS-52 ve 24. týdnu a v 52. týdnu s postupným
zlepšováním v čase
Obrázek 5. Průměrná změna LS bilaterálního skóre nosních polypů hodnotám ve studiích SINUS-24 a SINUS-52; populace ITT

Obrázek 5a. SINUS-24 Obrázek 5b. SINUS-
V obou studiích bylo pozorováno významné zlepšení skóre NC a závažnosti denní ztráty čichu již při
prvním hodnocení ve 4. týdnu. Průměrný rozdíl LS pro NC ve 4. týdnu ve skupině s dupilumabem vs
placebo činil -0,41 NC 2,38 -0,37 2,48 -1,35 -0,98a Skóre LMK na
základě CT
vyšetření dutin
17,65 0,11 18,42 -6,83 -6,94b 17,81 -5,60 -5,71b
Celkové skóre
symptomů 7,08 -0,94 7,31 -3,-2,85b
7,28 -4,16 -3,22b
UPSIT 13,78 -0,77 13,46 9,53 10,30b Ztráta čichu 2,72 -0,19 2,81 -1,29 -1,10b SNOT-22 53,48 -8,88 50,16 -29,84 -20,96a VAS 7,98 -0,93 8,24 -4,74 -3,81b SINUS-52. Průměrný rozdíl LS pro ztrátu čichu ve 4. týdnu ve skupině s dupilumabem vs placebo
činil -0,34 SINUS-52. Ve studiích SINUS-24 a SINUS-52 bylo pozorováno snížení podílu pacientů s anosmií. Na
počátku studie bylo postiženo anosmií 74 % až 79 % pacientů, a tento podíl se ve 24. týdnu snížil na
24 % ve studii SINUS-24 a na 30 % ve studii SINUS-52, zatímco ve skupinách s placebem nedošlo
k žádné změně. Ve studiích SINUS-24 a SINUS-52 bylo dále pozorováno zlepšení vrcholového
nádechového průtoku nosem placebo činil 40,4 l/min
U pacientů s rinosinusitidou vykazujících skóre VAS > 7 na počátku studie dosáhlo hodnoty VAS ≤ ve 24. týdnu vyšší procento pacientů ve skupině s dupilumabem než ve skupině s placebem oproti 39,4 % ve studii SINUS-24 a 75,0 % oproti 39,3 % ve studii SINUS-52
V předem specifikované souhrnné analýze dvou studií adjustované na multiplicity vedla léčba
dupilumabem ve srovnání s placebem k významné redukci užívání systémových kortikosteroidů a
potřeby sinonazální operace vyžadovali systémové kortikosteroidy, se snížil o 74 % cyklů léčby systémovými kortikosteroidy za rok se snížil o 75 % Průměrná individuální anualizovaná celková dávka předepsaných systémových kortikosteroidů během léčebného období byla o 71 % nižší v souhrnné skupině s dupilumabem ve srovnání se
souhrnnou skupinou pacientů užívajících placebo pacientů, kteří potřebovali chirurgický zákrok, se snížil o 83 %
Obrázek 6. Kaplanova Meierova křivka pro dobu do prvního použití systémového
kortikosteroidu a/nebo sinonazální operace během léčebného období – populace ITT populace ze studie SINUS-24 a SINUS-52
Účinky dupilumabu na primární cílové parametry, skóre NPS a nosní kongesci, a klíčový sekundární
cílový parametr skóre LMK na základě CT vyšetření nosních dutin byly shodné u pacientů s předchozí
chirurgickou léčbou a bez předchozí chirurgické léčby.

U pacientů s komorbidním astmatem bylo ve 24. týdnu pozorováno významné zlepšení FEV1 a ACQ-bez ohledu na výchozí počet eozinofilů v krvi. Souhrnná průměrná změna LS ve 24. týdnu oproti
výchozí hodnotě FEV1 u dupilumabu 300 mg Q2W činila 0,14 vs -0,07 l pro placebo, tj. rozdíl 0,21 l
do studie v 8. týdnu ve studii SINUS-24 a ve 4. týdnu ve studii SINUS-52. V obou studiích bylo
pozorováno zlepšení skóre ACQ-6 u pacientů s komorbidním astmatem. Odpověď byla definována
jako zlepšení skóre o 0,5 bodu nebo větší. Průměrný rozdíl LS v 24. týdnu ve skupině s dupilumabem
vs placebo činil -0,76 studii SINUS-52.

Četnost pacientů odpovídajících na léčbu ve 24. týdnu z hlediska skóre ACQ-6 ve studii SINUS-činila 56 % u dupilumabu 300 mg Q2W vs 28 % u placeba Četnost pacientů odpovídajících na léčbu v 52. týdnu z hlediska skóre ACQ-6 ve studii SINUS-činila 46 % u dupilumabu 300 mg Q2W vs 14 % u placeba
Účinky dupilumabu na primární cílové parametry NPS a NC a na klíčový sekundární cílový parametr
s těmi pozorovanými v celkové populaci s CRSwNP.

Klinická účinnost u prurigo nodularis
Program zaměřený na vývoj prurigo nodularis zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie s paralelním uspořádáním skupin PRIME2jako závažné svědění onemocnění nedosáhlo adekvátní kontroly lokálními léky na předpis nebo u nichž tato léčba nebyla
vhodná. Studie PRIME a PRIME2 hodnotily účinek dupilumabu na zlepšení svědění a také jeho
účinek na PN léze, Dermatology Life Quality Index
V těchto dvou studiích dostávali pacienti buď subkutánní dávku 600 mg dupilumabu injekceodpovídající placebo.

V těchto studiích byl průměrný věk 49,5 let, střední tělesná hmotnost byla 71,3 kg, 65,3 % zařazených
pacientů byly ženy, 56,6 % zařazených bylo bílé rasy, 6,1 % zařazených pacientů bylo černé rasy a
34,1 % zařazených byli Asiaté. Výchozí průměrná hodnota WI-NRS činila 8,5; 66,3 % pacientů mělo
20 až 100 nodulů dostávalo dříve lokální léčbu, 12,5 % pacientů užívalo dříve systémové kortikosteroidy, 20,6 %
pacientů užívalo dříve systémová nesteroidní imunosupresiva a 4,5 % pacientů dostávalo dříve
gabapentinoidy. Jedenáct procent pacientů užívalo na počátku studie stabilní dávky antidepresiv a byli
poučeni, aby v průběhu studie pokračovali v užívání těchto léků. 43,4 % pacientů mělo v anamnéze
atopii amamnéze
WI-NRS se skládá z jedné položky, hodnocené na stupnici od 0 svědění, jaké si lze představit“svého nejhoršího pruritu přibližný počet nodulů pomocí 5bodové stupnice od 0
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů se zlepšením NRS o ≥4 body . Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl účastníků s IGA PN-S 0 nebo

Výsledky účinnosti ve studiích PRIME a PRIME2 jsou uvedeny v tabulce 25 a na obrázcích 7 a 8.

Tabulka 25: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích PRIME a PRIME PRIME PRIME Placebo
Dupilumab
300 mg Q2W
Rozdíl
Dupilumab vs
placebo
Placebo
Dupilumab
300 mg Q2W
Rozdíl
Dupilumab vs
placebo

Podíl pacientů se zlepšením
týdnu 24 ve studii PRIME
18,4 %

60,0 %
42,7 %


19,5 %

57,7 %
42,6 %

Podíl pacientů se zlepšením
týdnu 12 ve studii PRIME2
15,8 %a

44,0 %a
29,2 %

22,0 %

37,2 %
16,8 %
Podíl pacientů s IGA PN-S 0 nebo v týdnu 24b

18,4 %

48,0 %
28,3 %


15,9 %

44,9 %
30,8 %
Podíl pacientů se zlepšením
týdne 24 a IGA PN-S 0 nebo 1 v
týdnu 24b

9,2 %

38,7 %
29,6 %


8,5 %

32,1 %
25,5 %
% změna WI-NRS v týdnu oproti výchozím hodnotám -22,22 -14,90-36,-59,34 -12,51Změna DLQI v týdnu 24 oproti
výchozím hodnotám -5,77 -6,77 Změna bolesti kůže – NRS v týdnu
24 oproti výchozím hodnotám -2,16 -2,74 Změna HADS v týdnu 24 oproti
výchozím hodnotám -2,02

-4,62 -2,59 a Bez úpravy multiplicity ve studii PRIME.
b Subjekty, které dříve dostávaly záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byly považovány za non-
respondéry.
c Subjekty které dříve dostávaly záchrannou léčbu nebo jejichž léčba byla přerušena z důvodu nedostatečné
účinnosti byly imputovány metodou přenesení nejhoršího provedeného pozorování; další chybějící údaje byly
dopočteny metodou mnohonásobné imputace.
SE = standardní chyba

Nástup účinku při změně WI-NRS od výchozího stavu, definovaný jako první časový bod, ve kterém
rozdíl oproti placebu byl a zůstal významný NRS, byl pozorován již v týdnu 3 ve studii PRIME
Obrázek 7: LS průměrná procentuální změna skóre WI-NRS oproti výchozím hodnotám do
týdne 24 ve studiích PRIME a PRIME
Obrázek 7a. PRIME Obrázek 7b. PRIME

Většina pacientů zaznamenala zlepšení skóre WI NRS o ≥ 4 body oproti výchozím hodnotám do týdne
a 11 ve skupině s dupilumabem v porovnání se skupinou s placebem ve studii PRIME nominální hodnota p < 0,007tento rozdíl zůstal významný po celou dobu léčby.

Obrázek 8: Podíl pacientů se zlepšením skóre WI-NRS ≥ 4 v průběhu času ve studii PRIME a
PRIME
Obrázek 8a. PRIME Obrázek 8b. PRIME

Účinky léčby v podskupinách imunosupresiv
Jakmile byla léčba po 24 týdnech přerušena, během 12týdenního období sledování se objevily náznaky
recidivy známek a příznaků.

Klinická účinnost u eozinofilní ezofagitidy
Program zaměřený na sledování vývoje eozinofilní ezofagitidy multicentrických, placebem kontrolovaných, 24týdenních studií léčby s paralelními skupinami
část Bhmotností < 40 kg. Ve studii TREET část A a B musela u všech zařazených pacientů selhat konvenční
terapie léčbou dostatečně kontrolováno, léčba nebyla tolerována nebo u nich bylo kontraindikováno použití
polykaných lokálních kortikosteroidů. V obou částech studie museli pacienti dosáhnout počtu ≥ intraepiteliálních eozinofilů na zorné pole při velkém zvětšení vysokodávkovým inhibitorem protonové pumpy změnu skóre v dotazníku symptomů dysfagie [Dysfagie Symptom Questionnaire stupnici od 0 do 84. Pacienti byli stratifikováni podle věku v době screeningové návštěvy vs 18 let a staršíStudie TREET část B se otevřela po dokončení registrace do studie TREET část A. Pacientům, kteří
dokončili 24 týdnů dvojitě zaslepeného léčebného období v části A nebo B, byla poskytnuta možnost
zapsat se do 28týdenní rozšířené studie aktivní léčby
V části A bylo celkem 81 pacientů, z toho 61 dospělých a 20 pediatrických pacientů ve věku od
12 do 17 let, randomizováno k podávání buď 300 mg dupilumabu každý týden odpovídajícího placeba 79 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let, randomizováno k podávání buď 300 mg
dupilumabu každý týden 300 mg každý druhý týden není schválen pro EoEdostávali všichni pacienti, kteří se dříve účastnili části A, 300 mg dupilumabu pacientů, kteří se dříve účastnili části B, dostávalo 111 dupilumab 300 mg každý týden v části C.
Během studie bylo dle uvážení zkoušejícího povoleno užívat záchrannou léčbu systémovými
kortikosteroidy a/nebo použití polykaných lokálních kortikosteroidů nebo nouzová dilatace jícnu.

V části A mělo celkem 74,1 % zařazených pacientů v anamnéze předchozí použití polykaných
lokálních kortikosteroidů k léčbě EoE a 43,2 % mělo v anamnéze předchozí dilataci jícnu. V části B
mělo celkem 73,3 % zařazených pacientů v anamnéze předchozí použití polykaných lokálních
kortikosteroidů k léčbě EoE a 35,4 % mělo v anamnéze předchozí dilataci jícnu.

Společnými primárními cílovými parametry účinnosti v obou studiích byl podíl pacientů, kteří dosáhli
histologické remise definované jako maximální počet ezofageálních intraepiteliálních eozinofilů ≤ eos/hpf ve 24. týdnu a absolutní změna pacientem hlášeného DSQ skóre oproti výchozím hodnotám do
24. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly změnu oproti výchozím hodnotám v následujících
bodech: procentuální změna maximálního počtu ezofageálních intraepiteliálních eozinofilů absolutní změna průměrného skóre závažnosti podle histologického skórovacího systému
[Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System rozsahu podle EoEHSS, absolutní změna endoskopického referenčního skóre pacientů dosahujících maximálního počtu eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů < 15 eos/hpf.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky studie TREET část A a B jsou uvedeny v tabulce 26.

Tabulka 26: Demografické a výchozí charakteristiky Parametr TREET část A
TREET část B
Průměrný věk % mužů 60,5 63,% bělochů 96,3 90,Průměrná tělesná hmotnost BMI Průměrná doba trvání EoE Předchozí použití polykaných lokálních kortikosteroidů
74,1 73,Předchozí dilatace jícnu Maximální počet ezofageálních intraepiteliálních EOS
jícnu ve 3 oblastech, průměr 89,3 Průměrný počet ezofageálních intraepiteliálních EOS
ve 3 oblastech, průměr 64,3 EoEHSS skóre závažnosti [0-3a], průměr EoEHSS skóre rozsahu [0-3a], průměr EREFS celkové skóre [0-18a], průměr aVyšší skóre znamená větší závažnost onemocnění
SD = směrodatná odchylka

Výsledky studie TREET část A a B jsou uvedeny v tabulce 27.

Tabulka 27: Výsledky účinnosti dupilumabu ve 24. týdnu u pacientů ve věku 12 let a starších s
EoE TREET část A TREET část B
Dupilumab
300 mg QW

n=Placebo


n=Rozdíl vs
placebo
Dupilumab
300 mg QW

n=Placebo


n=Rozdíl vs
placebo
Společné primární cílové parametry
Podíl pacientů, kteří dosáhli
histologické remise počet ezofageálních
intraepiteliálních eozinofilů
≤ 6 eos/hpf55,53,Absolutní změna DSQ skóre
oproti výchozím hodnotám
-21,-9,-12,-23,-13,-9,Sekundární cílové parametry
Procentuální změna počtu
ezofageálních intraepiteliálních
eozinofilů oproti výchozím
hodnotám, LS průměr -71,-2,-68,-80,8,-88,Absolutní změna průměrného
skóre závažnosti EoEHSS oproti
výchozím hodnotámprůměr -0,-0,-0,-0,-0,-0,Absolutní změna průměrného
skóre rozsahu EoEHSS oproti
výchozím hodnotám LS průměr -0,-0,-0,-0,-0,-0,Absolutní změna EoE-EREFS
oproti výchozímu stavu LS průměr -3,-0,
-2,-4,-0,-3,Podíl pacientů, kteří dosáhli
maximálního počtu
ezofageálních intraepiteliálních
eozinofilů < 15 eos/hpf, n 74,aCelkové dvoutýdenní DSQ skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 84; vyšší skóre naznačuje vyšší frekvenci a
závažnost dysfagie.
bEoEHSS skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 3; vyšší skóre naznačuje větší závažnost a rozsah histologických
abnormalit.
cCelkové skóre EoE-EREFS se pohybuje v rozmezí od 0 do 18; vyšší skóre naznačuje horší endoskopické
zánětlivé a remodelační nálezy.
dLS průměrný rozdíl kontinuálních cílových parametrů a absolutní rozdíl v podílech kategorických cílových
parametrů.

Výsledky účinnosti u společných a sekundárních cílových parametrů v podskupině s předchozím
použitím polykaných lokálních kortikosteroidů a u pacientů, u kterých nebylo onemocnění dostatečně
kontrolováno, léčba tolerována nebo u kterých bylo kontraindikováno použití polykaných lokálních
kortikosteroidů, byly v souladu s celkovou populací.

V částech A a B dosáhla větší část pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem histologické
remise placebem. Podíl pacientů s histologickou remisí pozorovanou po 24 týdnech léčby v části A a B byl
zachován po dobu 52 týdnů v části C. Podobně další histologické a endoskopické zlepšení bylo
zachováno až 52 týdnů.

Léčba dupilumabem také vedla k významnému zlepšení LS průměrné změny DSQ skóre ve srovnání s
placebem již ve 4. týdnu a udržela se až do 24. týdne. Účinnost v části C byla podobná výsledkům
pozorovaným v částech A a B, s kontinuálním zlepšováním v DSQ po dobu až 52 týdnů TREET část A a C obrázek 9 a studie TREET část B a C obrázek 10
Obrázek 9: LS průměrná změna DSQ skóre v průběhu času u pacientů ve věku 12 let a starších
s EoE

Obrázek 10: LS průměrná změna DSQ skóre v průběhu času u pacientů ve věku 12 let a starších
s EoE


V souladu se zlepšením celkového DSQ skóre ve studii TREET část A a B bylo ve 24. týdnu
pozorováno nominálně významné zlepšení bolesti související s dysfagií DSQ QoL související se zdravím s placebem.

Pediatrická populace

Atopická dermatitida
Bezpečnost a účinnost dupilumabu byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců a
starších s atopickou dermatitidou. Použití dupilumabu v této věkové skupině je podpořeno výsledky
studie AD-1526, která zahrnovala 251 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně
těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, studie AD-1652, která zahrnovala 367 pediatrických
pacientů ve věku od 6 do 11 let s těžkou atopickou dermatitidou a studie AD-1539, která zahrnovala
162 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou 125 mělo těžkou atopickou dermatitidukterá zahrnovala 823 pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let, z toho bylo dospívajících, 368 dětí ve věku od 6 do 11 let a 180 dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let. Bezpečnost a
účinnost byly obecně konzistentní u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let, ve věku od 6 do 11 let,
dospívajících Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů ve věku < 6 měsíců s atopickou dermatitidou nebyly
stanoveny.

Astma
Do studie QUEST bylo celkem zařazeno 107 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkým
až těžkým astmatem, kteří dostávali dupilumab v dávce 200 mg placebo odpovídající dávce 200 mg dospělých pacientů byla sledována účinnost z hlediska exacerbací těžkého astmatu a funkce plic. V
dávce 200 mg a 300 mg každý druhý týden bylo pozorováno významné zlepšení FEV1 změna LS oproti výchozím hodnotám ve 12. týdnutýden došlo u pacientů ke snížení výskytu těžkých exacerbací, které bylo konzistentní s dospělými.
Bezpečnostní profil u dospívajících byl obecně podobný jako u dospělých.

Do otevřené dlouhodobé studie cílový parametr, který byl podobný výsledkům pozorovaným v pivotních studiích a přetrvával po dobu
až 96 týdnů.

Do studie VOYAGE, která hodnotila dávky 100 mg Q2W a 200 mg Q2W, bylo zařazeno celkem
408 dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem. Účinnost dupilumabu 300 mg
Q4W u dětí ve věku od 6 do 11 let je extrapolována z účinnosti dávky 100 mg a 200 mg Q2W ve
studii VOYAGE a 200 mg a 300 mg Q2W u dospělých a dospívajících dokončili období léčby ve studii VOYAGE, se mohli zúčastnit otevřené rozšířené studie
dávce 300 mg Q4W a bezpečnostní profil byl podobný jako ve studii VOYAGE. Bezpečnost a
účinnost u pediatrických pacientů ve věku < 6 let s astmatem nebyly stanoveny.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Dupixent u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem a EoE 4.2 Pediatrická populacepředložit výsledky studií s dupilumabem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě nosní
polypózy a prurigo nodularis týkající se plánů pediatrických studií u atopické dermatitidy byly splněny.