Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Diovan 3 mg/ml perorální roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje valsartanum 3 mg.
Pomocné látky:
Jeden ml roztoku obsahuje 0,3 g sacharosy, 1,22 mg methylparabenu (E218), 5 mg poloxameru (188),
0,99 mg propylenglykolu (E1520) a 3,72 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do méně než 18 let.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
U dětí a dospívajících, kteří nejsou schopni polykat tablety, se doporučuje použít Diovan perorální
roztok. Systémová expozice a maximální plazmatická koncentrace valsartanu je přibližně 1,7krát a
2,2krát vyšší u roztoku ve srovnání s tabletami.
Děti ve věku od 1 roku do méně než 6 let
Obvyklá zahajovací dávka je 1 mg/kg jednou denně. V tabulce níže jsou uvedeny objemy přípravku
Diovan perorální roztok odpovídající některým vybraným dávkám.
Hmotnost dítěte Dávka Diovanu (při obvyklé
zahajovací dávce 1 mg/kg)
Objem perorálního
roztoku
10 kg 10 mg 3,5 ml
15 kg 15 mg 5,0 ml
20 kg 20 mg 6,5 ml
25 kg 25 mg 8,5 ml
30 kg 30 mg 10 ml
Pokud je zapotřebí rychlejší snížení krevního tlaku, je možné ve vybraných případech zvážit vyšší
zahajovací dávku 2 mg/kg. Dávka má být upravena na základě odpovědi krevního tlaku a snášenlivosti
až do maximální dávky 4 mg/kg jednou denně. Dávky nad 4 mg/kg nebyly u dětí ve věku od 1 do
méně než 6 let studovány.
Při dosažení věku 6 let se doporučuje přechod na dávkování pro děti ve věku 6–17 let. Některé děti
však mohou mít vyšší dávku valsartanu, než je nejvyšší doporučená dávka pro děti ve věku 6-17 let.
Pokud je tato dávka dobře tolerována, může být dávka při pečlivým sledování krevního tlaku a
snášenlivosti zachována.
Děti a dospívající ve věku od 6 do méně než 18 let
Úvodní dávka Diovanu perorálního roztoku je 20 mg (odpovídá 7 ml roztoku) podávaná jednou denně
u dětí a dospívajících s hmotností do 35 kg a 40 mg (odpovídá 13 ml roztoku) podávaná jednou denně
u dětí a dospívajících s hmotností 35 kg a více. Dávka může být upravena na základě odpovědi
krevního tlaku až do maximální dávky 40 mg valsartanu jednou denně (odpovídá 13 ml roztoku) u dětí
a dospívajících s hmotností do 35 kg a 80 mg valsartanu jednou denně (odpovídá 27 ml roztoku) u dětí
a dospívajících s hmotností 35 kg nebo více. U dětí, které zahájily léčbu valsartanem před dosažením let věku, viz dávkování v odstavci Děti ve věku od 1 roku do méně než 6 let.
Změna terapie z přípravku Diovan tablety na přípravek Diovan perorální roztok
Pokud k tomu není klinický důvod, změna terapie z Diovanu tablety na Diovan perorální roztok se
nedoporučuje.
Jestliže je z klinického hlediska nevyhnutelné převedení z Diovanu tablety na Diovan perorální
roztok, má být dávka valsartanu upravena dle níže uvedené tabulky a krevní tlak má být pečlivě
monitorován. Dávka má být titrována na základě odpovědi krevního tlaku a snášenlivosti.
Tablety Roztok
Dávka valsartanu Dávka valsartanu v případě změny lékové formy Objem
40 mg 20 mg 7 ml
80 mg 40 mg 13 ml
160 mg 80 mg 27 ml
320 mg Vzhledem k velkému objemu roztoku, který by byl
zapotřebí, není použití roztoku doporučeno.
Neuplatňuje se
Jestliže je z klinického hlediska nevyhnutelné převedení z Diovan roztoku na Diovan tablety, má být
podána stejná úvodní dávka v mg. Následně má být prováděna pravidelná kontrola krevního tlaku
z důvodu možného poddávkování a dávka má být dále titrována na základě odpovědi krevního tlaku a
snášenlivosti.
Přípravek Diovan tablety není vhodný pro děti ve věku od 1 do 5 let a pro ty děti, které mají
s polykáním tablet problémy.
Děti do1 roku
Dostupná data jsou popsána v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Nicméně bezpečnost a účinnost Diovanu u dětí do
roku nebyly stanoveny.
Použití u dětí od 1 roku do méně než 18 let s poruchou funkce ledvin
Použití u dětí s clearance kreatininu <30 ml/min a dětských pacientů na dialýze nebylo studováno,
proto není používání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U dětských pacientů s clearance
kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají
být důkladně monitorovány (viz body 4.4 a 5.2).
Použití u dětí od 1 roku do méně než 18 let s poruchou funkce jater
Tak jako u dospělých, Diovan je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární
cirhózou a pacientů s cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Existuje pouze omezená klinická zkušenost
s Diovanem u dětí s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů by dávka
valsartanu neměla překročit 80 mg.
Srdeční selhání a recentní infarkt myokardu u dětí
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnost není Diovan doporučen pro léčbu srdečního
selhání a recentního infarktu myokardu u dětí a dospívajících do 18 let věku.
Způsob podání
Diovan může být užíván nezávisle na jídle a má být podáván s vodou.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Současné užívání přípravku Diovan s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73m2) (viz
body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hyperkalemie
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli
obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.) není
doporučeno. Monitorování hladin draslíku má být prováděno podle potřeby.
Porucha funkce ledvin
V současnosti neexistuje zkušenost s bezpečným použitím u pacientů s clearance kreatininu
<10 ml/min a u pacientů na dialýze, proto má být valsartan používán u těchto pacientů s opatrností
(viz body 4.2 a 5.2). Úprava dávky u dospělých pacientů s clearance kreatininu >10 ml/min není
požadována.
Porucha funkce jater
Diovan má být užíván s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (viz
body 4.2 a 5.2).
Pacienti s deplecí sodíku a/nebo s deplecí tekutin
U pacientů se závažně sníženými hladinami sodíku a/nebo s deplecí tekutin, jako jsou pacienti
užívající vysoké dávky diuretik, může vyjíměčně dojít k symptomatické hypotenzi po zahájení léčby
Diovanem. Deplece sodíku a/nebo tekutin má být upraveny před zahájením léčby Diovanem,
například snížením dávky diuretika.
Stenóza ledvinných artérií
U pacientů s bilaterální stenózou ledvinných artérií nebo stenózou artérie jediné ledviny nebylo
prokázáno bezpečné použití Diovanu.
Krátkodobé podávání Diovanu dvanácti pacientům s renovaskulární hypertenzí sekundární k
unilaterální stenóze ledvinné artérie nezpůsobilo žádné signifikantní změny v renální hemodynamice,
hladině kreatininu v séru nebo hladině močovinného dusíku v krvi (BUN). Přesto mohou jiné látky,
které ovlivňují renin-angiotenzinový systém zvýšit hladinu močoviny v krvi a hladinu kreatininu v
séru u pacientů s unilaterální stenózou ledvinné artérie, a proto je monitorování funkce ledvin
u pacientů léčených valsartanem doporučeno.
Transplantace ledvin
V současnosti není zkušenost s bezpečným používáním Diovanu u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transplantaci ledvin.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni Diovanem, protože jejich renin-
angiotenzinový systém není aktivovaný.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Jako u všech ostatních vazodilatátorů je speciální opatrnost indikována u pacientů trpících stenózou
aortální nabo mitrální chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM).
Diabetes
Diovan perorální roztok obsahuje 0,3 g sacharózy v jednom mililitru. To má být bráno v úvahu u
pacientů s diabetes mellitus.
Dědičná intolerance fruktózy, malabsorbce glukózy-galaktózy a nedostatečnost sacharózy-isomaltázy
Vzhledem k tomu, že Diovan perorální roztok obsahuje sacharózu, neměli by jej užívat pacienti s
dědičnou intolerancí fruktózy, malabsorbcí glukózy-galaktózy a nedostatečností sacharázy-isomaltázy.
Methylparaben
Diovan perorální roztok obsahuje methylparaben, který může způsobit alergické reakce (eventuálně i
opožděné).
Poloxamer
Diovan perorální roztok obsahuje poloxamer (188), který může způsobit řídnutí stolice.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 3,72 mg sodíku v 1 ml, což odpovídá 0,19 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Angioedém v anamnéze
U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém, včetně otoků hrtanu a hlasivkové štěrbiny,
působící obstrukci dýchacích cest a/nebo otok tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka; u některých pacientů se
angioedém objevil již dříve při léčbě jinými přípravky, včetně ACE inhibitorů. Pacienti, u nichž se
objevil angioedém, musí neprodleně přerušit užívání přípravku Diovan a přípravek Diovan nesmí být
znovu podán (viz bod 4.8).
Jiná onemocnění se stimulací renin-angiotenzinového systému
U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě renin-angiotenzinového systému
(například pacienti se závažným městnavým srdečním selháním) byla léčba inhibitory enzymu
konvertujícího angiotenzin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech s
akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Protože valsartan je antagonistou angiotenzinu II, nemůže být
vyloučena možnost, že použití Diovanu může být spojeno s poškozením funkce ledvin.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Pediatrická populace
Změna lékové formy
Diovan perorální roztok není bioekvivalentní s lékovou formou tablet a pacienti nemají být převáděni,
pokud to není z klinického hlediska nevyhnutelné. Doporučené dávkování pro takový případ je
uvedeno v bodě 4.2.
Porucha funkce ledvin
Použití u dětí s clearance kreatininu <30 ml/min a dětských pacientů na dialýze nebylo studováno,
proto není používání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U dětských pacientů s clearance
kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 5.2). Ledvinné funkce a hladiny
draslíku v séru mají být důkladně monitorovány během léčby valsartanem. To platí zejména
v případech, kdy je valsartan podáván za přítomnosti dalších stavů (horečka, dehydratace)
pravděpodobně vedoucích ke zhoršení ledvinných funkcí.
Porucha funkce jater
Tak jako u dospělých, Diovan je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární
cirhózou a u pacientů s cholestázou (viz body 4.3 a 5.2). Existuje pouze omezená klinická zkušenost
s přípravkem Diovan u dětí s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů nemá
dávka valsartanu překročit 80 mg.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s ARB, ACE inhibitory nebo
aliskirenem
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Souběžné použití není doporučeno
Lithium
Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a jeho toxicity byl zaznamenán během souběžného použití
lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo antagonistů angiotenzinu II, včetně
přípravku Diovan . Pokud je použití této kombinace nezbytné, je doporučeno důsledně monitorovat
hladiny lithia v séru. Pokud je též užito diuretikum, riziko toxicity lithia může dále vzrůst.
Diuretika šetřící draslík, suplementy obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky,
které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Pokud je užívání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem
nezbytné, je doporučeno monitorovat hladiny draslíku v plazmě.
Při souběžném použití je vyžadována opatrnost
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny
acetylsalicylové >3 g/denně a neselektivních NSAID
Při souběžném podání antagonistů angiotenzinu II s NSAID může dojít k oslabení účinku proti
hypertenzi. Navíc může souběžné použití antagonistů angiotenzinu II a NSAID vést ke zvýšenému
riziku zhoršení funkce ledvin a ke zvýšení hladin draslíku v séru. Proto je na začátku léčby
doporučeno monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.
Transportéry
In vitro data naznačují, že valsartan je substrátem jaterního absorpčního transportního systému
OATP1B1/OATP1B3 a jaterního effluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto nálezu není
znám. Současné podání inhibitorů absorpčních transportérů (např. rifampin, cyklosporin) nebo
effluxních transportérů (např. ritonavir) může zvýšit systémovou expozici valsartanu. Při zahájení
nebo ukončení současné léčby těmito látkami je nutná odpovídající péče.
Další
Ve studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly nalezeny klinicky signifikantní interakce
valtrasanu a následujícími látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid.
Pediatrická populace
U hypertenze dětí a dospívajících, u kterých jsou časté výchozí renální abnormality, je doporučena
opatrnost při současném užití valsartanu a jiných látek, které inhibují renin-angiotenzin-aldosteronový
systém, což může zvýšit sérový draslík. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají být důkladně
monitorovány.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je
nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k
novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).
Kojení
Protože nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení, není užívání Diovanu
doporučeno a jsou upřednostňovány alternativní léčby s lépe ustanoveným bezpečnostním profilem
během kojení, především pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě.
Fertilita
Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až
200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem dávky doporučené pro člověka počítáno v mg/m2 (výpočet
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a 60 kg pacienta).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů má být
vzato v úvahu, že může dojít k závrati nebo malátnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
V kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s hypertenzí byla celková incidence
nežádoucích účinků srovnatelná s placebem a je konzistentní s farmakologií valsartanu. Incidence
nežádoucích účinků se nejevila být vázána na dávku nebo délku léčby a nebyl prokázán také žádný
vztah k pohlaví, věku nebo rase.
Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích, po uvedení přípravku na trh a laboratorní
nálezy jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů.
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější první, a podle následující konvence: velmi
časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
U všech nežádoucích účinků zaznamenaných po uvedení přípravku na trh a u laboratorních nálezů
není možné použít žádnou četnost nežádoucích účinků, a proto jsou v tabulce uvedeny s četností „není
známo”.
- Hypertenze
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Snížená hladina hemoglobinu, snížená hladina
hematokritu, neutropenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo Zvýšená hladina draslíku v séru, hyponatremie
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Závratě
Cévní poruchy
Není známo Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Kašel
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Abdominální bolest
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšené
hladiny bilirubinu v séru
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Angioedém, bulózní dermatitida, svědění,
vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Selhání a porucha funkce ledvin, zvýšená hladina
kreatininu v séru
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Únava
Pediatrická populace
Hypertenze
Antihypertenzní účinek valsartanu byl vyhodnocen ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených
klinických studiích (obě studie byly následovány pokračovací fází) a jedné otevřené studii. Tyto studie
zahrnovaly 711 pediatrických pacientů ve věku od 6ti do méně než 18ti let, jak s chronickým
onemocněním ledvin (CKD - chronic kidney disease) tak bez něj, z nichž 560 pacientům byl podáván
valsartan. S výjimkou ojedinělých gastrointestinálních onemocněních (jako je bolest břicha, nauzea,
zvracení) a závratí, nebyly identifikovány žádné významné rozdíly v typu, četnosti a závažnosti
nežádoucích účinků v bezpečnostním profilu pediatrických pacientů ve věku od 6ti do méně než 18ti
let ve srovnání s dřívějšími hlášeními u dospělých pacientů.
Neurokognitivní a vývojová analýza u dětí od 6 do 16 let neodhalila žádný celkový nežádoucí dopad
po léčbě Diovanem po dobu 1 roku.
Byla provedena souhrnná analýza 560 pediatrických hypertenzních pacientů (ve věku 6-17 let)
léčených buď monoterapií valsartanem [n = 483] nebo kombinovanou antihypertenzní terapií včetně
valsartanu [n = 77]. Z 560 pacientů, mělo 85 pacientů (15,2 %) CKD (výchozí GFR <90 ml / min /
1,73 m2). Celkem 45 pacientů (8,0 %) ukončilo studii kvůli nežádoucím účinkům. Celkem pacientů (19,8 %) mělo nežádoucí účinek na lék (ADR – adverse drug reaction), přičemž nejčastěji
byly hlášeny bolesti hlavy (5,4 %), závratě (2,3 %) a hyperkalemie (2,3 %). U pacientů s CKD byly
nejčastějšími nežádoucími účinky hyperkalemie (12,9 %), bolest hlavy (7,1 %), zvýšená hladina
kreatininu v krvi (5,9 %) a hypotenze (4,7 %). U pacientů bez CKD byly nejčastějšími nežádoucí
účinky bolesti hlavy (5,1 %) a závratě (2,7 %). Nežádoucí účinky byly pozorovány častěji u pacientů
užívajících valsartan v kombinaci s jinými antihypertenzivy než samotný valsartan.
Antihypertenzní účinek valsartanu u dětí ve věku od 1 do méně než 6 let byl hodnocen ve třech
randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích (po každé z nich následovala extenze).
V první studii u 90 dětí ve věku od 1 do méně než 6 let byla pozorována dvě úmrtí a izolované případy
výrazného zvýšení jaterních transamináz. Tyto případy se vyskytly u populace, která měla významné
komorbidity. Příčinný vztah k Diovanu nebyl prokázán. Ve dvou následujících studiích, ve kterých
bylo randomizováno 202 dětí ve věku od 1 do méně než 6 let, nedošlo při léčbě valsartanem k
významnému zvýšení jaterních transamináz ani k úmrtí.
V souhrnné analýze dvou následných studií u 202 hypertenzních dětí (ve věku od 1 roku do méně než
let) byli všichni pacienti léčeni monoterapií valsartanem v dvojitě zaslepených obdobích (s výjimkou
období vysazení placeba). Z toho 186 pacientů pokračovalo v extenzi studie nebo v otevřené studii. Z
202 pacientů mělo 33 (16,3 %) CKD (výchozí hodnota eGFR <90 ml / min). Ve dvojitě zaslepeném
období přerušili léčbu dva pacienti (1 %) kvůli nežádoucí příhodě a v otevřené studii nebo v extenzi
čtyři pacienti (2,1 %) kvůli nežádoucí příhodě. Ve dvojitě zaslepeném období mělo 13 (7,0 %)
pacientů alespoň jeden ADR. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvracení n = 3 (1,6 %) a průjem
n = 2 (1,1 %). Ve skupině CKD byl jeden ADR (průjem). V otevřeném studii mělo 5,4 % pacientů
(10/186) alespoň jeden ADR. Nejčastějším ADR byla snížená chuť k jídlu, která byla hlášena dvěma
pacienty (1,1 %). Ve dvojitě zaslepeném i otevřeném období byla u jednoho pacienta v každém období
hlášena hyperkalemie. Nebyly zjištěny žádné případy hypotenze nebo závratě ve dvojitě zaslepeném
období nebo v otevřeném období.
Hyperkalemie byla častěji pozorována u dětí a dospívajících ve věku od 1 do méně než 18 let s
chronickým onemocněním ledvin (CKD). Riziko hyperkalemie může být vyšší u dětí ve věku 1 až let ve srovnání s dětmi ve věku 6 až méně než 18 let.
Bezpečnostní profil zaznamenaný v kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů se
stavem po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání se liší od celkového bezpečnostního profilu
zaznamenaného u pacientů s hypertenzí. Tato odlišnost může souviset se základním onemocněním
pacienta. Nežádoucí účinky, které se vyskytly u dospělých pacientů s infarktem myokardu a/nebo
srdečním selhání jsou uvedeny níže.
- Stav po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání (studie pouze u dospělých pacientů)
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hyperkalemie
Není známo Zvýšená hladina draslíku v séru, hyponatremie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě, posturální závratě
Méně časté Synkopa, bolest hlavy
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Závratě
Srdeční poruchy
Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté Hypotenze, ortostatická hypotenze
Není známo Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Kašel
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Nauzea, průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Zvýšení hodnot jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Angioedém
Není známo Bulózní dermatitida, svědění, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Selhání a porucha funkce ledvin
Méně časté Akutní selhání ledvin, zvýšená hladina kreatininu
v séru
Není známo Zvýšená hladina močoviny v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Astenie, únava
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Předávkování Diovanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému stavu
vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku.
Léčba
Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů; stabilizace krevního oběhu
je prioritou.
Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient uložen do pozice lehu na zádech a měla by být provedena
korekce krevního objemu.
Odstranění valsartanu pomocí hemodialýzy je nepravděpodobné.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, jednodušší, ATC kód: C09CA
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotenzinu II.
Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20 000krát)
vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotenzinu II byly asociovány s kašláním. V klinických
studiích, kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE byla incidence suchého kašle signifikantně
(p<0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 %
oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE
19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo
v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (p<0,05).
Použití u dospělých pacientů
Podání Diovanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu.
U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného podávání
je zřetelný antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo
během 4 týdnů, a ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je
dosaženo signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení Diovanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky. U pacientů s hypertenzí, diabetes 2 typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil
redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí
Valsartanu) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou
denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2 typu (průměrný věk:
58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním
nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za
24 týdnů bylo UAE sníženo (p <0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –40,4 až –
19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (–1,7 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –5,6 až 14,9) u
amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku.
Studie redukce proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci
UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a s diabetem 2 typu, albuminurií
(průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru
= 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky
valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu. Za 30 týdnů došlo k
signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u valsartanu
160 mg (95 % interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95 % interval
spolehlivosti: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní
redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu.
Další: duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z
důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Hypertenze (pediatrická populace)
Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených
klinických studiích u 561 pacienů ve věku od 6 do méně než 18 let a u 165 pacientů ve věku 1 až 6 let.
Onemocnění ledvin a močového systému, a obezita byly nejčastějšími základními stavy, které
potenciálně přispívaly k hypertenzi dětí zařazených do těchto studií.
Klinická zkušenost u dětí ve věku 6 let a více
V klinické studii zahrnující 261 dětí s hypertenzí ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti vážící <35 kg
10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka), a pacienti vážící ≥35 kg dostávali
20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka). Po 2 týdnech valsartan snížil
systolický i diastolický tlak v závislosti na dávce. Obecně tři dávkovací stupně valsartanu (nízká,
střední a vysoká) významně snížily systolický tlak o 8, 10, respektive o 12 mmHg z výchozí hodnoty.
Pacienti byli přerandomizováni tak, že buď pokračovali v užívání stejné dávky valsartanu nebo byli
převedeni na placebo. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě střední nebo vysokou dávkou valsartanu,
byl systolický tlak o -4 a -7 mmHg nižší než u pacientů, kteří dostávali placebo. Pacienti, kteří užívali
nízkou dávku valsatrtanu bylo snížení systolického tlaku podobné jako u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo. Obecně byl na dávce závislý antihypertenzní účinek valsartanu konzistentní napříč
všemi demografickými podskupinami.
V druhé klinické studii zahrnující 300 pediatrických pacientů od od 6 do měné než 18 let, byli zařazení
pacienti randomizováni tak, aby dostávali valsartan nebo enalapril po dobu 12 týdnů. Děti vážící mezi
≥18 kg a <35 kg užívali 80 mg valsartanu nebo 10 mg enalaprilu; pacienti mezi ≥35 kg a <80 kg
dostávali 160 mg valsartanu nebo 20 mg enalaprilu; pacienti vážící ≥80 kg užívali 320 mg valsartanu
nebo 40 mg enalaprilu. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů, kteří užívali
valsartan (15 mmHg) a enalaprilu (14 mmHg) (u non-inferioritního testu p <0,0001). Konzistentní
výsledky byly pozorovány u snížení diastolického krevního tlaku o 9,1 mmHg u valsartanu a
8,5 mm u enalaprilu.
Ve třetí otevřené klinické studii zahrnující 150 pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6 až let, byl valsartan podáván vhodným pacientům (systolický krevní tlak ≥95 percentil pro věk, pohlaví a
výšku) po dobu 18 měsíců, pro vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti. Z celkového počtu pacientů, kteří se účastnili této studie, byly současně podány antihypertenzní léky 41 pacientům.
Pacientům byla podána dávka pro počáteční a udržovací léčbu na základě jejich hmotnostní kategorie.
Pacienti s tělesnou hmotností od 18 do <35 kg dostali dávku 40 mg, pacienti s tělesnou hmotností ≥ až <80 kg dostali dávku 80 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 až <160 kg dostali dávku 160 mg.
Po jednom týdnu léčby byly dávky příslušným způsobem titrovány na 80 mg, 160 mg a 320 mg.
Polovina pacientů zařazených do studie (50,0 %; n = 75) měla CKD, z nichž 29,3 % (pacientů) mělo CKD 2. stupně (GFR 60-89 ml / min / 1,73 m2) nebo 3. stupně (GFR 30-59 ml / min / 1,73 m2).
Průměrné snížení systolického krevního tlaku u všech pacientů bylo 14.9 mmHg (výchozí hodnota
133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacientů s CKD (výchozí hodnota 131,9 mmHg) a 11,5 mmHg u
pacientů bez CKD (výchozí hodnota 135,1 mmHg). Procento pacientů, kteří dosáhli celkové kontroly
krevního tlaku (systolického a diastolického BP <95 percentilu), bylo mírně vyšší u skupiny CKD
(79,5 %) ve srovnání se skupinou bez CKD (72,2 %).
Klinická zkušenost u dětí mladších 6 let
Byly provedeny tři klinické studie u 291 pacientů od 1 roku do 6 let. Do těchto studií nebylo zařazeno
žádné dítě mladší 1 roku.
V první studii s 90 pacienty nebyla prokázána odpověď na dávku, ale ve druhé studii se 75 pacienty
byla vyšší dávka valsartanu spojována s vyšším snížením krevního tlaku.
Třetí studie byla 6týdenní randomizovaná dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení odpovědi na dávku
valsartanu u 126 dětí ve věku 1 až 5 let s hypertenzí, s nebo bez CKD randomizovanou buď na
0,25 mg/kg nebo 4 mg/kg tělesné hmotnosti. V cílovém parametru bylo snížení průměrného
systolického krevního tlaku (MSBP)/ průměrného diastolického krevního tlaku (MSDBP) u valsartanu
4,0 mg/kg v porovnání s valsartanem 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg oproti 4,1/0,3 mmHg; (p = 0,0157 / p
<0,0001). Podobně podskupina CKD také vykázala snížení MSBP/MDBP s valsartanem 4,0 mg/kg v
porovnání s 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs 1,2 / +1,3 mmHg).
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s Diovanem u všech podskupin dětských pacientů se srdečním selháním po infarktu myokardu. Viz
bod 4.2 informující o použití u dětí.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce:Po perorálním podání samotného valsartanu je dosažena vrcholová koncentrace valsartanu v
plazmě za 2–4 hodiny po užití tablet a 1-2 hodiny po užití roztoku. Průměrná absolutní biologická
dostupnost je 23 % u tablet a 39 % u lékové formy roztoku. Systémová expozice a vrcholová
plazmatická koncentrace valsartanu jsou při podání roztoku přibližně 1,7krát a 2,2krát vyšší v
porovnání s tabletami.
Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v
plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 h po podání dávky jsou koncentrace valsartanu
v plazmě obdobné pro skupinu najedených osob i skupinu osob, která byla nalačno. Toto snížení AUC
přesto není doprovázeno klinicky signifikantním snížením terapeutického účinku a valsartan proto
může být užíván s jídlem i bez něho.
Distribuce:
Distribuční objem valsartanu v ustálenem stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což
značí, že valsartan není do tkání distribuován ve značném množství. Valsartan je silně vázán na
proteiny séra (94–97 %), především na sérový albumin.
Biotransformace:
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako
metabolity. Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 %
AUC valsartanu). Tento metabolit není farmakologicky aktivní.
Eliminace:
Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α <1 h a t½ß přibližně 9 h). Valsartan je primárně
vylučován žlučí do stolice (přibližně 83 % dávky) a ledvinami do moči (přibližně 13 % dávky),
převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně
l/h a jeho renální clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je
hodin.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Jak bylo očekáváno pro látku, jejíž renální clearance je pouze 30 % celkové plazmatické clearance
nebyla pozorována korelace mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí valsartanu. Úprava dávky proto
není u pacientů s poruchou funkce ledvin vyžadována (kreatininová clearance >10 ml/min). V
současnosti neexistují zkušenosti s bezpečným použitím u pacientů s kreatininovou clearencí
<10 ml/min a u pacientů podstupujících dialýzu, proto u těchto pacientů má valsartan používán s
opatrností (viz body 4.2 a 4.4).
Valsartan je silně vázán na proteiny plazmy a jeho odstranění pomocí dialýzy je nepravděpodobné.
Porucha funkce jater
Přibližně 70 % absorbované dávky je eliminováno žlučí, převážně v nezměněné formě. Valsartan
nepodléhá významnější biotransformaci. Zdvojnásobení expozice (AUC) v porovnání se zdravými
osobami byla pozorována u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. Přesto nebyla
pozorována korelace mezi koncentracemi valsartanu v plazmě a rozsahem dysfunkce jater. Zjištěná
hodnota AUC byla prakticky dvojnásobná u pacientů s biliární cirhózou nebo u pacientů s obstrukcí
žlučovodu. Diovan nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace
Ve studii u 26 dětských pacientů s hypertenzí (ve věku 1 až 6 let), kteří dostávali jednorázovou dávku
valsartanu ve formě suspenze (průměr 0,9 až 2 mg/kg, maximální dávka 80 mg), byla clearance
(litr/h/kg) valsartanu srovnatelná napříč věkovou hranicí 1 rok až 16 let a podobná ve srovnání
s dospělými pacienty, kteří dostávali stejnou lékovou formu (viz Absorpce v bodě 5.2).
Porucha funkce ledvin
Použití u dětí s clearance kreatininu <30 ml/min a u dětských pacientů na dialýze nebylo studováno,
proto není užívání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U dětských pacientů s clearance
kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají
být důkladně monitorovány (viz body 4.4 a 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity opakovaného
podávání, genotoxicity a kancerogenního potentiálu neodhalily speciální riziko pro lidi
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a
byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě a
hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den)
jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě
vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
U kosmanů užívajících obdobné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v
ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu.
Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny
jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,
především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie
juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.
Pediatrická populace
Perorální denní dávka valsartanu v dávkách méně než 1 mg/kg/den (což je cca 10-35 % maximální
doporučené dávky u dětí 4 mg/kg/den stanovené na základě systémové expozice) mělo u čerstvě
narozených/mladých potkanů (od 7 postnatálního dne do dne 70) za následek perzistentní nevratné
poškození ledvin. Tyto účinky ukazují na očekávaný přehnaný farmakologický efekt inhibitorů
angiotenzinkonvertujícího enzymu a blokátorů receptoru typu 1 angiotenzinu II; takovýto účinek byl
pozorován, jestliže byli potkani léčeni po dobu prvních 13 dnů života. Tato doba se shoduje
s 36týdenním těhotenstvím u žen, které může být příležitostně prodlouženo až na 44 týdnů po početí u
lidí. Potkani zahrnuti do valstartanové studie mladých potkanů byli léčeni do dne 70 a účinek na
dozrávání ledvin (postnatálně 4-6 týdnů) nemohl být vyloučen. Dozrávání funkce ledvin je proces
pokračující v průběhu prvního roku života u lidí. Z toho vyplývá, že klinická relevance
pro dětí <1 roku nemůže být vyloučena, na druhé straně předklinická data neprokázala bezpečnostní
riziko pro dětí starší než 1 rok.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sacharosa
Methylparaben (E218)
Kalium-sorbát
Poloxamer (188)
Kyselina citrónová
Dihydrát natrium-citrátu
Borůvkové aroma (538926C)
Propylenglykol (E1520)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
18 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Po otevření lze lahvičku uchovávat až po dobu 3 měsíců při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
180 ml neprůhledná lahvička ze skla typu III s bílým polypropylenovým dětským bezpečnostním
uzávěrem, včetně polyethylenového těsnícího kroužku a žlutého nebo bezbarvého kroužku
garantujícího neporušenost obalu. Balení dále obsahuje jednu dávkovací sadu s jednou 5 ml perorální
polypropylenovou stříkačkou, jeden odběrný adaptér a jednu 30 ml polypropylenovou odměrku.
Velikost balení: 1 lahvička obsahující 160 ml perorálního roztoku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis s.r.o.
Na Pankráci 1724/129,
140 00 Praha Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
58/550/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
21. 3.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Diovan 3 mg/ml perorální roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje valsartanum 3 mg.
Pomocné látky:
Jeden ml roztoku obsahuje 0,3 g sacharosy, 1,22 mg methylparabenu (E218), 5 mg poloxameru (188),
0,99 mg propylenglykolu (E1520) a 3,72 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do méně než 18 let.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
U dětí a dospívajících, kteří nejsou schopni polykat tablety, se doporučuje použít Diovan perorální
roztok. Systémová expozice a maximální plazmatická koncentrace valsartanu je přibližně 1,7krát a
2,2krát vyšší u roztoku ve srovnání s tabletami.
Děti ve věku od 1 roku do méně než 6 let
Obvyklá zahajovací dávka je 1 mg/kg jednou denně. V tabulce níže jsou uvedeny objemy přípravku
Diovan perorální roztok odpovídající některým vybraným dávkám.
Hmotnost dítěte Dávka Diovanu (při obvyklé
zahajovací dávce 1 mg/kg)
Objem perorálního
roztoku
10 kg 10 mg 3,5 ml
15 kg 15 mg 5,0 ml
20 kg 20 mg 6,5 ml
25 kg 25 mg 8,5 ml
30 kg 30 mg 10 ml
Pokud je zapotřebí rychlejší snížení krevního tlaku, je možné ve vybraných případech zvážit vyšší
zahajovací dávku 2 mg/kg. Dávka má být upravena na základě odpovědi krevního tlaku a snášenlivosti
až do maximální dávky 4 mg/kg jednou denně. Dávky nad 4 mg/kg nebyly u dětí ve věku od 1 do
méně než 6 let studovány.
Při dosažení věku 6 let se doporučuje přechod na dávkování pro děti ve věku 6–17 let. Některé děti
však mohou mít vyšší dávku valsartanu, než je nejvyšší doporučená dávka pro děti ve věku 6-17 let.
Pokud je tato dávka dobře tolerována, může být dávka při pečlivým sledování krevního tlaku a
snášenlivosti zachována.
Děti a dospívající ve věku od 6 do méně než 18 let
Úvodní dávka Diovanu perorálního roztoku je 20 mg (odpovídá 7 ml roztoku) podávaná jednou denně
u dětí a dospívajících s hmotností do 35 kg a 40 mg (odpovídá 13 ml roztoku) podávaná jednou denně
u dětí a dospívajících s hmotností 35 kg a více. Dávka může být upravena na základě odpovědi
krevního tlaku až do maximální dávky 40 mg valsartanu jednou denně (odpovídá 13 ml roztoku) u dětí
a dospívajících s hmotností do 35 kg a 80 mg valsartanu jednou denně (odpovídá 27 ml roztoku) u dětí
a dospívajících s hmotností 35 kg nebo více. U dětí, které zahájily léčbu valsartanem před dosažením let věku, viz dávkování v odstavci Děti ve věku od 1 roku do méně než 6 let.
Změna terapie z přípravku Diovan tablety na přípravek Diovan perorální roztok
Pokud k tomu není klinický důvod, změna terapie z Diovanu tablety na Diovan perorální roztok se
nedoporučuje.
Jestliže je z klinického hlediska nevyhnutelné převedení z Diovanu tablety na Diovan perorální
roztok, má být dávka valsartanu upravena dle níže uvedené tabulky a krevní tlak má být pečlivě
monitorován. Dávka má být titrována na základě odpovědi krevního tlaku a snášenlivosti.
Tablety Roztok
Dávka valsartanu Dávka valsartanu v případě změny lékové formy Objem
40 mg 20 mg 7 ml
80 mg 40 mg 13 ml
160 mg 80 mg 27 ml
320 mg Vzhledem k velkému objemu roztoku, který by byl
zapotřebí, není použití roztoku doporučeno.
Neuplatňuje se
Jestliže je z klinického hlediska nevyhnutelné převedení z Diovan roztoku na Diovan tablety, má být
podána stejná úvodní dávka v mg. Následně má být prováděna pravidelná kontrola krevního tlaku
z důvodu možného poddávkování a dávka má být dále titrována na základě odpovědi krevního tlaku a
snášenlivosti.
Přípravek Diovan tablety není vhodný pro děti ve věku od 1 do 5 let a pro ty děti, které mají
s polykáním tablet problémy.
Děti do1 roku
Dostupná data jsou popsána v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Nicméně bezpečnost a účinnost Diovanu u dětí do
roku nebyly stanoveny.
Použití u dětí od 1 roku do méně než 18 let s poruchou funkce ledvin
Použití u dětí s clearance kreatininu <30 ml/min a dětských pacientů na dialýze nebylo studováno,
proto není používání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U dětských pacientů s clearance
kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají
být důkladně monitorovány (viz body 4.4 a 5.2).
Použití u dětí od 1 roku do méně než 18 let s poruchou funkce jater
Tak jako u dospělých, Diovan je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární
cirhózou a pacientů s cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Existuje pouze omezená klinická zkušenost
s Diovanem u dětí s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů by dávka
valsartanu neměla překročit 80 mg.
Srdeční selhání a recentní infarkt myokardu u dětí
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnost není Diovan doporučen pro léčbu srdečního
selhání a recentního infarktu myokardu u dětí a dospívajících do 18 let věku.
Způsob podání
Diovan může být užíván nezávisle na jídle a má být podáván s vodou.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Současné užívání přípravku Diovan s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73m2) (viz
body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hyperkalemie
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli
obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.) není
doporučeno. Monitorování hladin draslíku má být prováděno podle potřeby.
Porucha funkce ledvin
V současnosti neexistuje zkušenost s bezpečným použitím u pacientů s clearance kreatininu
<10 ml/min a u pacientů na dialýze, proto má být valsartan používán u těchto pacientů s opatrností
(viz body 4.2 a 5.2). Úprava dávky u dospělých pacientů s clearance kreatininu >10 ml/min není
požadována.
Porucha funkce jater
Diovan má být užíván s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (viz
body 4.2 a 5.2).
Pacienti s deplecí sodíku a/nebo s deplecí tekutin
U pacientů se závažně sníženými hladinami sodíku a/nebo s deplecí tekutin, jako jsou pacienti
užívající vysoké dávky diuretik, může vyjíměčně dojít k symptomatické hypotenzi po zahájení léčby
Diovanem. Deplece sodíku a/nebo tekutin má být upraveny před zahájením léčby Diovanem,
například snížením dávky diuretika.
Stenóza ledvinných artérií
U pacientů s bilaterální stenózou ledvinných artérií nebo stenózou artérie jediné ledviny nebylo
prokázáno bezpečné použití Diovanu.
Krátkodobé podávání Diovanu dvanácti pacientům s renovaskulární hypertenzí sekundární k
unilaterální stenóze ledvinné artérie nezpůsobilo žádné signifikantní změny v renální hemodynamice,
hladině kreatininu v séru nebo hladině močovinného dusíku v krvi (BUN). Přesto mohou jiné látky,
které ovlivňují renin-angiotenzinový systém zvýšit hladinu močoviny v krvi a hladinu kreatininu v
séru u pacientů s unilaterální stenózou ledvinné artérie, a proto je monitorování funkce ledvin
u pacientů léčených valsartanem doporučeno.
Transplantace ledvin
V současnosti není zkušenost s bezpečným používáním Diovanu u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transplantaci ledvin.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni Diovanem, protože jejich renin-
angiotenzinový systém není aktivovaný.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Jako u všech ostatních vazodilatátorů je speciální opatrnost indikována u pacientů trpících stenózou
aortální nabo mitrální chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM).
Diabetes
Diovan perorální roztok obsahuje 0,3 g sacharózy v jednom mililitru. To má být bráno v úvahu u
pacientů s diabetes mellitus.
Dědičná intolerance fruktózy, malabsorbce glukózy-galaktózy a nedostatečnost sacharózy-isomaltázy
Vzhledem k tomu, že Diovan perorální roztok obsahuje sacharózu, neměli by jej užívat pacienti s
dědičnou intolerancí fruktózy, malabsorbcí glukózy-galaktózy a nedostatečností sacharázy-isomaltázy.
Methylparaben
Diovan perorální roztok obsahuje methylparaben, který může způsobit alergické reakce (eventuálně i
opožděné).
Poloxamer
Diovan perorální roztok obsahuje poloxamer (188), který může způsobit řídnutí stolice.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 3,72 mg sodíku v 1 ml, což odpovídá 0,19 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Angioedém v anamnéze
U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém, včetně otoků hrtanu a hlasivkové štěrbiny,
působící obstrukci dýchacích cest a/nebo otok tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka; u některých pacientů se
angioedém objevil již dříve při léčbě jinými přípravky, včetně ACE inhibitorů. Pacienti, u nichž se
objevil angioedém, musí neprodleně přerušit užívání přípravku Diovan a přípravek Diovan nesmí být
znovu podán (viz bod 4.8).
Jiná onemocnění se stimulací renin-angiotenzinového systému
U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě renin-angiotenzinového systému
(například pacienti se závažným městnavým srdečním selháním) byla léčba inhibitory enzymu
konvertujícího angiotenzin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech s
akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Protože valsartan je antagonistou angiotenzinu II, nemůže být
vyloučena možnost, že použití Diovanu může být spojeno s poškozením funkce ledvin.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Pediatrická populace
Změna lékové formy
Diovan perorální roztok není bioekvivalentní s lékovou formou tablet a pacienti nemají být převáděni,
pokud to není z klinického hlediska nevyhnutelné. Doporučené dávkování pro takový případ je
uvedeno v bodě 4.2.
Porucha funkce ledvin
Použití u dětí s clearance kreatininu <30 ml/min a dětských pacientů na dialýze nebylo studováno,
proto není používání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U dětských pacientů s clearance
kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 5.2). Ledvinné funkce a hladiny
draslíku v séru mají být důkladně monitorovány během léčby valsartanem. To platí zejména
v případech, kdy je valsartan podáván za přítomnosti dalších stavů (horečka, dehydratace)
pravděpodobně vedoucích ke zhoršení ledvinných funkcí.
Porucha funkce jater
Tak jako u dospělých, Diovan je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární
cirhózou a u pacientů s cholestázou (viz body 4.3 a 5.2). Existuje pouze omezená klinická zkušenost
s přípravkem Diovan u dětí s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů nemá
dávka valsartanu překročit 80 mg.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s ARB, ACE inhibitory nebo
aliskirenem
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Souběžné použití není doporučeno
Lithium
Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a jeho toxicity byl zaznamenán během souběžného použití
lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo antagonistů angiotenzinu II, včetně
přípravku Diovan . Pokud je použití této kombinace nezbytné, je doporučeno důsledně monitorovat
hladiny lithia v séru. Pokud je též užito diuretikum, riziko toxicity lithia může dále vzrůst.
Diuretika šetřící draslík, suplementy obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky,
které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Pokud je užívání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem
nezbytné, je doporučeno monitorovat hladiny draslíku v plazmě.
Při souběžném použití je vyžadována opatrnost
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny
acetylsalicylové >3 g/denně a neselektivních NSAID
Při souběžném podání antagonistů angiotenzinu II s NSAID může dojít k oslabení účinku proti
hypertenzi. Navíc může souběžné použití antagonistů angiotenzinu II a NSAID vést ke zvýšenému
riziku zhoršení funkce ledvin a ke zvýšení hladin draslíku v séru. Proto je na začátku léčby
doporučeno monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.
Transportéry
In vitro data naznačují, že valsartan je substrátem jaterního absorpčního transportního systému
OATP1B1/OATP1B3 a jaterního effluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto nálezu není
znám. Současné podání inhibitorů absorpčních transportérů (např. rifampin, cyklosporin) nebo
effluxních transportérů (např. ritonavir) může zvýšit systémovou expozici valsartanu. Při zahájení
nebo ukončení současné léčby těmito látkami je nutná odpovídající péče.
Další
Ve studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly nalezeny klinicky signifikantní interakce
valtrasanu a následujícími látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid.
Pediatrická populace
U hypertenze dětí a dospívajících, u kterých jsou časté výchozí renální abnormality, je doporučena
opatrnost při současném užití valsartanu a jiných látek, které inhibují renin-angiotenzin-aldosteronový
systém, což může zvýšit sérový draslík. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají být důkladně
monitorovány.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je
nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k
novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).
Kojení
Protože nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení, není užívání Diovanu
doporučeno a jsou upřednostňovány alternativní léčby s lépe ustanoveným bezpečnostním profilem
během kojení, především pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě.
Fertilita
Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až
200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem dávky doporučené pro člověka počítáno v mg/m2 (výpočet
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a 60 kg pacienta).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů má být
vzato v úvahu, že může dojít k závrati nebo malátnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
V kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s hypertenzí byla celková incidence
nežádoucích účinků srovnatelná s placebem a je konzistentní s farmakologií valsartanu. Incidence
nežádoucích účinků se nejevila být vázána na dávku nebo délku léčby a nebyl prokázán také žádný
vztah k pohlaví, věku nebo rase.
Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích, po uvedení přípravku na trh a laboratorní
nálezy jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů.
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější první, a podle následující konvence: velmi
časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
U všech nežádoucích účinků zaznamenaných po uvedení přípravku na trh a u laboratorních nálezů
není možné použít žádnou četnost nežádoucích účinků, a proto jsou v tabulce uvedeny s četností „není
známo”.
- Hypertenze
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Snížená hladina hemoglobinu, snížená hladina
hematokritu, neutropenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo Zvýšená hladina draslíku v séru, hyponatremie
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Závratě
Cévní poruchy
Není známo Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Kašel
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Abdominální bolest
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšené
hladiny bilirubinu v séru
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Angioedém, bulózní dermatitida, svědění,
vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Selhání a porucha funkce ledvin, zvýšená hladina
kreatininu v séru
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Únava
Pediatrická populace
Hypertenze
Antihypertenzní účinek valsartanu byl vyhodnocen ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených
klinických studiích (obě studie byly následovány pokračovací fází) a jedné otevřené studii. Tyto studie
zahrnovaly 711 pediatrických pacientů ve věku od 6ti do méně než 18ti let, jak s chronickým
onemocněním ledvin (CKD - chronic kidney disease) tak bez něj, z nichž 560 pacientům byl podáván
valsartan. S výjimkou ojedinělých gastrointestinálních onemocněních (jako je bolest břicha, nauzea,
zvracení) a závratí, nebyly identifikovány žádné významné rozdíly v typu, četnosti a závažnosti
nežádoucích účinků v bezpečnostním profilu pediatrických pacientů ve věku od 6ti do méně než 18ti
let ve srovnání s dřívějšími hlášeními u dospělých pacientů.
Neurokognitivní a vývojová analýza u dětí od 6 do 16 let neodhalila žádný celkový nežádoucí dopad
po léčbě Diovanem po dobu 1 roku.
Byla provedena souhrnná analýza 560 pediatrických hypertenzních pacientů (ve věku 6-17 let)
léčených buď monoterapií valsartanem [n = 483] nebo kombinovanou antihypertenzní terapií včetně
valsartanu [n = 77]. Z 560 pacientů, mělo 85 pacientů (15,2 %) CKD (výchozí GFR <90 ml / min /
1,73 m2). Celkem 45 pacientů (8,0 %) ukončilo studii kvůli nežádoucím účinkům. Celkem pacientů (19,8 %) mělo nežádoucí účinek na lék (ADR – adverse drug reaction), přičemž nejčastěji
byly hlášeny bolesti hlavy (5,4 %), závratě (2,3 %) a hyperkalemie (2,3 %). U pacientů s CKD byly
nejčastějšími nežádoucími účinky hyperkalemie (12,9 %), bolest hlavy (7,1 %), zvýšená hladina
kreatininu v krvi (5,9 %) a hypotenze (4,7 %). U pacientů bez CKD byly nejčastějšími nežádoucí
účinky bolesti hlavy (5,1 %) a závratě (2,7 %). Nežádoucí účinky byly pozorovány častěji u pacientů
užívajících valsartan v kombinaci s jinými antihypertenzivy než samotný valsartan.
Antihypertenzní účinek valsartanu u dětí ve věku od 1 do méně než 6 let byl hodnocen ve třech
randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích (po každé z nich následovala extenze).
V první studii u 90 dětí ve věku od 1 do méně než 6 let byla pozorována dvě úmrtí a izolované případy
výrazného zvýšení jaterních transamináz. Tyto případy se vyskytly u populace, která měla významné
komorbidity. Příčinný vztah k Diovanu nebyl prokázán. Ve dvou následujících studiích, ve kterých
bylo randomizováno 202 dětí ve věku od 1 do méně než 6 let, nedošlo při léčbě valsartanem k
významnému zvýšení jaterních transamináz ani k úmrtí.
V souhrnné analýze dvou následných studií u 202 hypertenzních dětí (ve věku od 1 roku do méně než
let) byli všichni pacienti léčeni monoterapií valsartanem v dvojitě zaslepených obdobích (s výjimkou
období vysazení placeba). Z toho 186 pacientů pokračovalo v extenzi studie nebo v otevřené studii. Z
202 pacientů mělo 33 (16,3 %) CKD (výchozí hodnota eGFR <90 ml / min). Ve dvojitě zaslepeném
období přerušili léčbu dva pacienti (1 %) kvůli nežádoucí příhodě a v otevřené studii nebo v extenzi
čtyři pacienti (2,1 %) kvůli nežádoucí příhodě. Ve dvojitě zaslepeném období mělo 13 (7,0 %)
pacientů alespoň jeden ADR. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvracení n = 3 (1,6 %) a průjem
n = 2 (1,1 %). Ve skupině CKD byl jeden ADR (průjem). V otevřeném studii mělo 5,4 % pacientů
(10/186) alespoň jeden ADR. Nejčastějším ADR byla snížená chuť k jídlu, která byla hlášena dvěma
pacienty (1,1 %). Ve dvojitě zaslepeném i otevřeném období byla u jednoho pacienta v každém období
hlášena hyperkalemie. Nebyly zjištěny žádné případy hypotenze nebo závratě ve dvojitě zaslepeném
období nebo v otevřeném období.
Hyperkalemie byla častěji pozorována u dětí a dospívajících ve věku od 1 do méně než 18 let s
chronickým onemocněním ledvin (CKD). Riziko hyperkalemie může být vyšší u dětí ve věku 1 až let ve srovnání s dětmi ve věku 6 až méně než 18 let.
Bezpečnostní profil zaznamenaný v kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů se
stavem po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání se liší od celkového bezpečnostního profilu
zaznamenaného u pacientů s hypertenzí. Tato odlišnost může souviset se základním onemocněním
pacienta. Nežádoucí účinky, které se vyskytly u dospělých pacientů s infarktem myokardu a/nebo
srdečním selhání jsou uvedeny níže.
- Stav po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání (studie pouze u dospělých pacientů)
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hyperkalemie
Není známo Zvýšená hladina draslíku v séru, hyponatremie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě, posturální závratě
Méně časté Synkopa, bolest hlavy
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Závratě
Srdeční poruchy
Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté Hypotenze, ortostatická hypotenze
Není známo Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Kašel
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Nauzea, průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Zvýšení hodnot jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Angioedém
Není známo Bulózní dermatitida, svědění, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Selhání a porucha funkce ledvin
Méně časté Akutní selhání ledvin, zvýšená hladina kreatininu
v séru
Není známo Zvýšená hladina močoviny v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Astenie, únava
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Předávkování Diovanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému stavu
vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku.
Léčba
Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů; stabilizace krevního oběhu
je prioritou.
Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient uložen do pozice lehu na zádech a měla by být provedena
korekce krevního objemu.
Odstranění valsartanu pomocí hemodialýzy je nepravděpodobné.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, jednodušší, ATC kód: C09CA
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotenzinu II.
Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20 000krát)
vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotenzinu II byly asociovány s kašláním. V klinických
studiích, kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE byla incidence suchého kašle signifikantně
(p<0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 %
oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE
19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo
v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (p<0,05).
Použití u dospělých pacientů
Podání Diovanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu.
U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného podávání
je zřetelný antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo
během 4 týdnů, a ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je
dosaženo signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení Diovanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky. U pacientů s hypertenzí, diabetes 2 typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil
redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí
Valsartanu) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou
denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2 typu (průměrný věk:
58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním
nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za
24 týdnů bylo UAE sníženo (p <0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –40,4 až –
19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (–1,7 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –5,6 až 14,9) u
amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku.
Studie redukce proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci
UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a s diabetem 2 typu, albuminurií
(průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru
= 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky
valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu. Za 30 týdnů došlo k
signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u valsartanu
160 mg (95 % interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95 % interval
spolehlivosti: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní
redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu.
Další: duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z
důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Hypertenze (pediatrická populace)
Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených
klinických studiích u 561 pacienů ve věku od 6 do méně než 18 let a u 165 pacientů ve věku 1 až 6 let.
Onemocnění ledvin a močového systému, a obezita byly nejčastějšími základními stavy, které
potenciálně přispívaly k hypertenzi dětí zařazených do těchto studií.
Klinická zkušenost u dětí ve věku 6 let a více
V klinické studii zahrnující 261 dětí s hypertenzí ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti vážící <35 kg
10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka), a pacienti vážící ≥35 kg dostávali
20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka). Po 2 týdnech valsartan snížil
systolický i diastolický tlak v závislosti na dávce. Obecně tři dávkovací stupně valsartanu (nízká,
střední a vysoká) významně snížily systolický tlak o 8, 10, respektive o 12 mmHg z výchozí hodnoty.
Pacienti byli přerandomizováni tak, že buď pokračovali v užívání stejné dávky valsartanu nebo byli
převedeni na placebo. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě střední nebo vysokou dávkou valsartanu,
byl systolický tlak o -4 a -7 mmHg nižší než u pacientů, kteří dostávali placebo. Pacienti, kteří užívali
nízkou dávku valsatrtanu bylo snížení systolického tlaku podobné jako u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo. Obecně byl na dávce závislý antihypertenzní účinek valsartanu konzistentní napříč
všemi demografickými podskupinami.
V druhé klinické studii zahrnující 300 pediatrických pacientů od od 6 do měné než 18 let, byli zařazení
pacienti randomizováni tak, aby dostávali valsartan nebo enalapril po dobu 12 týdnů. Děti vážící mezi
≥18 kg a <35 kg užívali 80 mg valsartanu nebo 10 mg enalaprilu; pacienti mezi ≥35 kg a <80 kg
dostávali 160 mg valsartanu nebo 20 mg enalaprilu; pacienti vážící ≥80 kg užívali 320 mg valsartanu
nebo 40 mg enalaprilu. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů, kteří užívali
valsartan (15 mmHg) a enalaprilu (14 mmHg) (u non-inferioritního testu p <0,0001). Konzistentní
výsledky byly pozorovány u snížení diastolického krevního tlaku o 9,1 mmHg u valsartanu a
8,5 mm u enalaprilu.
Ve třetí otevřené klinické studii zahrnující 150 pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6 až let, byl valsartan podáván vhodným pacientům (systolický krevní tlak ≥95 percentil pro věk, pohlaví a
výšku) po dobu 18 měsíců, pro vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti. Z celkového počtu pacientů, kteří se účastnili této studie, byly současně podány antihypertenzní léky 41 pacientům.
Pacientům byla podána dávka pro počáteční a udržovací léčbu na základě jejich hmotnostní kategorie.
Pacienti s tělesnou hmotností od 18 do <35 kg dostali dávku 40 mg, pacienti s tělesnou hmotností ≥ až <80 kg dostali dávku 80 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 až <160 kg dostali dávku 160 mg.
Po jednom týdnu léčby byly dávky příslušným způsobem titrovány na 80 mg, 160 mg a 320 mg.
Polovina pacientů zařazených do studie (50,0 %; n = 75) měla CKD, z nichž 29,3 % (pacientů) mělo CKD 2. stupně (GFR 60-89 ml / min / 1,73 m2) nebo 3. stupně (GFR 30-59 ml / min / 1,73 m2).
Průměrné snížení systolického krevního tlaku u všech pacientů bylo 14.9 mmHg (výchozí hodnota
133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacientů s CKD (výchozí hodnota 131,9 mmHg) a 11,5 mmHg u
pacientů bez CKD (výchozí hodnota 135,1 mmHg). Procento pacientů, kteří dosáhli celkové kontroly
krevního tlaku (systolického a diastolického BP <95 percentilu), bylo mírně vyšší u skupiny CKD
(79,5 %) ve srovnání se skupinou bez CKD (72,2 %).
Klinická zkušenost u dětí mladších 6 let
Byly provedeny tři klinické studie u 291 pacientů od 1 roku do 6 let. Do těchto studií nebylo zařazeno
žádné dítě mladší 1 roku.
V první studii s 90 pacienty nebyla prokázána odpověď na dávku, ale ve druhé studii se 75 pacienty
byla vyšší dávka valsartanu spojována s vyšším snížením krevního tlaku.
Třetí studie byla 6týdenní randomizovaná dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení odpovědi na dávku
valsartanu u 126 dětí ve věku 1 až 5 let s hypertenzí, s nebo bez CKD randomizovanou buď na
0,25 mg/kg nebo 4 mg/kg tělesné hmotnosti. V cílovém parametru bylo snížení průměrného
systolického krevního tlaku (MSBP)/ průměrného diastolického krevního tlaku (MSDBP) u valsartanu
4,0 mg/kg v porovnání s valsartanem 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg oproti 4,1/0,3 mmHg; (p = 0,0157 / p
<0,0001). Podobně podskupina CKD také vykázala snížení MSBP/MDBP s valsartanem 4,0 mg/kg v
porovnání s 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs 1,2 / +1,3 mmHg).
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s Diovanem u všech podskupin dětských pacientů se srdečním selháním po infarktu myokardu. Viz
bod 4.2 informující o použití u dětí.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce:Po perorálním podání samotného valsartanu je dosažena vrcholová koncentrace valsartanu v
plazmě za 2–4 hodiny po užití tablet a 1-2 hodiny po užití roztoku. Průměrná absolutní biologická
dostupnost je 23 % u tablet a 39 % u lékové formy roztoku. Systémová expozice a vrcholová
plazmatická koncentrace valsartanu jsou při podání roztoku přibližně 1,7krát a 2,2krát vyšší v
porovnání s tabletami.
Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v
plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 h po podání dávky jsou koncentrace valsartanu
v plazmě obdobné pro skupinu najedených osob i skupinu osob, která byla nalačno. Toto snížení AUC
přesto není doprovázeno klinicky signifikantním snížením terapeutického účinku a valsartan proto
může být užíván s jídlem i bez něho.
Distribuce:
Distribuční objem valsartanu v ustálenem stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což
značí, že valsartan není do tkání distribuován ve značném množství. Valsartan je silně vázán na
proteiny séra (94–97 %), především na sérový albumin.
Biotransformace:
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako
metabolity. Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 %
AUC valsartanu). Tento metabolit není farmakologicky aktivní.
Eliminace:
Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α <1 h a t½ß přibližně 9 h). Valsartan je primárně
vylučován žlučí do stolice (přibližně 83 % dávky) a ledvinami do moči (přibližně 13 % dávky),
převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně
l/h a jeho renální clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je
hodin.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Jak bylo očekáváno pro látku, jejíž renální clearance je pouze 30 % celkové plazmatické clearance
nebyla pozorována korelace mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí valsartanu. Úprava dávky proto
není u pacientů s poruchou funkce ledvin vyžadována (kreatininová clearance >10 ml/min). V
současnosti neexistují zkušenosti s bezpečným použitím u pacientů s kreatininovou clearencí
<10 ml/min a u pacientů podstupujících dialýzu, proto u těchto pacientů má valsartan používán s
opatrností (viz body 4.2 a 4.4).
Valsartan je silně vázán na proteiny plazmy a jeho odstranění pomocí dialýzy je nepravděpodobné.
Porucha funkce jater
Přibližně 70 % absorbované dávky je eliminováno žlučí, převážně v nezměněné formě. Valsartan
nepodléhá významnější biotransformaci. Zdvojnásobení expozice (AUC) v porovnání se zdravými
osobami byla pozorována u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. Přesto nebyla
pozorována korelace mezi koncentracemi valsartanu v plazmě a rozsahem dysfunkce jater. Zjištěná
hodnota AUC byla prakticky dvojnásobná u pacientů s biliární cirhózou nebo u pacientů s obstrukcí
žlučovodu. Diovan nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace
Ve studii u 26 dětských pacientů s hypertenzí (ve věku 1 až 6 let), kteří dostávali jednorázovou dávku
valsartanu ve formě suspenze (průměr 0,9 až 2 mg/kg, maximální dávka 80 mg), byla clearance
(litr/h/kg) valsartanu srovnatelná napříč věkovou hranicí 1 rok až 16 let a podobná ve srovnání
s dospělými pacienty, kteří dostávali stejnou lékovou formu (viz Absorpce v bodě 5.2).
Porucha funkce ledvin
Použití u dětí s clearance kreatininu <30 ml/min a u dětských pacientů na dialýze nebylo studováno,
proto není užívání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U dětských pacientů s clearance
kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají
být důkladně monitorovány (viz body 4.4 a 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity opakovaného
podávání, genotoxicity a kancerogenního potentiálu neodhalily speciální riziko pro lidi
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a
byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě a
hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den)
jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě
vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
U kosmanů užívajících obdobné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v
ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu.
Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny
jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,
především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie
juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.
Pediatrická populace
Perorální denní dávka valsartanu v dávkách méně než 1 mg/kg/den (což je cca 10-35 % maximální
doporučené dávky u dětí 4 mg/kg/den stanovené na základě systémové expozice) mělo u čerstvě
narozených/mladých potkanů (od 7 postnatálního dne do dne 70) za následek perzistentní nevratné
poškození ledvin. Tyto účinky ukazují na očekávaný přehnaný farmakologický efekt inhibitorů
angiotenzinkonvertujícího enzymu a blokátorů receptoru typu 1 angiotenzinu II; takovýto účinek byl
pozorován, jestliže byli potkani léčeni po dobu prvních 13 dnů života. Tato doba se shoduje
s 36týdenním těhotenstvím u žen, které může být příležitostně prodlouženo až na 44 týdnů po početí u
lidí. Potkani zahrnuti do valstartanové studie mladých potkanů byli léčeni do dne 70 a účinek na
dozrávání ledvin (postnatálně 4-6 týdnů) nemohl být vyloučen. Dozrávání funkce ledvin je proces
pokračující v průběhu prvního roku života u lidí. Z toho vyplývá, že klinická relevance
pro dětí <1 roku nemůže být vyloučena, na druhé straně předklinická data neprokázala bezpečnostní
riziko pro dětí starší než 1 rok.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sacharosa
Methylparaben (E218)
Kalium-sorbát
Poloxamer (188)
Kyselina citrónová
Dihydrát natrium-citrátu
Borůvkové aroma (538926C)
Propylenglykol (E1520)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
18 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Po otevření lze lahvičku uchovávat až po dobu 3 měsíců při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
180 ml neprůhledná lahvička ze skla typu III s bílým polypropylenovým dětským bezpečnostním
uzávěrem, včetně polyethylenového těsnícího kroužku a žlutého nebo bezbarvého kroužku
garantujícího neporušenost obalu. Balení dále obsahuje jednu dávkovací sadu s jednou 5 ml perorální
polypropylenovou stříkačkou, jeden odběrný adaptér a jednu 30 ml polypropylenovou odměrku.
Velikost balení: 1 lahvička obsahující 160 ml perorálního roztoku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis s.r.o.
Na Pankráci 1724/129,
140 00 Praha Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
58/550/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
21. 3.
Diovan
从我们的药房中选择我们提供的产品
