Darunavir mylan

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s ritonavirem byly hodnoceny
u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů
infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší
koncentrace α1-kyselého glykoproteinu vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím.

Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, a tím značně zvyšuje
plazmatické koncentrace darunaviru.

Absorpce

Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru
je v přítomnosti nízké dávky ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin.

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně
byla přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila přibližně na 82 %.
Při perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát
denně bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně
14násobné
Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti nízké dávky ritonaviru
o 30 % nižší než při užívání s jídlem. Tablety darunaviru proto mají být užívány spolu s ritonavirem
a s jídlem. Druh potravin expozici darunaviru neovlivňuje.

Distribuce v organismu

Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže
na plazmatický α1-kyselý glykoprotein.

Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l
Biotransformace

V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř
výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků
prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem
v plazmě náležela mateřské léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity;
účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.

Eliminace

Po dávce 400/100 mg kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % 14C-darunaviru
nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 14C-darunaviru
nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci
s ritonavirem činil přibližně 15 hodin.
Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru nízké dávky ritonaviru 5,9 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 74 již dříve
léčených pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek
darunaviru/ritonaviru založených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné
s expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni kombinací darunavir/ritoanvir 600/100 mg dvakrát denně bod 4.2
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 14 již dříve
léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že
dávkování založené na tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí
u dospělých dostávajících kombinaci darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud
neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg
ukázala, že kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede ke srovnatelné expozici
darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání kombinace darunavir/ritonavir mg jednou denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s
léčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí
k darunaviru buněk ≥ 100 buněk x 106/L * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve
léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg
ukázala, že dávkování na základě tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunavirem, které bylo
dosaženo u dospělých při podávání přípravku darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně 4.2pacientů napříč věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozorovány
v klinických hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací režim kombinace
darunavir/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů
s tělesnou hmotností minimálně 15 kg, kteří jsou buď doposud neléčeni nebo již dříve léčeni bez
mutace spojené s rezistencí k darunaviru < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/L * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí

Pohlaví
Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru infikovaných HIV ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.

Porucha funkce ledvin
Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 %
podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže nebyl darunavir u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin studován, populační analýza
farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV s
poruchou funkce ledvin významně ovlivněna
Porucha funkce jater
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru
s ritonavirem darunaviru u subjektů s lehkou n = 8volného darunaviru byly však o přibližně 55 % vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má být darunavir užíván s opatrností. Účinek
těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován 4.4
Těhotenství a období po porodu
Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/400 mg dvakrát denně a
darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší
v průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci
nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu.

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát
denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika celkového
darunaviru
'UXKêW
KRWHQVWYt
Q 12D
Třetí trimestr
těhotenství
2EGREtCmax, ng/ml 4,668 ± 1,097 5,328 ± 1,631 6,659 ± 2,AUC12h, ng.h/ml 39,370 ± 9,597 45,880 ± 17,360 56,890 ± 26,Cmin, ng/ml 1,922 ± 825 2,661 ± 1,269 2,851 ± 2,a n=11 pro AUC12h

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou
denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika celkového
darunaviru
'UXKêW
KRWHQVWYt
Q 
7
HWtW
KRWHQVWYt
Q 15
2EGREtCmax, ng/ml 4,964 ± 1,505 5,132 ± 1,198 7,310 ± 1,AUC24h, ng.h/ml 62,289 ± 16,234 61,112 ± 13,790 92,116 ± 29,Cmin, ng/ml 1,248 ± 542 1,075 ± 594 1,473 ± 1,
U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru
těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru v těle o 28 %, 26 % a
26 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru
Cmax, AUC12h a Cmin o 18 %, 16 % nižší, resp. o 2 % vyšší než po porodu.
U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně během druhého trimestru
těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru v těle o 31 %, 31 %,
resp. 30 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového
darunaviru Cmax, AUC24h a Cmin o 29 %, 32 %, resp. 50 % nižší než po porodu.