Crysvita

Absorpce

Absorpce burosumabu ze subkutánních injekčních míst do krevního oběhu je skoro úplná. Po
subkutánním podání je medián doby do dosažení maximální koncentrace burosumabu v séru přibližně 7–13 dnů. Maximální koncentrace v séru burosumabu v séru na čase dávce.

Distribuce

U pacientů s XLH se pozorovaný distribuční objem buroszumabu blížil objemu plazmy, což svědčí
pro omezenou extravaskulární distribuci.

Biotransformace

Burosumab jako původní imunoglobulin je složen pouze s aminokyselin a sacharidů a je
nepravděpodobné, že by se eliminoval prostřednictvím jaterních metabolických mechanismů.
Předpokládá se, že jeho metabolismus a eliminace probíhají cestami clearance imunoglobulinů, které
vedou k jeho degradaci na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace

Vzhledem k velikosti molekuly se nepředpokládá, že by se burosumab vylučoval přímo. Clearance
burosumabu závisí na tělesné hmotnosti a odhaduje se na 0,290 l/den u typické dospělé osoby s XLH a 0,136 l/den u typického pediatrického pacienta dispozičnímu poločasu pediatrickým pacientům dosáhnou pozorované koncentrace v séru rovnovážného stavu za 8 týdnů po
zahájení léčby.

Linearita/nelinearita

Burosumab vykazuje časově invariantní farmakokinetiku, která je lineární vzhledem k dávce
v rozmezí subkutánních dávek 0,1 až 2,0 mg/kg.

Farmakokinetický
U subjektů s XLH a TIO je při subkutánní cestě podání přímý farmakokineticko-farmakodynamický
vztah mezi koncentracemi buroszumabu v séru a zvýšenými koncentrace fosfátu v séru pozorován
a dobře popsán pomocí modelu Emax/EC50. Koncentrace burosumabu a fosfátu v séru, stejně jako
TmP/GFR, se zvyšovaly a snižovaly paralelně a dosahovaly maximálních hodnot přibližně ve stejném
časovém bodě po každé dávce, což svědčí pro přímý farmakokineticko-farmakodynamický vztah.
Hodnota AUC pro změnu fosfátu v séru, TmP/GFR a 1,25zvětšovala se zvětšující se hodnotou AUC burosumabu.

Farmakokinetika/farmakodynamika v pediatrické populaci

Ve farmakokinetice a farmakodynamice nebyl u pediatrických pacientů pozorován významný rozdíl
v porovnání s farmakokinetikou/farmakodynamikou v dospělé populaci. Clearance a distribuční objem
burosumabu jsou závislé na tělesné hmotnosti.

Pediatričtí pacienti s TIO
Úvodní dávka burosumabu pro pediatrické pacienty s TIO je založena na populačním PK/PD modelu
a simulacích, které naznačují, že úvodní dávka 0,4 mg/kg každé 2 týdny pro děti ve věku 1 rok - 12 let
a 0,3 mg/kg každé 2týdny pro dospívající ve věku 13-17 let předpokládá, že u části pediatrických
pacientů s TIO dosáhne hladina fosfátu v séru normálních hodnot. U těchto pacientů lze titrovat dávku
až na maximum 2,0 mg/kg každé 2 týdny
Zvláštní populace

Populační FK analýzy používající data od pediatrických a dospělých subjektů s XLH a dospělých
pacientů s TIO naznačují, že věk, pohlaví, rasa, etnický původ, hladina albuminu v séru na počátku
studie, hladina alkalické fosfatázy v séru na počátku studie, hladina alaninaminotransferázy v séru na
počátku stuide a clearance kreatininu ≥ 49,9 ml/min na počátku studie nebyly významnými prediktory
FK burosumabu. Na základě populační PK analýzy byly PK charakteristiky burosumabu u pacientů
s XLH a TIO podobné.

Postprandiální účinek na fosfát a vápník v séru

Účinek burosumabu na hladiny fosfátu a kalcia v séru po jídle byl zkoumán ve dvou dílčích studiích
a 26 dospělými pacienty a uprostřed intervalu u dospělých byly měřeny hodnoty fosfátu a vápníkuv séru. Vzorky krve byly
odebrány nalačno a za 1–2 hodiny po standardizovaném jídle.

Léčba burosumabem nezpůsobila postprandiální výchylky hladin fosfátu v séru nebo vápníku v séru
nad horní hranice normálích hodnot upravené podle věku u jakéhokoli pediatrického nebo dospělého
subjektu v dílčích studiích.