Convulex

Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná
alternativa léčby epilepsie. Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět,
pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Teratogenita a účinky na vývoj
Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě je spojeno s abnormálními
výsledky těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická polyterapie včetně valproátu
je spojena s vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací plodu než monoterapie
valproátem.

Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz
bod 5.2).

Kongenitální malformace
Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí
žen s epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami
(95 % CI: 8,16 - 13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace,
pro kterou je toto riziko asi 2-3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou
hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější
typy malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra,
kraniostenóza, srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie
radia) a anomálie zahrnující různé tělesné systémy.
Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku
malformací ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové
funkce. Jsou popsány případy jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu.
Výsledky nebyly ve všech případech hlášeny. Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů
nedošlo k zotavení.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a
mikroftalmů), které byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto
malformace oka mohou ovlivňovat vidění.

Vývojové poruchy
Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický
vývoj exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů
ale prahovou dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s
rizikem těchto účinků není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.
Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30-40 % má
zpoždění v raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové
schopnosti, špatné jazykové dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze
expozici valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným
antiepileptikům. I když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko
ovlivnění intelektu u dětí vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.

Dostupné údaje ukazují, že děti vystavené valproátu in utero mají zvýšené riziko poruchy
autistického spektra (přibližně trojnásobně) a dětského autismu (přibližně pětinásobně) ve
srovnání se studovanou běžnou populací.
Omezené údaje naznačují, že děti vystavené valproátu in utero mají větší pravděpodobnost, že
se u nich objeví porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).

Ženy ve fertilním věku
Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou
zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu
a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz body 4.4 a 4.5)

Pokud žena plánuje těhotenství

Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré
úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání
kontracepce (viz bod 4.4). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích
valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně
plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem musí být přerušena a v
případě potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před
přerušením používání kontracepce.

Těhotné ženy

Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná
alternativní léčba epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).

Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby
byly zváženy alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-
klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a
nenarozeného dítěte.

Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém
zvážení alternativní léčby, musí za výjimečných okolností užívat valproát k léčbě
epilepsie, doporučuje se:


• užívat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika
menších dílčích dávek užívaných během dne. Použití lékové formy s
prodlouženým uvolňováním může být vhodnější než jiné lékové formy, aby se
zabránilo vysokým vrcholovým plasmatickým koncentracím (viz bod 4.2).

Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být
odesláni ke specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl
poradenství ohledně expozice v těhotenství. Musí se provádět specializované prenatální
sledování, aby se zjistil možný výskyt defektů neurální trubice nebo jiných malformací.
Podávání kyseliny listové před otěhotněním může snížit riziko defektů neurální trubice, které
se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné údaje však nenaznačují, že je podávání
kyseliny listové prevencí výskytu vrozených vad nebo malformací způsobených expozicí valproátu.

Riziko u novorozenců
- Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky
užívaly valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla
také hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů
vitamínu K vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců
musí provést vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plasmě, koagulačních
faktorů a koagulační testy.
- Byly hlášeny případy hypoglykemie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
třetího trimestru těhotenství.
- Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
těhotenství.
- Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita,
nervozita, hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může
projevit u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru
těhotenství.
Kojení
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v
séru matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců
léčených žen (viz bod 4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout,
zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Convulex.
Fertilita
Amenorea, polycystická ovária a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících
valproát (viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8).

Kazuistiky ukazují, že dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.