Climen

těhotenství a kojení).

Před zahájením léčby by se při posuzování rizika a prospěchu léčby pro pacientku měly zvážit
všechny stavy/rizikové faktory uvedené níže.

Lékařské vyšetření / konzultace
Před zahájením nebo opakovaným zahájením užívání HRT je nezbytné odebrat úplnou
anamnézu a provést pečlivé celkové lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánevní oblasti a
prsů) s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Během léčby



Strana 4 (celkem 21)
musí být toto vyšetření pravidelně opakováno. Frekvence a povaha vyšetření musí být
založena na obvyklých zavedených postupech a uzpůsobena pro pacientky individuálně. Ženy
je třeba upozornit na to, jaké změny na prsech mají hlásit svému lékaři či zdravotní sestře (viz
bod „Karcinom prsu“). Obecně však musí zahrnovat vyšetření pánevních orgánů včetně běžné
cervikální cytologie, vyšetření břicha, prsů a krevního tlaku. Vyšetření včetně vhodných
zobrazovacích metod, např. mamografie se musí provádět ve shodě se současně platnými
screeningovými postupy, přizpůsobenými klinickým potřebám jednotlivých pacientek.
Stavy vyžadující dohled

Jestliže se již dříve vyskytl kterýkoliv z následujících stavů a/nebo se zhoršil během
těhotenství či předchozí hormonální léčby, pacientku je třeba pečlivě sledovat. Je nutno vzít
v úvahu, že se tyto stavy mohou během léčby přípravkem Climen znovu vyskytnout nebo se
zhoršit, což zvláště platí u:
• Leiomyomů (děložních fibroidů) nebo endometriózy
• Rizikových faktorů pro tromboembolická onemocnění (viz dále)
• Rizikových faktorů pro výskyt estrogen-dependentních tumorů (např. dědičnost prvního
stupně u karcinomu prsu)
• Hypertenze
• Onemocnění jater (např. adenom jater)
• Diabetes mellitus s postižením cév či bez něj
• Cholelithiázy
• Migrény nebo (silné) bolestí hlavy
• Systémového lupus erythematodes
• Anamnézy endometriální hyperplazie (viz dále)
• Epilepsie
• Astmatu
• Otosklerózy
• Benigního onemocnění prsou
• Dědičného angioedému
• Chorey minor


Důvody pro okamžité ukončení léčby:
Léčbu je nutno přerušit v případě zjištěných kontraindikací a v následujících případech:
• Žloutenka či zhoršení funkce jater
• Významné zvýšení krevního tlaku
• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
• Těhotenství

V případě nového nástupu nebo zhoršení následujících stavů nebo rizikových faktorů se musí
opětovně individuálně zhodnotit prospěch versus riziko a musí se vzít v úvahu možné
ukončení léčby.




Strana 5 (celkem 21)
U žen, které mají kombinaci rizikových faktorů nebo projevují vyšší závažnost
individuálních rizikových faktorů, je třeba zvážit možnost zvýšeného synergického rizika
trombózy. Toto zvýšené riziko může být vyšší než prosté kumulativní riziko faktorů. HRT
nesmí být v případě negativního zhodnocení prospěchu/rizika předepsána.

Žilní tromboembolismus
HRT je doprovázena vyšším 1,3-3 násobným rizikem rozvoje žilní tromboembolie (VTE), tj.
hluboké žilní trombózy či plicní embolie. Výskyt tromboembolických příhod je
pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).
Pacientky se známou trombofilií mají zvýšené riziko VTE. HRT může k tomuto riziku
přispívat. U těchto pacientek je HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
Mezi všeobecně uznávané rizikové faktory VTE patří užívání estrogenů, vyšší věk, velké
operace, osobní či rodinná anamnéza, těžká obezita (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní
období, systémový lupus erythematodes (SLE) a onkologické onemocnění. Ohledně možné
úlohy varixů při vzniku VTE neexistuje jednotný názor.
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se
dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než
bude žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt,
který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např.
deficience antitrombinu, proteinu S, proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT
kontraindikována.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit
poměr přínosů a rizik léčby HRT.
Pokud dojde ke vzniku VTE po zahájení léčby, lék by měl být vysazen. Pacientky je třeba
poučit, aby se okamžitě spojily se svým lékařem, jestliže si všimnou příznaku potenciální
tromboembolie (např. bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi či dušnost).

Onemocnění věnčitých tepen (coronary artery disease - CAD)
Randomizovaná kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu
myokardu u žen se stávající onemocněním věnčitých tepen nebo bez něj, které užívaly
kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.
Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT
mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na
věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-



Strana 6 (celkem 21)
progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se
zvyšuje.
Pouze estorogenová
Randomizovaná kontrolovaná data nenalezly zvýšené riziko CAD po hysterektomii u žen
užívajících pouze estrogenovou léčbu.
Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až
s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se
nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní
riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u
žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Endometriální hyperplazie a karcinom
U žen s intaktní dělohou je riziko endometriální hyperplazie a karcinomu zvýšeno v případě,
že se estrogeny podávají samostatně delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu
endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do
dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce
doby podávání a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšeno
po dobu minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu nejméně po dobu 12 dnů v každém měsíčním/28 denním
cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestegenem u žen, které
neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující
samotný estrogen.
Během prvních měsíců léčby může docházet k intermenstruačnímu krvácení a špinění.
Jestliže se intermenstruační krvácení či špinění objevují po určité době léčby nebo přetrvávají
i po přerušení léčby, je třeba zjistit důvod. Takové vyšetření může zahrnovat i biopsii
endometria, aby se vyloučila endometriální malignita.

• Karcinom prsu


Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci
estrogen-progestagen a nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na
délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizované, placebem kontrolovaná studie (Women’s Health Initiative, WHI) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko



Strana 7 (celkem 21)
karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT. Zvýšení
rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1 – 4) letech léčby (viz bod 4.8).
Léčba samotnými estrogeny
WHI studie neprokázala zvýšené riziko karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které užívají
HRT samotnými estrogeny. Observační studie většinou uváděly mírně zvýšené riziko
diagnózy karcinomu prsu, které je podstatně nižší než riziko nalezené u uživatelek estrogen-
progestagenových kombinací (viz bod 4.8).
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu
času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání
HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvat 10 let i déle.
HRT, zvláště estrogen - progestagen kombinovaná léčba, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

• Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu
ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-
progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně
snižuje.

Některé jiné studie, včetně klinického hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované
HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).


• Nádory jater

Ve vzácných případech byly po užívání hormonálních látek, které jsou obsaženy i
v přípravcích HRT, pozorovány benigní a ještě vzácněji maligní tumory jater, které vedly
ojediněle k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Jestliže se objeví silné bolesti
v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky intraabdominální hemoragie, je třeba vzít v rámci
diferenciální diagnózy v úvahu tumor jater.

• Meningeom

V souvislosti s používáním cyproteron-acetátu, zejména ve vysokých dávkách 25 mg a
vyšších a podávaných po delší dobu, byl hlášen výskyt meningeomů (jednotlivých a
vícečetných) (viz bod 5.1). Pokud byl pacientovi diagnostikován meningeom, používání
všech přípravků obsahujících cyproteron, včetně přípravku Climen, se musí z preventivních
důvodů ukončit.

Hepatitida C

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými
látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější



Strana 8 (celkem 21)
zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen,
které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených
glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících
přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu
žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo
bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Ostatní stavy

Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdečním onemocněním nebo
onemocněním ledvin by měly být pečlivě sledovány.

Obecné spojení mezi užíváním HRT a rozvojem klinické hypertenze nebylo prokázáno. U žen
užívajících HRT bylo zaznamenáno slabé zvýšení krevního tlaku, ale klinicky relevantní
vzestup je vzácný. V některých případech se však během užívání HRT klinicky významná
hypertenze rozvine a pak je třeba zvážit ukončení léčby HRT.

Během hormonální substituční terapie nebo během substituce estrogeny je nutné pečlivě
sledovat ženy s preexistující hypertriglyceridémií, protože při léčbě estrogeny byly u těchto
žen pozorovány vzácné případy výrazného vzestupu plasmatických triglyceridů vedoucího
k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladiny tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení hladin
celkových hormonů štítné žlázy v cirkulaci na základě stanovení jódu vázaného na bílkoviny
(PBI), hladin T4 (sloupcovou analýzou či radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 (stanovené
radioimunoanalýzou). Vychytávání T3 pryskyřicí je snížené, což svědčí pro zvýšenou hladinu
TBG. Koncentrace volného T4 a T3 nejsou alterovány. Může dojít k elevaci i dalších vážících
proteinů v séru, tj. kortikoidy vážící globulin (CBG), pohlavní hormony vážící globulin
(SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů
v cirkulaci. Koncentrace volných a biologicky aktivních hormonů nejsou změněny. Jiné
plasmatické bílkoviny mohou být zvýšeny (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-antitrypsin,
ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje o zvýšeném
riziku pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT
nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
Přestože hormonální substituční léčba může ovlivnit periferní rezistenci na inzulín a
glukózovou toleranci, není obvykle třeba měnit léčebný režim diabetiček užívajících
hormonální substituční léčbu. Diabetičky však musí být během hormonální substituční léčby
pod přísným lékařským dohledem.

U některých pacientek se mohou rozvinout vlivem HRT nežádoucí projevy estrogenní
stimulace, jako např. abnormální uterinní krvácení. Časté nebo přetrvávající abnormální
uterinní krvácení během léčby je indikací k vyšetření endometria.



Strana 9 (celkem 21)

Jestliže léčba nepravidelného menstruačního krvácení není úspěšná, je třeba vyloučit
odpovídajícími diagnostickými postupy organické onemocnění.

Pod vlivem estrogenů se mohou zvětšovat uterinní myomy. Léčba musí být v těchto
případech přerušena.

Přerušení léčby se rovněž doporučuje, je-li příčinou reaktivace endometriózy.

V případě, že má pacientka prolaktinom, je zapotřebí pečlivého lékařského dohledu (včetně
pravidelného měření hladiny prolaktinu).

Chloasma se někdy může objevit především u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy,
které mají sklon k jeho vzniku, by se během léčby HRT měly vyhnout expozici slunečnímu a
ultrafialovému záření.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného
angioedému.

Přípravek obsahuje laktózu a sacharózu
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem
laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměly užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: měly by být konzultovány odborné informace k doprovodné léčbě, aby byly
zjištěny možné interakce.

▪ Působení jiných léčivých přípravků na Climen
Látky zvyšující clearance pohlavních hormonů (snižují účinnost enzymovou indukcí)
Metabolismus estrogenů (a progestagenů) může být zvýšen současným podáváním léčiv, o
nichž je známo, že indukují enzymy podílející se na metabolizování léčiv, a to zvláště enzymy
cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. barbituráty, fenytoin, primidon,
karbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) a možná také
felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramat a rostlinné přípravky obsahující třezalku
tečkovanou (Hypericum perforatum).
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a
změnám v profilu děložního krvácení.
Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová
indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová
indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Látky s různým účinkem na clearance pohlavních hormonů:




Strana 10 (celkem 21)
Při současném podávání společně s pohlavními hormony, může mnoho kombinací inhibitorů
HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV
inhibitory, snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestagenu
nebo obou hormonů. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky
významný.
Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly
identifikovány možné interakce, a příslušná doporučení.

Látky snižující clearance pohlavních hormonů (inhibitory enzymů)
Silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. flukonazol,
itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidy (např. klarithromycin,
erythromycin), diltiazem a grapefruitová šťáva mohou zvýšit plazmatickou koncentraci
estrogenu, progestagenu nebo obou hormonů.

Látky, které významně podléhají konjugaci (např. paracetamol), mohou během absorpce
zvyšovat biologickou dostupnost estradiolu kompetitivní inhibicí konjugačních systémů.

V důsledku vlivu na glukózovou toleranci může dojít v některých případech ke změně
požadavků na orální antidiabetika nebo inzulín.
Jiné formy interakce

▪ Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení
hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které
užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než
ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin obdobné jako ženy, které
neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy
estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými
látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).

▪ Laboratorní vyšetření
Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí,
plasmatických hladin proteinů (vazebných) např. transkortinu (CBG) a lipid/lipoproteinové
frakce, parametrů sacharidového metabolismu, koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle
zůstávají v rozmezí normálních laboratorních referenčních hodnot. Další informace viz bod
4.4 “Jiná onemocnění”.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení




Strana 11 (celkem 21)
Těhotenství

Přípravek Climen není určen k léčbě během těhotenství. Pokud žena během léčby přípravkem
Climen otěhotní, léčba musí být okamžitě přerušena.
K dispozici nejsou žádné klinické údaje týkající se těhotenství a cyproteron acetátu. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3.). Není známo potenciální riziko pro
člověka.

Dosavadní výsledky většiny epidemiologických studií související s neúmyslnou expozicí
plodu s kombinací estrogenu a jiných progestagenů neprokázali žádné teratogenní ani
fetotoxické účinky.


Kojení
Přípravek Climen není určen k léčbě během kojení. Malé množství pohlavních hormonů může
být vylučováno do mateřského mléka.