Bortezomib reddy

Léčba Bortezomibem Reddy musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou
onkologických pacientů, nicméně přípravek Bortezomib Reddy může být podáván zdravotnickým
pracovníkem se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek Bortezomib Reddy musí
rekonstituovat zdravotnický pracovník (viz bod 6.6).

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu
předchozí terapii)
Monoterapie
Bortezomib Reddy se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Doporučuje se, aby
pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem. Doporučuje se
rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise,
podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
bortezomibu má být nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba Bortezomibem Reddy musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod
4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníženou o
25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo
se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem, zejména pokud přínos
léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní
neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou
neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých
šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti
nebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně těžké
příznaky, omezení instrumentálních aktivit
denního života (activities of daily living,
ADL)**]
Snížit bortezomib na 1,0 mg/m2 nebo změnit
dávkovací režim bortezomibu na 1,3 mg/mjednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné
příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu bortezomibem, dokud projevy
toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit
léčbu bortezomibem dávkou sníženou na
0,7 mg/m2 jednou týdně.
Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná
okamžitá intervence) a/nebo závažná autonomní
neuropatie
Ukončit léčbu bortezomibem
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na postmarketingové zkušenosti.
Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;
**Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení s penězi
apod.;
***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, nikoli k
upoutání na lůžko.
Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib Reddy 3,5 mg se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu s
bortezomibem ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu.
Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu
toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po
prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se
hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a
nadále na ní odpovídají.

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib Reddy se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu s
bortezomibem.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované
léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly.
Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib Reddy se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem
a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní
období. V cyklech 1 – 4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a
32. V cyklech 5 – 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování bortezomibu v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Bortezomib dvakrát týdně (cykly 1 - 4)
Týden 1 2 3 4 5
Bz (1,3 mg/m2)
Den 1 -- -- Den 4 Den Den
Klido
vé
obdo
bí
Den Den
22 Den Den
29 Klido
vé
obdo
bí
Den 1 Den Den Den 4 -- -- Klido -- -- -- -- Klido
m (9 mg/m2) 2 3 vé vé
p (60 mg/m2) obdo
bí
obdo
bí
Bortezomib jednou týdně (cykly 5 - 9)
Týden 1 2 3 4 5
Bz (1,3 mg/m2)
Den 1 -- -- -- Den 8 Klido
vé
obdo
bí
Den 22 Den 29 Klido
vé
obdo
bí
Den 1 Den Den Den 4 -- Klido -- -- Klido
m (9 mg/m2) 2 3 vé vé
p (60 mg/m2) obdo
bí
obdo
bí
Bz = bortezomib; m = melfalan; p = prednison
Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a
prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a
prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
V případě výskytu prolongované
neutropenie nebo trombocytopenie stupně nebo trombocytopenie s krvácením v
předešlém cyklu

Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
• V případě počtu trombocytů ≤ 30x 109/l
nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání
bortezomibu (jiný než den 1)
Léčbu bortezomibem vynechat.
V případě vynechání více dávek
bortezomibu v jednom cyklu (≥ 3 dávky při
podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při
podávání jednou týdně)
Dávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/mna 0,7 mg/m2)

Nehematologické toxicity stupně ≥ Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu
stavu. Poté je možno znovu zahájit podání
bortezomibu dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní
neuropatii spojené s bortezomibem buď
pozastavte, a/nebo upravte dávku, jak je uvedeno
v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dosud neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba)
Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib Reddy se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů1., 4., 8. a 11. den během 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za jeden léčebný cyklus. Podávají se čtyři cykly
léčby bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib Reddy se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného
cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími
dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
bortezomibu.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně 1.–14. den, a pokud je tolerován, dávka se 15.–28.
den zvýší na 100 mg a poté může být od 2. cyklu dále zvýšena na 200 mg denně (viz tabulka 4).
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou
odpovědí dostali ještě další 2 cykly.


Tabulka 4: Dávkování při kombinované léčbě bortezomibem u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
Bz+ Dx Cykly 1 až Týden 1 2 Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
Bz+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové
období
Klidové
období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
Bz (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové
období
Klidové
období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Bz = bortezomib; Dx = dexamethason; T = thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od cyklu
2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů
Úprava dávky u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování bortezomibu se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii.
Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit
vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL)
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP)
Bortezomib Reddy se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne
následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za jeden léčebný cyklus.
Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu
lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být
odstup nejméně 72 hodin.

První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibu se ve formě intravenózních infuzí podávají
následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a
doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávky během léčby u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk: Před zahájením
nového cyklu léčby:
• počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) mají být
≥ 1.500 buněk/μl
• u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se splenickou sekvestrací mají být počty trombocytů
≥ 75 000 buněk/μl
• hemoglobin ≥ 8 g/dl
• nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při výskytu jakékoli nehematologické toxicity související s
bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a
vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.
Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
• Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s
horečkou, neutropenie stupně 4 trvající
déle než 7 dní, počty trombocytů
< 10 000 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až
týdnů dokud pacient nebude mít ANC ≥ buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl.
• Pokud po pozastavení podávání
bortezomibu toxicita neodezní, jak je
definováno výše, musí se léčba
bortezomibem ukončit.
• Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC
≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl, lze bortezomib znovu
nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z
mg/m2 na 0,7 mg/m2).
• Jsou-li v den podávání bortezomibu (kromě
1. dne každého cyklu) počty trombocytů
< 25 000 buněk/μl nebo ANC
< 750 buněk/μl
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně, souvisí s bortezomibem
Léčbu bortezomibem je nutno vysadit dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo
nižší. Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce
snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/mna 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při
neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
souvisejících s bortezomibem, podávání
bortezomibu pozastavte a/nebo modifikujte podle
tabulky 1.

Navíc, pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je nutno v případě toxicit
zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů
o přípravku.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnosti úpravy dávky u pacientů nad 65 let věku s
mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.

Nejsou k dispozici studie tákající se použití bortezomibu u starších pacientů s dosud neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. U
pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. BzR-CAP i R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a mají být léčeni doporučenou
dávkou. U pacientů se středně težkou nebo težkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka a body 4.4 a 5.2).


Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina
bilirubinu
Hladina
SGOT (AST)
Modifikace počáteční dávky
Lehký ≤ 1,0x ULN > ULN Žádná
> 1,0x − 1,5x ULN Jakákoli Žádná
Středně težký > 1,5x − 3x ULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu na 0,7 mg/mv prvním léčebném cyklu.
Podle snášenlivosti pacienta zvažte v
dalších cyklech zvýšení dávky na
1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na
0,5 mg/m2.
Težký > 3x ULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalatát transamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního
rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně
težká, težká).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl)
>20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s težkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2),
kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může
koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Způsob podání
Bortezomib Reddy je dostupný pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib 1 mg prášek pro injekční roztok je dostupný pouze k intravenóznímu podání. Bortezomib se
nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Reddy 3,5 mg se podává jako 3 – 5sekundový bolus
intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami bortezomibu má
být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Reddy 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého
nebo levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°.
Při opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci bortezomibu lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok
bortezomibu o nižší koncentraci (Bortezomib Reddy 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo
2,5 mg/ml), nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se Bortezomib Reddy podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.