Bortezomib accord

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib Accord 2,5 mg/ml injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje bortezomibum 2,5 mg
Jedna injekční lahvička s 1 ml injekčního roztoku obsahuje bortezomibum 2,5 mg.
Jedna injekční lahvička s 1,4 ml injekčního roztoku obsahuje bortezomibum 3,5 mg.

Po naředění obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok
Čirý bezbarvý roztok s hodnotou pH 4,0–7,0.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bortezomib Accord je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným
myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci
hematopoetických kmenových buněk nebo u nichž není transplantace vhodná.

Bortezomib Accord je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů
s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie
s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib Accord je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem
indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u
kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib Accord je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých
není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Bortezomib Accord musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s
léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek může podávat zdravotnický pracovník se
zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek Bortezomib Accord musí být připraven
zdravotnickým pracovníkem
Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu předchozí terapiiMonoterapie
Bortezomib Accord se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí, doporučená dávka je
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus.
Doporučuje se, aby pacienti podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem po potvrzení kompletní
odpovědi. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo
kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s bortezomibem.
Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.

Úprava dávky během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo
jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže 4.4sníženou o 25 % neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem,
zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objeví neuropatická bolest a/nebo periferní
neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru přínosů a rizik.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 šlachových reflexů nebo parestezienebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně těžké
příznaky, omezení instrumentálních aktivit
denního života Living, ADLSnížit přípravek Bortezomib Accord na
1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim přípravku Bortezomib
Accord na 1,3 mg/m2 jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 omezení sebeobslužných ADL***Přerušit léčbu přípravkem Bortezomib Accord,
dokud příznaky toxicity neustoupí. Po ústupu
toxicity obnovit léčbu přípravkem Bortezomib
Accord dávkou sníženou na 0,7 mg/m2 jednou
týdně.
Stupeň 4 okamžitá intervencea/nebo závažná autonomní neuropatie
Ukončit léčbu přípravkem Bortezomib Accord
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích s mnohočetným myelomem fáze II a III
a na postmarketingové zkušenosti. Stupnice podle obecných terminologických kritérií pro
nežádoucí účinky ** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání
telefonu, zacházení s penězi apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití
toalety, užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib Accord se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord má být nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu s
přípravkem Bortezomib Accord ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci
přípravku Bortezomib Accord. Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud u
pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi,
mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to
vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují,
mohou pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a nadále na ni odpovídají.

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib Accord se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord musí být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
s přípravkem Bortezomib Accord.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této
kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly.
Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávky kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávky přípravku Bortezomib Accord při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů
k úpravě dávky, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib Accord se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním
melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se
považuje 6týdenní období. V cyklech 1–4 se Bortezomib Accord podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4,
8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5–9 se Bortezomib Accord podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a
29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord má být nejméně 72 hodin.
Jak melfalan, tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého
léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib Accord. Podává se devět léčebných cyklů této
kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro Bortezomib Accord v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Bortezomib Accord dvakrát týdně Týden 1 2 3 4 5 Bz
Den
-- -- Den
Den
Den
Klido
vé
obdo
bí
Den
Den
Den
Den
Klido
vé
obdo
bí
M P Den
Den
Den
Den
-- -- Klido
vé
obdo
bí
-- -- -- -- Klido
vé
obdo
bí
Bortezomib Accord jednou týdně Týden 1 2 3 4 5 Bz
Den
-- -- -- Den 8 Klido
vé
obdo
bí
Den 22 Den 29 Klido
vé
obdo
bí
M P Den
Den
Den
Den
-- Klido
vé
obdo
bí
-- -- Klido
vé
obdo
bí
Bz = Bortezomib Accord; M = melfalan; P = prednison

Úprava dávky během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a
prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet trombocytů má být ≥ 70x 109/l a absolutní počet neutrofilů má být ≥ 1,0x 109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku Bortezomib Accord v kombinaci s
melfalanem a prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávky
Hematologická toxicita během cyklu:
‡ V případě výskytu prolongované
neutropenie stupně 4 nebo trombocytopenie
nebo trombocytopenie s krvácením
v předešlém cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu
‡ V případě počtu trombocytů nebo ANC přípravku Bortezomib Accord den 1Léčbu přípravkem Bortezomib Accord vynechat.
• V případě vynechání více dávek přípravku
Bortezomib Accord v jednom cyklu
≥ 2 dávky při podávání jednou týdněDávku přípravku Bortezomib Accord je nutno
snížit o 1 dávkovou úroveň Nehematologické toxicity stupně ≥ 3 Léčba přípravkem Bortezomib Accord se má
přerušit do ustoupení příznaků toxicity na
stupeĖ 1 nebo k výchozímu stavu Poté je možno
znovu zahájit podávání přípravku Bortezomib
Accord s dávkou o jednu dávkovou úroveĖ nižší
0,7 mg/m2periferní neuropatii spojené s bortezomidem buď
dávku přípravku Bortezomib Accord pozastavte
a/nebo upravte, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů
o přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib Accord se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dva týdny ve dnech 1, 4, 8 a 11 během
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po
sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord musí činit nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného
cyklu přípravku Bortezomib Accord.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib Accord se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dva týdny ve dnech 1, 4, 8 a 11 během 28denního
léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími
dávkami přípravku Bortezomib Accord má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
s přípravku Bortezomib Accord.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1–14 a je-li snášen, dávka se poté
zvýší na 100 mg denně ve dnech 15–28 a od 2. cyklu může být dále zvýšena na 200 mg 4Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
obdrželi další 2 cykly.

Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortezomib Accord v kombinované léčbě u dříve neléčených
pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk
Bz+ Dx Cykly 1 až Týden 1 2 Bz Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
Bz+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 Bz období
Klidové
období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
Bz období
Klidové
období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Bz=Bortezomib Accord; Dx=dexamethason; T=thalidomid
aDávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka
50 mg, a na 200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
bPacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávky u pacientů vhodných k transplantaci
Pro úpravu dávky přípravku Bortezomib Accord se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii.
Je-li Bortezomib Accord podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity
nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů
o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem Bortezomib Accord se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne
následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje
se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat
další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib
Accord má být nejméně 72 hodin.

První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibem se ve formě intravenózních infuzí
podávájí následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce
750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávky během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk:
Před zahájením nového cyklu léčby:
 počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů ≥ 1500 buněk/μl
 u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty trombocytů
≥ 75 000 buněk/μl
 hemoglobin ≥ 8 g/dl
 nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s
bortezomibem stupně 3 a vyššího vyššího Při hematologické toxicitě lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie
granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě
opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě trombocytopenie
zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5: Úpravy dávky během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
 Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s
horečkou, neutropenie stupně 4 trvající déle
než 7 dní, počty trombocytů
< 10 000 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortezomib Accord je nutno
vysadit až na 2 týdny, dokud pacient nebude mít
ANC ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl.
 Pokud se po pozastavení podávání přípravku
Bortezomib Accord toxicita nevyřeší, jak je
definováno výše, musí se léčba přípravkem
Bortezomib Accord ukončit.
 Pokud se toxicita vyřeší, tj. pacient má ANC
≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl, lze přípravek Bortezomib
Accord znovu nasadit v dávce snížené o
jednu dávkovací úroveň mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2 Jsou-li v den podávání přípravku Bortezomib
Accord trombocytů < 25 000 buněk/μl nebo ANC
< 750 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortezomib Accord je nutno
vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně souvisí s přípravkem
Bortezomib Accord
Léčbu přípravkem Bortezomib Accord je nutno
vysadit, dokud se symptomy toxicity nezlepší na
stupeň 2 nebo nižší. Poté lze přípravek
Bortezomib Accord znovu nasadit v dávce
snížené o jednu dávkovací úroveň neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
souvisejících s bortezomidem, podávání
přípravku Bortezomib Accord pozastavte a/nebo
modifikujte podle tabulky 1.

Navíc, pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky,
je nutno v případě toxicit zvážit příslušné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle
doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávky u pacientů nad 65 let
s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávky.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a 10,4 % pacientů ve věku ≥75. U pacientů ve věku ≥75 let
byly oba režimy, tj. BzR-CAP i R-CHOP méně tolerovány
Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávky a léčí se doporučenou dávkou.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
přípravku Bortezomib Accord 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na
pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m
Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortezomib Accord u pacientů
s poruchou funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina
bilirubinu
Hladina SGOT
Modifikace počáteční dávky
Lehký
” 1,0x ULN > ULN Žádná
> 1,0x 8/16WĜHGQČ-DNiNROL$FFRUGléčebném cyklu. Podle snášenlivosti
pacienta zvažte v dalších cyklech
zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další
snížení dávky na 0,5 mg/m2.
Těžký > 3x ULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérová glutamátoxalacetotransamináza, AST = aspartátaminotransferáza;
ULN = horní hranice normálního rozmezí
*Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce
jater Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu > 20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin < 20 ml/min/1,73 m2Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno Bortezomib Accord podávat po
provedení dialýzy
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena současné době dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být
stanovena.

Způsob podání

Bortezomib Accord 2,5 mg/ml injekční roztok je určen k subkutánímu podání a po naředění také
k intravenoznímu podání.

Bortezomib Accord se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Bortezomib Accord 2,5 mg/ml injekční roztok se nejprve naředí na 1 mg/ml naředění se podává jako 3–5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním
intravenózním katétrem. Poté následuje výplach injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
mg/ml
Subkutánní injekce
Bortezomib Accord 2,5 mg/ml injekční roztok se podává subkutánně do stehna nebo do břicha opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortezomib Accord lokální reakce, lze buď podat
subkutánně roztok přípravku Bortezomib Accord o nižší koncentraci se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se přípravek Bortezomib Accord podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k
jejich podávání naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je Bortezomib Accord podáván v kombinaci s jinými přípravky, další kontraindikace naleznete
v příslušných souhrnech údajů těchto přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Bortezomib Accord podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba před zahájením léčby
přípravkem Bortezomibe Accord prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu
údajů o přípravcích. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským
testům a požadavkům na prevenci
Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib Accord 2,5 mg/ml
injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek Bortezomib se nesmí
podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemiíbortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do příštího cyklu
vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota
průměrného počtu trombocytů činila v monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu
přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %.
U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před
zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl mělo 90 % z 21 pacientů během
studie počet  25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů
> 75 000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet trombocytů  25 000/l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou
incidenci krvácivých příhod všech stupňů o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího Ve skupině BzR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve
skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů
< 25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů
≤ 30 000/μl, má být léčba bortezomibem zastavena pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými
faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně
počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v
rameni BzR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi
infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory
stimulujicí granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní
praxe. Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie stimulujících faktorů v profylaxi má být
zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování
Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů
s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější
ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací
melfalan + prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7 % v rameni BzR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí
HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní
pečlivě sledováni kvůli klinickým a laboratorním známkám aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit
antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno
v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a
dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni kvůli možným projevům neuropatie, k nimž patří
pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 u skupiny se subkutánní injekcí 24 % a 41 %
u skupiny s intravenózní injekcí pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou
v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na
subkutánní
U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou
spojeny s neuropatií neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo
ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem,
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby.
U pacientů, u kterých se během léčby hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů
bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily
synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění, jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo
u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě
výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy,
letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení
diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro známky a
příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávající srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace
a syndrom akutní respirační tísně příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby
se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti denakutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim se současným podáváním vysoké dávky cytarabinu 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty
s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat
Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity
Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní
Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 postupovat opatrně.

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky je třeba potvrdit normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažné nežádoucí účinky, bortezomib má být vysazen.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a
3A4 cytochromu P450 metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový
metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu
1,772]ketokonazolem, ritonavirem
Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanounedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinických studií byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně
často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávky
antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím ukončení používat účinnou
antikoncepci.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u potkanů a
králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv
bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem.
Jestliže je bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem
otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem v
kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Viz další
informace v souhrnu údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných
závažných nežádoucích účinků pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby bortezomibem ukončit kojení.

Fertilita
S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání bortezomibu může
souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a často
ortostatickou/posturální hypotenzí nebo s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení
nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u
nich tyto příznaky objeví
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorické
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce
1,3 mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce 7.
Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla
vytvořena s použitím verze 14.1 databáze MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem
v klinických studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na indikaci
Třídy orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*, sepse septického šokuvirem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie stafylokokovézdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*,
stafylokoková infekce*, zubní infekce*
Vzácné Meningitida genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po
virové infekci
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
polypyVzácné Maligní neoplazma, plazmocytární leukemie, karcinom ledvin,
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
Časté Leukopenie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*,
lymfadenopatie, hemolytická anemie#
Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, nespecifikovaná porucha trombocytů,
trombotická mikroagiopatie purpury*lymfocytární infiltrace
Poruchy
imunitního
systému
Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy
Endokrinní
poruchy
Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
Vzácné Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnesemie*,
hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*,
hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes
mellitus*, retence tekutin
Vzácné Hypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*,
přetížení tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie,
hyperchloremie*, hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit
vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické
poruchy
Časté Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,
zmatenost*, neklid
Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené
libido
Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*
Časté Motorická neuropatie*, ztráta vědomí dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti demenceencefalopatie#, neurotoxicita, křečové poruchy*, postherpetická
neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna,
ischialgie, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
Vzácné Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení subarachnoidálníhokóma, nerovnováha autonomního nervového systému, autonomní
neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,
míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická
dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená,
radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův–Barrého syndrom#,
demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy oka Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*
Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok z oka
Vzácné Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka
fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození
zraku Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Vertigo*
Méně časté Dysakuze diskomfort*
Vzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže
neurčená
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonální zástava*, srdeční fibrilace
vertikulárníhopectoris, perikarditida kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie
Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,
nedostatečnost koronárních arterií, sinusová zástava
Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*, hemoragie*,
tromboflebitida hypovolemického šokuperirenálníhoVzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace,
změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém plicní alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronická obstrukční
plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*,
hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání
Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální Velmi časté Nauzea a zvracení*, průjem*, zácpa
poruchy Časté Gastrointestinální krvácení stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*, bolest
břicha poruchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida gastrointestinální obstrukce abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*,
kolitida ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom
dráždivého tračníku, porucha gastrointestinálního traktu blíže
neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního
traktu*, porucha slinných žláz*
Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, výtok z rekta, puchýře
v orofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Buddův-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, psoriáza,
hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*, puchýře, porucha
pigmentace*
Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea,
studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní
ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest*
Časté Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět
muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Porucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*,
hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie,
oligurie*, polakisurie
Vzácné Podrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest v oblasti pánve, ulcerace vulvy
Vrozené,
familiální a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a
reakce v místě
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém aplikace Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce
v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze,
pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením
katétru*, změna pocitu žízně*, nepříjemný pocit na hrudi, pocit
změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*
Vzácné Úmrtí injekce*, hernie v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katétru, pocit cizího
tělesa
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-reaktivního
proteinu
Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG intervaluagregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a
sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně časté Pád, kontuze
Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, poranění
kloubů*, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační
poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu databáze MedDRA
# Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk
Bezpečnostní údaje u 240 pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem
v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně konzistentní s bezpečnostním
profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány
dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby byla infekce virem hepatitidy B příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu
samotnému. Významnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s
pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických
nežádoucích účinků senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy vlasů.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni
BzR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami
použitými v rameni BzR-CAP, jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni BzR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možné nebo pravděpodobně příčinně
související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím databáze MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BzR-CAP
v klinické studii
Třídy orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie*
Časté Sepse diseminovaného a očníhobakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotická infekce*, herpes simplex*
Méně časté Infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*
Poruchy
imunitního
systému
Časté Hypersenzitivita*
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*
Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí synkopyneuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie
Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Dysakuzie Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu Srdeční poruchy Časté Srdeční fibrilace komorová dysfunkce*
Méně časté Kardiovaskulární porucha Cévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dušnost*, kašel*, škytavka
Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,
plicní hypertenze, plicní edém Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolest břicha v oblasti slezinyMéně časté Kolitida Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Hepatotoxicita Méně časté Selhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Poruchy vlasů *
Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest*, bolest v
končetinách
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Infekce močových cest*
Celkové poruchy a Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
reakce v místě
aplikace
Časté Edém malátnost*
Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,
snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
*Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Bz+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině Bz+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni BzR-CAP byla 137 z 240 pacientům herpes zoster mezi pacienty v rameni BzR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová
profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala bod 4.4
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % bortezomibem a prednisonem BzR-CAP nebo R-CHOP podobná
Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem thalidomidem
Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby
kvůli periferní neuropatii
IFM-2005-01 MMY-

VDDx
BzDx
TDx
BzTDx
Incidence PN Všechny stupně PN 3 15 12  stupeň 2 PN 1 10 2  stupen 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůli PN TDx = thalidomid, dexamethason; BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní
neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: periferní neuropatie, perifení
motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
BzR-CAP
R-CHOP
Incidence PN PN všech stupňů 30 PN stupně 2 a vyššího 18 PN stupně 3 a vyššího 8 Ukončení kvůli PN cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, periferní
neuropatie, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BzR-CAP bylo 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a 10,4 % pacientů ≥ 75 let.
I když u pacientů ve věku ≥75 let byly oba režimy, jak BzR-CAP tak R-CHOP, méně tolerovány,
výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BzR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině
R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší
ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a výskyt ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší
u subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku.
U dvou
Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s relabujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, byly nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky. Viz předklinické studie
kardiovaskulární bezpečnosti, bod 5.3.

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování mají být
monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení
krevního tlaku

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitinované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační
kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat
s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinice včetně
mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu prednisonem zlepšení času do progrese toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián
výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelomem s produkcí IgG/IgA/lehkých
řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem
trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min v každém rameni V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru doby
do progrese a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bz+M+P. Medián doby dalšího
sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Bz+M+P
Medián přežití pro skupinu léčenou Bz+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině
M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti Bz+M+P
n = M+P
n = Doba do progrese –
Příhody n
101
152 Mediána 15,0 měsíce
poměr rizikab
0,hodnota p c 0,Přežití bez progrese
Příhody n
135
190 Mediána 14,0 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota p c 0,Celkové přežití*
Příhody Mediána
56,4 měsíce
43,1 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota p c 0,Výskyt odpovědí
populacee n = 668 n = 337 n = CRf n PRf n nCR n hodnota pd < 10-Snížení sérového M-proteinu
populaceg n = 667 n = 336 n = ≥ 90 % n Doba do první odpovědi u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR + PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n Mediána 19,2 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota p c < 0, a Odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a území. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu
pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
2-microglobulin, albumin a území
d Hodnota p pro výskyt odpovědí kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
*Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III MMY-3010transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cykluAutologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny
s BzDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.

Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky
významný rozdíl odpovědí v kombinaci s dexamethasonem. Druhotné výstupy účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědí CR+nCR+VGPR+PRv tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-
Cílové parametry BzDx VDDx OR; 95% CI;
hodnota Pa
IFM-2005-01 n 240 populacen 242 populace
RR *CR + nCR
CR + nCR + V*PR + PR %

14,6 77,1
6,2 60,7
2,58 0,2,18  0,RR CR + nCR
CR + nCR + V*PR + PR %

37,5 79,6
23,1 74,4
1,98 0,1,34 0,CI interval spolehlivosti CR kompletní odpověď nCR téměř kompletní odpověď ITT
záměr léčit RR poměr odpovědi Bz bortezomib BzDx bortezomib, dexamethason
VDDx vinkristin, doxorubicin, dexamethason V*PR velmi dobrá částečná odpověď
Cílové parametry BzDx VDDx OR; 95% CI;
hodnota Pa
PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskyt odpovědí založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměr rizik pro
stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
bVýskyt odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem ve skupině s BzTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu dne 28 28 a dále na 200 mg denněJednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 s BzTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině
s BzTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BzTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6,0 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci
s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BzTDx TDx OR; 95% CI; P
hodnotaa
MMY-3010 n n
*RR CR + nCR
CR + nCR + PR %
49,2 84,6
17,3 61,4
4,63  0,001a
3,46 < 0,001a
*RR CR + nCR
CR + nCR + PR %
55,4 77,7
34,6 56,7
2,34 2,66 < 0,001a
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď;
ITT=intenton to treat; RR=poměr odpovědí;Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, thalidomid,
dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = poměr šancí
*Primární cílový parametr a
OR pro výskyt odpovědí založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro
stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.
Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III dexamethason podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů
v relapsu a s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a
u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědí ve srovnání s léčbou dexamethasonem tabulka 14předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno
s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědí na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny
β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti odpovědí
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců 36+ měsícůpopulaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stavu onemocnění, stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu
předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědí 32 %

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba

> 1 předchozí
léčba
 předchozí
léčby
Události závislé na
čase
Bz
n=333a
Dex
n=336a
Bzn=2a
Dex
n=119a
Bz
n=200a
Dex
n=217a
Bz
n=202a
TTP, dny
>95% CI@
189b
[148;
211]
106b
[86;
128]
212d
[188;
267]
169d
[105;
191]
148b
[129;
192]
87b
[84; 107]
[154; 281]
přežití 1 rok %
[95% CI]
80d
[74;85]
66d
[59;72]
89d
[82;95]
72d
[62;83]
[64;82]
[53;71] Nejlepší odpověď
Bz
n=315c
Dex
n=312c
Bz
n=Dex
n=Bz
n=Dex
n=202 Bz n=CR 20 CR + nCR 41 CR+ nCR + PR 121 CR + nCR+
PR+MR 146 Medián trvání
Dny Doba do odpovědi
CR + PR a populace se záměrem léčení b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro
léčebnou anamnézu p< 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi
alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mentelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro
stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
*CR+PR+MR **CR=CR, TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
Bz = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnocených
pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR nebo PR
Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů
s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů,
u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď response, CRdenně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní
neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit
u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání
Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu

bortezomib intravenózní
rameno
bortezomib subkutánní
rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech n

ORR p-hodnotaa 0,CR n PR n nCR n Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech n

ORR p-hodnotaa 0, CR n PR n nCR n Populace Intent to Treatb n = 74 n = TTP, měsíce 9,4 10,poměr rizika p-hodnotad
0,839 0,Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,Poměr rizika p-hodnotad 0,Celkové jednoleté přežití a p-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno subkutánní udrží alespoň 60 % odpovědi ramene
intravenózního.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační factory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomib s pegylovaným liposomálním doxorubicinem 3001Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation transplantace krve a kostní dřeněNa základě předběžné analýzy definované protokolem k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Finální analýza OS prováděná po střední době sledování 8,6 let neprokázala žádné podstatné rozdíly
OS mezi dvěma rameny léčby. Střední doba OS byla 30,8 měsíce pacientů s monoterapií bortezomibem a 33,0 měsíce kombinující bortezomib s pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Kombinovaná léčba s bortezomibem a s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem hodnocení fáze II, MMY-2045randomizovaných klinických hodnocení fáze III stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině skupině subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za
použití nerandomizovaných údajů.
Bylo identifikováno 127 párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relapsu mnohočetného myelomu
bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-Sto třicet pacientů odpověď na léčebný režim obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně měsíců po předchozí léčbě byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/mjako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl
podáván v kombinaci s bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo
dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle
hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď byla 38,5 %
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk v rameni BzR-CAP dostávali bortezomib a 21. dnemden; doxorubicin 50 mg/m2 intravenózně 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den
21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly
podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci, dobu do další protilymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby, celkový výskyt
odpovědi a výskyt úplné odpovědi, celkové přežití a trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index, IPIsledování léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzR-CAP a
17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu
dokončila, 80 % ve skupině BzR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 16:

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr účinnosti BzR-CAP

R-CHOP


n: všichni zařazení pacienti
243 Přežití bez progrese nemoci Příhody n hodnota pd < 0,001 Mediánc 31,814.4 Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené BzR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP 16,1 měsícůtrvání úplné odpovědi byl ve skupině BzR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzR-CAP oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla
provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčené BzR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomibu nezhoršoval poškození cílových orgánů ledvin a jatertýden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď
jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom
z plášťových buněk
Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů
s lymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí 229
Celková úplná odpověď
2,481hodnota pg =0,Celková radiologická
odpověď n211 2,722hodnota pg =0,a Na základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního
prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik  1 ukazuje na výhodu BzR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle
mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým
indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval
spolehlivosti, HR=poměr rizik; OR= poměr šancí; ITT=záměr léčit

byl podáván ve 3 blocích. Přípravek Bortezomib Accord byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v
bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu
18 měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44 % od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73 % buněčnou ALL onemocnění byl 67 %
Bylo zařazeno 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl let léčbě u pediatrických pacientů s pre B ALL, nebyla ve srovnání s historickou kontrolní skupinou
léčenou pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující
nežádoucí účinky přípravkem Bortezomib Accord ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie
v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie ileus o možných následcích nebo výskytu vymizení periferní neuropatie. Vyšší incidence byla také
zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v
bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 a 112 ng/ml v tomto pořadí. Po následných
dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do
106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem expozice po opakovaném podání podání byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo
1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib
významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do
1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu
vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je přednostně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas 193 hodin. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami.
Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/ma pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 a
1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat
Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
n = 9této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze týdně. Expozice bortezomibu skupinami
Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla clearance byl 7,79 eliminační poločas byl 100 jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná těm, jaké byly pozorovány u
dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečíků koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenity in vitro genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při dávkách toxických
pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro
matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při
obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s potkany bylo pozorováno degenerativní působení na
testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu.
Studie perinatálního a postnatálního vývoje nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility
a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými
látkami. U psů bylo však pozorováno mírné zvýšení korigovaného QT intervalu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky
Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím zředěného roztoku o koncentraci 1 mg/ml
byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 20 °C–25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být
zředěný roztok použit okamžitě, pokud způsob otevření/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy 1 s šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem, s
oranžovým víčkem, obsahující 1 ml injekčního roztoku.

Injekční lahvička ze skla třídy 1 s šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem, s
červeným víčkem, obsahující 1,4 ml injekčního roztoku.

Velikosti balení
x 1ml injekční lahvička
x 1ml injekční lahvička
1 x 1,4ml injekční lahvička
x 1,4ml injekční lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě přípravku
Bortezomib Accord dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje
používat rukavice a jiné ochranné oděvy.

Při manipulaci s přípravkem Bortezomib Accord musí být přísně dodržovány aseptické podmínky,
protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib Accord 2,mg/ml injekční roztok je určen pro subkutánní a po naředění také pro intravenózní podání. Bortezomib
se nesmí podávat intratekálně.

Návod pro přípravu a podání
Přípravu přípravku Bortezomib Accord musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce
Každá injekční lahvička přípravku Bortezomib Accord musí být opatrně naředěna injekčním roztokem
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml bez odstranění zátky z lahvičky. Po naředění obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu.

Každá injekční lahvička obsahuje o 0,1 ml více bortezomibu. Každá 1ml injekční lahvička tak
obsahuje 2,75 mg a 1,4ml injekční lahvička 3,75 mg bortezomibu.

Každá 1ml injekční lahvička musí být naředěna 1,6 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml Každá 1,4ml injekční lahvička musí být naředěna 2,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml
Zředěný roztok je čirý bezbarvý. Zředěný roztok musí být před podáním vizuálně prohlédnut s
ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být zředěný roztok
zlikvidován.

Subkutánní injekce
Každá injekční lahvička přípravku Bortezomib Accord je připravena k použití pro subkutánní injekci.
Každý ml roztoku obsahuje 2,5 mg bortezomibu. Roztok je čirý bezbarvý s pH od 4,0 do 7,0 a musí
být před podáním vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo
výskytu částic musí být roztok zlikvidován.

Likvidace
Bortezomib Accord je určen pouze k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center
Moll de Barcelona, s/n
Edifici Est 6ª planta
08039 Barcelona
Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

2,5 mg/1 ml
EU/1/15/1019/003-
3,5 mg/1,4 ml
EU/1/15/1019/005-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. července

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok
Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ


Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg
Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg
Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bortezomib Accord je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným
myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci
hematopoetických kmenových buněk nebo u nichž není transplantace vhodná.

Bortezomib Accord je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů
s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie
s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib Accord je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem
indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u
kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib Accord je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých
není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Bortezomib Accord musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s
léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek může podávat zdravotnický pracovník se
zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek Bortezomib Accord musí být rekonstituován
zdravotnickým pracovníkem
Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu předchozí terapiiMonoterapie
Bortezomib Accord se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí, doporučená dávka je
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus.
Doporučuje se, aby pacienti podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem po potvrzení kompletní
odpovědi. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo
kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s bortezomibem.
Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo
jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže 4.4sníženou o 25 % neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem,
zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objeví neuropatická bolest a/nebo periferní
neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru přínosů a rizik.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 šlachových reflexů nebo parestezienebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně těžké
příznaky, omezení instrumentálních aktivit
denního života Living = ADLSnížit přípravek Bortezomib Accord na
1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim přípravku Bortezomib
Accord na 1,3 mg/m2 jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 omezení sebeobslužných ADL***Přerušit léčbu přípravkem Bortezomib Accord,
dokud příznaky toxicity neustoupí. Po ústupu
toxicity obnovit léčbu přípravkem Bortezomib
Accord dávkou sníženou na 0,7 mg/m2 jednou
týdně.
Stupeň 4 okamžitá intervencea/nebo závažná autonomní neuropatie
Ukončit léčbu přípravkem Bortezomib Accord
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích s mnohočetným myelomem fáze II a III a na postmarketingové zkušenosti.
Stupnice podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky Národního institutu pro výzkum rakoviny ** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení
s penězi apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, nikoli
k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib Accord se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord má být nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu s
přípravkem Bortezomib Accord ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci
přípravku Bortezomib Accord. Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud u
pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi,
mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to
vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují,
mohou pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a nadále na ni odpovídají.

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib Accord se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, v 1., 4., 8. a 11. den 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord musí být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
s přípravkem Bortezomib Accord. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění
stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po
další 4 cykly.
Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravku Bortezomib Accord při kombinované léčbě se postupuje podle
pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib Accord se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním
melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se
považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se Bortezomib Accord podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4,
8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se Bortezomib Accord podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a
29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord má být nejméně 72 hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého
léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib Accord. Podává se devět léčebných cyklů této
kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro Bortezomib Accord v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Bortezomib Accord dvakrát týdně Týden 1 2 3 4 5 Bz
Den
-- -- Den
Den
Den
Klido
vé
obdo
bí
Den
Den
Den
Den
Klido
vé
obdo
bí
M P Den
Den
Den
Den
-- -- Klido
vé
obdo
bí
-- -- -- -- Klido
vé
obdo
bí
Bortezomib Accord jednou týdně Týden 1 2 3 4 5 Bz
Den
-- -- -- Den 8 Klido
vé
obdo
bí
Den 22 Den 29 Klido
vé
obdo
bí
M P Den
Den
Den
Den
-- Klido
vé
obdo
bí
-- -- Klido
vé
obdo
bí
Bz = Bortezomib Accord; M = melfalan; P = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet trombocytů má být ≥ 70x 109/l a absolutní počet neutrofilů má být ≥ 1,0x 109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku Bortezomib Accord v kombinaci s
melfalanem a prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávky
Hematologická toxicita během cyklu:
‡ V případě výskytu prolongované
neutropenie stupně 4 nebo trombocytopenie
nebo trombocytopenie s krvácením
v předešlém cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
• V případě počtu trombocytů nebo ANC přípravku Bortezomib Accord den 1Léčbu přípravkem Bortezomib Accord vynechat.
• V případě vynechání více dávek přípravku
Bortezomib Accord v jednom cyklu
≥ 2 dávky při podávání jednou týdněDávku přípravku Bortezomib Accord je nutno
snížit o 1 dávkovou úroveň 1mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2Nehematologické toxicity stupně ≥ 3 Léčba přípravkem Bortezomib Accord se má
přerušit do ustoupení příznaků toxicity na
stupeĖ 1 nebo k výchozímu stavu Poté je možno
znovu zahájit podávání přípravku Bortezomib
Accord s dávkou o jednu dávkovou úroveĖ nižší
0,7 mg/m2periferní neuropatii spojené s bortezomidem buď
dávku přípravku Bortezomib Accord pozastavte
a/nebo upravte, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů
o přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib Accord se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dva týdny ve dnech 1, 4, 8 a 11 během
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po
sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib Accord musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného
cyklu přípravku Bortezomib Accord.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib Accord se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dva týdny ve dnech 1, 4, 8 a 11 během 28denního
léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími
dávkami přípravku Bortezomib Accord má být nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
s přípravku Bortezomib Accord.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li snášen, dávka se poté
zvýší na 100 mg denně ve dnech 15 – 28 a od 2. cyklu může být dále zvýšena na 200 mg 4Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
obdrželi další 2 cykly.

Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortezomib Accord v kombinované léčbě u dříve neléčených
pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk
Bz+ Dx Cykly 1 až Týden 1 2 Bz Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
Bz+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 Bz období
Klidové
období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
Bz období
Klidové
období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Bz=Bortezomib Accord; Dx=dexamethason; T=thalidomid
aDávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od
cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
bPacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Pro úpravu dávkování přípravku Bortezomib Accord se má řídit pokyny pro úpravu dávek při
monoterapii.
Je-li Bortezomib Accord podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity
nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů
o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem Bortezomib Accord se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/mplochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne
následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje
se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat
další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib
Accord má být nejméně 72 hodin.

První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibem se ve formě intravenózních infuzí
podávájí následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce
750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
bortezomibem.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk:
Před zahájením nového cyklu léčby:
 počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů ≥ 1.500 buněk/μl
 u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty trombocytů
≥ 75 000 buněk/μl
 hemoglobin ≥ 8 g/dl
 nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s
bortezomibem stupně 3 a vyššího vyššího Při hematologické toxicitě lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie
granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě
opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě trombocytopenie
zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových
buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
 Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s
horečkou, neutropenie stupně 4 trvající déle
než 7 dní, počty trombocytů
< 10 000 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortezomib Accord je nutno
vysadit až na 2 týdny, dokud pacient nebude mít
ANC ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl.
 Pokud se po pozastavení podávání přípravku
Bortezomib Accord toxicita nevyřeší, jak je
definováno výše, musí se léčba přípravkem
Bortezomib Accord ukončit.
 Pokud se toxicita vyřeší, tj. pacient má ANC
≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl, lze přípravek Bortezomib
Accord znovu nasadit v dávce snížené o
jednu dávkovací úroveň mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2 Jsou-li v den podávání přípravku Bortezomib
Accord trombocytů < 25 000 buněk/μl nebo ANC
< 750 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortezomib Accord je nutno
vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně souvisí s přípravkem
Bortezomib Accord
Léčbu přípravkem Bortezomib Accord je nutno
vysadit, dokud se symptomy toxicity nezlepší na
stupeň 2 nebo nižší. Poté lze přípravek
Bortezomib Accord znovu nasadit v dávce
snížené o jednu dávkovací úroveň neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
souvisejících s bortezomidem, podávání
přípravku Bortezomib Accord pozastavte a/nebo
modifikujte podle tabulky 1.

Navíc, pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky,
je nutno v případě toxicit zvážit příslušné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle
doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávkování u pacientů nad 65 let
s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a ≥ 75 let a 10,4% pacientů ve věku ≥75. U pacientů
ve věku ≥75 let byly oba režimytj. BzR-CAP i R-CHOP méně tolerovány
Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
přípravku Bortezomib Accord 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na
pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m
Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortezomib Accord u pacientů
s poruchou funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina
bilirubinu
Hladina SGOT
Modifikace počáteční dávky
Lehký
” 1,0x ULN > ULN Žádná
> 1,0x 8/16WĜHGQČ-DNiNROL$FFRUGléčebném cyklu. Podle snášenlivosti
pacienta zvažte v dalších cyklech
zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další
snížení dávky na 0,5 mg/m2.
Těžký > 3x ULN Jakákoli
Zkratky: SGOT = sérová glutamátoxalacetotransamináza, AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní
hranice normálního rozmezí
*Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu > 20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin < 20 ml/min/1,73 m2Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno Bortezomib Accord podávat po
provedení dialýzy základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena současné době dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být
stanovena.

Způsob podání

Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání.

Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánímu
podání.

Bortezomib Accord se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Bortezomib Accord se podává jako 3 – 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo
centrálním intravenózním katétrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml 72 hodin.

Subkutánní injekce
Bortezomib Accord se podává subkutánně do stehna nebo levé částinutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortezomib Accord lokální reakce, lze buď podat
subkutánně roztok přípravku Bortezomib Accord o nižší koncentraci rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml
Pokud se přípravek Bortezomib Accord podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k
jejich podávání naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.
Pokud je Bortezomib Accord podáván v kombinaci s jinými přípravky, další kontraindikace naleznete
v příslušných souhrnech údajů těchto přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Bortezomib Accord podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba před zahájením léčby
přípravkem Bortezomibe Accord prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušnémsouhrny
údajů o přípravcích. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským
testům a požadavkům na prevenci
Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib Accord 1 mg prášek
pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco Bortezomib Accord 3,5 mg
prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek
Bortezomib Accord se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemiíbortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do příštího cyklu
vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota
průměrného počtu trombocytů činila v monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu
přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %.
U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před
zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl mělo 90 % z 21 pacientů během
studie počet  25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů
> 75 000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet trombocytů  25 000/l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou
incidenci krvácivých příhod všech stupňů o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího Ve skupině BzR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve
skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů
< 25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů
≤ 30 000/μl, má být léčba bortezomibem zastavena pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými
faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně
počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v
rameni BzR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi
infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory
stimulujicí granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní
praxe. Použití faktorů stimulujícíchgranulocytární kolonie stimulujících faktorů v profylaxi má být
zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování
Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů
s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější
ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací
melfalan + prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7 % v rameni BzR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí
HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní
pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou
profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených borteyomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno
v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a
dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 u skupiny se subkutánní injekcí 24 % a 41 %
u skupiny s intravenózní injekcí pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou
v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na
subkutánní
U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou
spojeny s neuropatií neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo
ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem,
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby.
U pacientů, u kterých se během léčby hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů
bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily
synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění, jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo
u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením.Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě
výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy,
letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení
diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro známky a
příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávající srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace
a syndrom akutní respirační tísně příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby
se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti denakutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim se současným podáváním vysoké dávky cytarabinu 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty
s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat
Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity
Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní
Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 postupovat opatrně.

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky je třeba potvrdit normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažné nežádoucí účinky, bortezomib má být vysazen.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a
3A4 cytochromu P450 metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový
metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu
Proto pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 ritonavirem
Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanounedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinických studií byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně
často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování
antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím ukončení používat účinnou
antikoncepci.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních
potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na
vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny nesmí být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem.
Jestliže je bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem
otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem v
kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Viz další
informace v souhrnu údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných
závažných nežádoucích účinků pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby bortezomibem ukončit kojení.

Fertilita
S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání bortezomibu může
souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a často
ortostatickou/posturální hypotenzí nebo s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení
nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje,pokud
se u nich tyto příznaky objeví
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorické
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce
1,3 mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce 7.
Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla
vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem
v klinických studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na indikaci
Třídy orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*, sepse septického šokuvirem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie stafylokokovézdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*,
stafylokoková infekce*, zubní infekce*
Vzácné Meningitida genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po
virové infekci
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
polypyVzácné Maligní neoplazma, plazmocytární leukemie, karcinom ledvin,
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
Časté Leukopenie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*,
lymfadenopatie, hemolytická anemie#
Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, nespecifikovaná porucha trombocytů,
trombotická mikroagiopatie purpury*lymfocytární infiltrace
Poruchy
imunitního
systému
Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy
Endokrinní
poruchy
Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
Vzácné Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnesemie*,
hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*,
hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes
mellitus*, retence tekutin
Vzácné Hypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*,
přetížení tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie,
hyperchloremie*, hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit
vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické
poruchy
Časté Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,
zmatenost*, neklid
Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené
libido
Poruchy
nervového
Velmi časté Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*
systému Časté Motorická neuropatie*, ztráta vědomí dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti demenceencefalopatie#, neurotoxicita, křečové poruchy*, postherpetická
neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna,
ischialgie, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
Vzácné Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení subarachnoidálníhokóma, nerovnováha autonomního nervového systému, autonomní
kóma, neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,
míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická
dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená,
radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův–Barrého syndrom#,
demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy oka Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*
Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok z oka
Vzácné Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka
fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození
zraku Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Vertigo*
Méně časté Dysakuze diskomfort*
Vzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže
neurčená
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonální zástava*, srdeční fibrilace
vertikulárníhopectoris, perikarditida kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie
Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,
nedostatečnost koronárních arterií, selhání levé komory, sinusová
zástava
Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*, hemoragie*,
tromboflebitida hypovolemického šokuperirenálníhoVzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace,
změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém plicní alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronická obstrukční
plicní onemocnění*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*,
hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání
Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea a zvracení*, průjem*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*, bolest
břicha poruchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida gastrointestinální obstrukce abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*,
kolitida ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom
dráždivého tračníku, porucha gastrointestinálního traktu blíže
neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního
traktu*, porucha slinných žláz*
Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, výtok z rekta, puchýře
v orofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, psoriáza,
hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*, puchýře, porucha
pigmentace*
Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea,
studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní
ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest*
Časté Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět
muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Porucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*,
hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie,
oligurie*, polakisurie
Vzácné Podrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest v oblasti pánve, ulcerace vulvy
Vrozené,
familiální a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce
v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze,
pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením
katetru*, změna pocitu žízně*, nepříjemný pocit na hrudi, pocit
změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*
Vzácné Úmrtí injekce*, hernie v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího
tělesa
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-reaktivního
proteinu
Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG intervaluagregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a
sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně časté Pád, kontuze
Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, poranění
kloubů*, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační
poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA
# Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk
Bezpečnostní údaje u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u 240 pacientů
léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně konzistentní s
bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly
jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované
léčby incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit
bortezomibu samotnému. Významnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk
v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence
hematologických nežádoucích účinků lymfopenievlasů.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni
BzR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami
použitými v rameni BzR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni BzR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možné nebo pravděpodobně příčinně
související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BzR-CAP
v klinické studii
Třídy orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie*
Časté Sepse diseminovaného a očníhobakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotická infekce*, herpes simplex*
Méně časté Infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*
Poruchy
imunitního
systému
Časté Hypersenzitivita*
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*
Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí synkopyneuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie
Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Dysakuzie Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu Srdeční poruchy Časté Srdeční fibrilace komorová dysfunkce*
Méně časté Kardiovaskulární porucha Cévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dušnost*, kašel*, škytavka
Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,
plicní hypertenze, plicní edém Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolest břicha v oblasti slezinyMéně časté Kolitida Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Hepatotoxicita Méně časté Selhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Poruchy vlasů *
Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest*, bolest v
končetinách
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Infekce močových cest*
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém malátnost*
Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,
snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
*Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Bz+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině Bz+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni BzR-CAP byla 137 z 240 pacientům herpes zoster mezi pacienty v rameni BzR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová
profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala bod 4.4
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % bortezomibem a prednisonem BzR-CAP nebo R-CHOP podobná
Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem thalidomidem
Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby
kvůli periferní neuropatii
IFM-2005-01 MMY-

VDDx
BzDx
TDx
BzTDx
Incidence PN Všechny stupně PN 3 15 12  stupeň 2 PN 1 10 2  stupen 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůli PN BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie,
periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
BzR-CAP
R-CHOP
Incidence PN PN všech stupňů 30 PN stupně 2 a vyššího 18 PN stupně 3 a vyššího 8 Ukončení kvůli PN doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní
motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BzR-CAP bylo 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a 10,4% pacientů ≥ 75 let. I
když u pacientů ve věku ≥75 let byly oba režimy, jak BzR-CAP tak R-CHOP, méně tolerovány,
výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BzR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině
R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší
ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší
u subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku.
U dvou
Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky. Viz předklinické studie
kardiovaskulární bezpečnosti, bod 5.3.

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování mají být
monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení
krevního tlaku

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitinované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační
kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat
s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinice včetně
mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu prednisonem zlepšení času do progrese toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián
výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti trpěli myelomem s produkcí
IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a
středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu
≤ 30 ml/min
V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru doby
do progrese a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bz+M+P. Mrdián doby dalšího
sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Bz+M+P
Medián přežití pro skupinu léčenou Bz+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině
M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti Bz+M+P
n = M+P
n = Doba do progrese –
Příhody n
101
152 Mediána 15,0 měsíce
poměr rizikab
0,hodnota p c 0,Přežití bez progrese
Příhody n
135
190 Mediána 14,0 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota p c 0,Celkové přežití*
Příhody Mediána
56,4 měsíce
43,1 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota p c 0,Poměr odpovědí
populacee n = n = 337 n = CRf n PRf n nCR n hodnota pd < 10-Snížení sérového M-proteinu
populaceg n = n = 336 n = ≥ 90 % n Doba do první odpovědi u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR + PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n Mediána 19,2 měsíce
Poměr rizikab
0,hodnota p c < 0, a Odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a území. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-microglobulin, albumin
a území
d Hodnota p pro poměr odpovědí přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
*Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III MMY-3010transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cykluAutologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny
s BzDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.

Primárním cílovým parametrem studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky
významný rozdíl odpovědí v kombinaci s dexamethasonem. Druhotné výstupy účinnosti zahrnovaly podíl odpovědí CR+nCR+VGPR+PRv tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Výstupy BzDx VDDx OR; 95% CI; hodnota
Pa
IFM-2005-01 n = 240 populacen = 242 RR *CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR %

14,6 77,1
6,2 60,7
2,58 CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR %

37,5 79,6
23,1 74,4
1,98 odpovědi;Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason;
VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
*Primární výstup
aOR pro podíl odpovědí založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměr rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty
podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
bPoměr odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci skupiny a 52/242 [21%] u skupiny VDDxPoznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem ve skupině s BzTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu dne 28 28 a dále na 200 mg denněJednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 s BzTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině
s BzTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BzTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6,0 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí po indukci a po transplantaci
s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Druhotné cílové parametry účinnosti
zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Výstupy BzTDx TDx OR; 95% CI; P hodnotaa
MMY-3010 n = n =
*RR CR + nCR
CR + nCR + PR %
49,2 84,6
17,3 61,4
4,63 3,46 *RR CR + nCR
CR + nCR + PR %
55,4 77,7
34,6 56,7
2,34 2,66 CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat;
RR=poměr odpovědí;Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid,
dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
*Primární výstup
aOR pro podíl odpovědí založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III dexamethason podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů
v relapsu a s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a
u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila poměr odpovědí ve srovnání s léčbou dexamethasonem tabulka 14předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno
s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a podíl odpovědí na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny
β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti odpovědí
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců 36+ měsícůpopulaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stavu onemocnění, stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu
předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl poměr odpovědí 32 % a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl poměr odpovědí 31 %
Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba

> 1 předchozí
léčba
 předchozí
léčby
Události závislé na
čase
Bz
n=333a
Dex
n=336a
Bzn=2a
Dex
n=119a
Bz
n=200a
Dex
n=217a
Bz
n=202a
TTP, dny [95% CI]
189b
[148;
211]
106b
[86;
128]
212d
[188;
267]
169d
[105;
191]
148b
[129;
192]
87b
[84; 107]
[154; 281]
přežití 1 rok %
[95% CI]
80d
[74;85]
66d
[59;72]
89d
[82;95]
72d
[62;83]
[64;82]
[53;71] Nejlepší odpověď
Bz
n=315c
Dex
n=312c
Bz
n=Dex
n=Bz
n=Dex
n=202 Bz n=CR 20 CR + nCR 41 CR+ nCR + PR 121 CR + nCR+
PR+MR 146 Medián trvání
Dny Doba do odpovědi
CR + PR a populace se záměrem léčení b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p< 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného
léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mentelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza
podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
*CR+PR+MR **CR=CR, TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
Bz = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnocených
pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR nebo PR
Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů
s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů,
u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď response = CR20 mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní
neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit
u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání
Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu

bortezomib intravenózní
rameno
bortezomib subkutánní
rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech n

ORR p-hodnotaa 0,CR n PR n nCR n Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech n

ORR p-hodnotaa 0,CR n PR n nCR n Populace Intent to Treatb n = 74 n = TTP, měsíce 9,4 10,poměr rizika p-hodnotad
0,839 0,Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,Poměr rizika p-hodnotad 0,Celkové jednoleté přežití a p-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno subkutánní udrží alespoň 60 % odpovědi ramene intravenózního.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační factory: ISS
staging a počet předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomib s pegylovaným liposomálním doxorubicinem 3001Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu plus pegylovaný liposomální doxorubicin a monoterapie
bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí
léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR European Group for Blood and Marrow Transplantation krve a kostní dřeněNa základě předběžné analýzy definované protokolem k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Finální analýza OS prováděná po střední době sledování 8,6 let neprokázala žádné podstatné rozdíly
OS mezi dvěma rameny léčby. Střední doba OS byla 30,8 měsíce pacientů s monoterapií přípravkem bortezomib a 33,0 měsíce s léčbou kombinující přípravek bortezomib s pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Kombinovaná léčba s bortezomibem a s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem hodnocení fáze II, MMY-2045randomizovaných klinických hodnocení fáze III stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině skupině subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za
použití nerandomizovaných údajů.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
rizik] 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relapsu mnohočetného myelomu
bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-Sto třicet pacientů odpověď na bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě
byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s
bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle
hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď byla 38,5 %
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk v rameni BzR-CAP dostávali bortezomib a 21. dnemden; doxorubicin 50 mg/m2 intravenózně 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den
21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly
podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci, dobu do další protilymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby, celkový výskyt
odpovědi a výskyt úplné odpovědi, celkové přežití a trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index - IPIsledování léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzR-CAP a
17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu
dokončila, 80 % ve skupině BzR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 16:

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM-Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené BzR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP 16,1 měsícůtrvání úplné odpovědi byl ve skupině BzR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzR-CAP oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla
provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčené BzR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP Cílový parametr účinnosti BzR-CAP

R-CHOP


n: všichni zařazení pacienti
243 Přežití bez progrese nemoci Příhody n hodnota pd < 0,001 Mediánc Výskyt odpovědi
n: pacienti vyhodnotitelní na
odpověď 229
Celková úplná odpověď
122 hodnota pg =0,Celková radiologická odpověď
211 hodnota pg =0,a Na základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem
choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti, HR=poměr
rizik; OR= Odds Ratio; ITT=intent to treat

Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomibu nezhoršoval poškození cílových orgánů ledvin a jatertýden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď
jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom o použití u dětí viz bod 4.2
Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů
s lymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]byl podáván ve 3 blocích. Přípravek Bortezomib Accord byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v
bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu
18 měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44 % od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73 % buňkovou ALL bez onemocnění byl 67 % neprůkazné
Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
u pediatrických pacientů s preB ALL, nebyla ve srovnání s historickou kontrolní skupinou léčenou
pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí
účinky Bortezomib Accord ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii
léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie versus 0 %s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2zvýšení ALT 12 % v bloku 2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 a 112 ng/ml v tomto pořadí. Po následných
dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do
106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem expozice po opakovaném podání podání byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo
1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib
významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do
1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu
vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je přednostně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas 193 hodin. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami.
Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/ma pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 a
1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat
Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
n = 9této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze týdně. Expozice bortezomibu skupinami
Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla CVeliminační poločas byl 100 jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná těm, jaké byly pozorovány u
dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečíků koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenity in vitro genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při
toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než
dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání
bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s potkany bylo pozorováno
degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv
na samčí i samičí fertilitu. Studie perinatální ho a postnatálního vývoje nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potknů a opic patřily k základním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility
a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými
látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení vzestupu korigovaného QT intervalu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok
roky
Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok
roky
Po naředění.

Intravenózní podání
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku o koncentraci mg/ml byla prokázána na dobu 3 dnů při teplotě 20 °C – 25 °C, pokud je přípravek uchováván
v původní injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný
roztok použit okamžitě, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Subkutánní podání
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku o koncentraci 2,mg/ml byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 20 °C – 25 °C, pokud je přípravek uchováván
v původní injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný
roztok použit okamžitě, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok

6ml injekční lahvička ze skla třídy 1, s šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým
uzávěrem s modrým víčkem obsahující 3,5 mg bortezomibu.

Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok

10ml injekční lahvička ze skla třídy 1, s šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým
uzávěrem s červeným víčkem obsahující 3,5 mg bortezomibu.

Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě přípravku
Bortezomib Accord dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje
používat rukavice a jiné ochranné oděvy.

Při manipulaci s přípravkem Bortezomib Accord musí být přísně dodržovány aseptické podmínky,
protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib Accord mg prášek pro injekční roztok je pouze pro intravenózní podání, zatímco Bortezomib Accord 3,5 mg
prášek pro injekční roztok je pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib Accord se nesmí
podávat intratekálně.

Návod pro rekonstituci
Rekonstituci přípravku Bortezomib Accord musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce
Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok
Každá 6ml lahvička přípravku Bortezomib Accord musí být opatrně rekonstituována 1 ml injekčního
roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena do dvou
minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7.
Roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při
zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok
Každá 10ml lahvička přípravku Bortezomib Accord musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena
do dvou minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7.
Roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při
zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce
Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok
Každá 10ml injekční lahvička přípravku Bortezomib Accord musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena
do 2 minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na
přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok
zlikvidován.

Likvidace
Bortezomib Accord je určen pouze k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,
Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/EU/1/15/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. července Datum prodloužení registrace: 4. května

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526KV Utrecht,
Nizozemsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie
zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bortezomib Accord 2,5mg/ml injekční roztok
bortezomibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml roztoku obsahuje bortezomibum 2,5 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok

x 1ml injekční lahvička
x 1ml injekční lahvička
x 1,4ml injekční lahvička
x 1,4ml injekční lahvička

2,5 mg/1 ml
3,5 mg/1,4 ml



5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Subkutánní podání: ředění není nutné
Intravenózní podání pouze po naředění.
Podání jinou cestou může způsobit úmrtí.
Pouze pro jednorázové použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

CYTOTOXICKÉ.


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,
Španělsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

2,5 mg/1 ml
EU/1/15/1019/003-
3,5 mg/1,4 ml
EU/1/15/1019/005-

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.






18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Bortezomib Accord 2,5mg/ml mg injekce
bortezomibum
s.c.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP:


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2,5 mg/1 ml
3,5 mg/1,4 ml


6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL, 1 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční roztok

mg/injekční lahvička

injekčí lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může způsobit úmrtí.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 1 ml 0,9 %
roztoku chloridu sodného.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT
UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

CYTOTOXICKÉ.


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,
Španělsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
11

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA, 1 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Pouze i.v.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP:


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

mg


6. JINÉ

Pouze pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může způsobit úmrtí.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 1 ml 0,9 %
roztoku chloridu sodného.



















ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL, 3,5 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční roztok

3,5 mg/injekční lahvička

injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím přečtěte příbalovou informaci.
Subkutánní nebo intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může způsobit úmrtí.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

CYTOTOXICKÉ.


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,
Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA, 3,5 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
s.c. nebo i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP:


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

3,5 mg/injekční lahvička


6. JINÉ

Pro jednorázové použití.
Může způsobit úmrtí, pokud je podán jinou cestou.

Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Bortezomib Accord 2,5 mg/ml injekční roztok
bortezomibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli možných nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Bortezomib Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bortezomib Accord používat
3. Jak se Bortezomib Accord používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Bortezomib Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Bortezomib Accord a k čemu se používá

Bortezomib Accord obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“.
Proteazomy hrají významnou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může ničit
nádorové buňky zásahem do jejich funkce.

Bortezomib Accord se používá k léčbě mnohočetného myelomu u pacientů starších než 18 let:
- Samostatně nebo společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s
dexamethasonem u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje jedné předchozí léčbě a u kterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná
nebo není vhodná.
- V kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími melfalan a prednison u pacientů, jejichž
onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii
s transplantací krevních kmenových buněk.
- V kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími buď samotný dexamethason
nebo dexamethason s thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním
vysokodávkové chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk
Přípravek Bortezomib Accord se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk onemocnění postihující lymfatické uzlinyobsahujícími rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison, a u pacientů, jejichž nemoc dosud
nebyla léčena a u kterých není transplantace krevních kmenových buněk vhodná.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bortezomib Accord používat

Nepoužívejte Bortezomib Accord:
- jestliže jste alergický- pokud máte závažné problémy s plícemi nebo se srdcem.

Upozornění a opatření
Informujte lékaře, pokud máte cokoli z dále uvedeného:
 nízký počet červených nebo bílých krvinek;
 problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček;
 průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení;
 mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti;
 problémy s ledvinami;
 středně těžkou až těžkou porucua funkce jater;
 pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou  problémy se srdcem nebo krevním tlakem;
 dušnost nebo kašel;
 epileptický záchvat  pásový opar  příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost,
zmatenost, ztráta nebo porucha zraku nebo potíže s dechem;
 ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat
o známky závažné infekce mozku a lékař může nařídit další vyšetření a sledování.

Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib Accord a v jejím průběhu budete muset podstupovat
pravidelná vyšetření krevního obrazu.

Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s přípravkem Bortezomib Accord dostáváte
rituximab, musíte svého lékaře informovat:
 pokud se domníváte, že máte nebo jste v minulosti mělonemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokud jste v minulosti onemocnělvirem hepatitidy B, lékař Vás bude pečlivě sledovat kvůli příznakům aktivní hepatitidy B.

Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib Accord si přečtěte pozorně příbalové informace všech
léků, které budete užívat současně s přípravkem Bortezomib Accord, neboť z nich získáte informace
vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost
těhotenským testům a zabránění otěhotnění
Děti a dospívající
Bortezomib Accord se nemá používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít
tento léčivý přípravek vliv.

Další léčivé přípravky a Bortezomib Accord
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívaldobě.
Zejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující některou z následujících
léčivých látek:
- ketokonazol používaný k léčbě plísňových infekcí
- ritonavir používaný k léčbě infekce HIV
- rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí
- karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané k léčbě epilepsie
- třezalka tečkovaná - perorální antidiabetika
Těhotenství a kojení
Jestliže jste těhotná, nesmíte Bortezomib Accord používat, pokud to není nezbytně nutné.

Muži i ženy, kteří se léčí přípravkem Bortezomib Accord, musejí během léčby a ještě 3 měsíce po
jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde k otěhotnění, oznamte
to ihned svému lékaři.

Během léčby přípravkem Bortezomib Accord nemáte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy
bude po ukončení léčby bezpečné znovu začít kojit.
Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se Bortezomib Accord podává v kombinaci
s thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid pro thalidomid
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Bortezomib Accord může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete
tyto nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i
když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný

3. Jak se Bortezomib Accord používá

Lékař zvolí dávku přípravku Bortezomib Accord podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti povrchu tělatěla dvakrát týdně.
Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle
výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu
Progresivní mnohočetný myelom
Pokud se Bortezomib Accord podává samostatně, dostanete 4 dávky přípravku Bortezomib Accord
intravenózně odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebný cyklus trvá 21 dní
Přípravek Bortezomib Accord Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním
doxorubicinem nebo s dexamethasonem.

Pokud se přípravek Bortezomib Accord podává spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem,
bude Vám přípravek Bortezomib Accord podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus
trvající 21 dní a pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2 se podává 4. den 21denního
léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib Accord formou nitrožilní infuze po podání injekce
přípravku Bortezomib Accord.
Můžete dostat až 8 cyklů
Pokud se přípravek Bortezomib Accord podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek
Bortezomib Accord podáván nitrožilně nebo podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason
v dávce 20 mg se podá perorálně Bortezomib Accord trvající 21 dní.
Můžete dostat až 8 cyklů
Dosud neléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, budete přípravek Bortezomib Accord dostávat spolu se dvěma dalšími
léčivými přípravky, melfalanem a prednisonem.
V tomto případě je trvá léčebný cyklus 42 dní
 V cyklech 1 až 4 se Bortezomib Accord podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a
32.
 V cyklech 5 až 9 se Bortezomib Accord podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29.

Melfalan týdne každého cyklu.

Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, bude Vám přípravek Bortezomib Accord podáván ve nitrožilně nebo
podkožně společně s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba.

Pokud se podává Bortezomib Accord spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek Bortezomib
Accord podáván nitrožilně nebo podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce
40 mg se podává perorálně s přípravkem Bortezomib Accord.
Dostanete 4 cykly
Pokud se podává Bortezomib Accord spolu s thalidomidem a dexamethasonem, trvá léčebný cyklus
28 dní
Dexamethason v dávce 40 mg se podává perorálně 28denního léčebného cyklu přípravku Bortezomib Accord a thalidomid se podává perorálně jednou
denně v dávce 50 mg až do dne 14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-se zvýší na 100 mg a poté od druhého cyklu může být dávka ještě dále zvýšena na 200 mg.

Může Vám být podáno nejvýše 6 cyklů
Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk
Pokud jste dosud nebylBortezomib Accord podáván nitrožilně nebo podkožně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem.

Přípravek Bortezomib Accord se podává nitrožilně nebo podkožně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje
„období klidu“ bez léčby. Léčebný cyklus trvá 21 dní
První den každého 21denního léčebného cyklu přípravku Bortezomib Accord se ve formě nitrožilní
infuze podávají následujcí léky:
rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně přípravkem Bortezomib Accord.

Jak se Bortezomib Accord podává
Přípravek Bortezomib Accord Vám bude podávat zdravotnický pracovník, který má zkušenosti
s používáním cytotoxických léčivých přípravků.
Tento lék je určen k subkutánnímu podání podání do stehna, nebo do břicha.

Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku Bortezomib Accord
Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám
podají příliš velké množství. V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat Váš stav
pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné.

Pokud je Vám přípravek Bortezomib Accord podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu
z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý z následujících
příznaků:
- svalové křeče, svalová slabost
- zmatenost, ztráta nebo porucha zraku, slepota, epileptické záchvaty, bolest hlavy
- dušnost, otok nohou nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby
- kašel a potíže s dýcháním nebo svíravý pocit na hrudi

Léčba přípravkem Bortezomib Accord může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých
krvinek a krevních destiček. Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib Accord a v jejím průběhu
budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu.

Může se dostavit snížení počtu:
- krevních destiček, proto můžete být náchylnější k tvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného
poranění nebo z jater- červených krvinek, což může vést k anemii bledost;
- bílých krvinek, což může zvýšit náchylnost k infekcím nebo příznakům podobným chřipce.

Pokud je Vám přípravek Bortezomib Accord podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou
nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky  Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou nebo nohou v
důsledku k poškození nervů.
 Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek  Horečka.
 Nevolnost  Zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti  Průjem: v tomto případě je důležité, abyste pilpředepsat ještě další lék k léčbě průjmu.
 Únava  Bolest svalů, bolest kostí.

 Časté nežádoucí účinky  Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až k mdlobám.
 Vysoký krevní tlak.
 Snížená činnost ledvin.
 Bolest hlavy.
 Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí.
 Třes.
 Infekce včetně zánětu plic, infekcí dýchacích cest, zánětu průdušek, plísňové infekce, kašel
s vykašláváním hlenu, onemocnění podobného chřipce.
 Pásový opar  Bolest na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze.
 Různé typy vyrážek.
 Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže.
 Zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic.
 Zrudnutí kůže.
 Dehydratace  Pálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost, bolest břicha, krvácení ze střeva nebo žaludku.
 Porucha funkce jater.
 Bolest úst a rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v krku.
 Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu.
 Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin.
 Rozmazané vidění.
 Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček  Krvácení z nosu.
 Potíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změna nálady, depresivní nálada, neklid nebo
rozrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace.
 Otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla.

 Méně časté nežádoucí účinky  Srdeční selhání, srdeční příhoda nebo zpomalení srdečního tepu.
 Selhání ledvin.
 Zánět žil, krevní sraženiny v cévách a plicích.
 Problém se srážlivostí krve.
 Nedostatečný krevní oběh.
 Zánět vazivového obalu srdce  Infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem ucha a celulitida.
 Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. z úst, pochvy.
 Postižení cév v mozku.
 Ochrnutí, epileptické záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná či snížená
citlivost  Artritida  Plicní problémy, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat obtížné dýchání,
dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání.
 Škytavka, porucha řeči.
 Zvýšení nebo snížení tvorby moče krev/bílkoviny v moči, zadržování tekutin.
 Porucha vědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti.
 Hypersenzitivita  Zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest  Hormonální nerovnováha, která může ovlivnit vstřebávání soli a vody.
 Nadměrná činnost štítné žlázy.
 Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo odolnost k normálním hladinám inzulinu.
 Podráždění nebo zánět očí, nadměrné slzení, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka v očním
víčku  Otoky lymfatických  Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech.
 Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů.
 Alergické reakce.
 Zarudnutí nebo bolest v místě injekce.
 Bolest v ústech.
 Infekce nebo zánět úst, vřídky v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo
krvácením, špatná pohyblivost střev jícnu, obtížné polykání, zvracení krve.
 Kožní infekce.
 Bakteriální a virové infekce.
 Infekce zubů.
 Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu.
 Bolest genitálu, problémy s erekcí.
 Zvýšení tělesné hmotnosti.
 Žízeň.
 Zánět jater  Obtíže v místě vpichu nebo obtíže spojené s příslušenstvím k aplikaci injekce.
 Kožní reakce a problémy  Modřiny, pády a zranění.
 Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se může projevit jako malé červené nebo nachové
tečky tkáni.
 Benigní  Závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje epileptické záchvaty, vysoký krevní tlak,
bolest hlavy, únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem.

Vzácné nežádoucí účinky  Problémy se srdcem, které zahrnují srdeční příhodu  Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním syndrom Návaly.
 Změna zbarvení žil.
 Zánět míšních nervů.
 Problémy s ušima, krvácení z uší.
 Snížená činnost štítné žlázy.
 Buddův-Chiariho syndrom  Změna funkce střev nebo nenormální funkce střev.
 Krvácení do mozku.
 Žluté zbarvení očí a kůže  Závažná alergická reakce s dýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, závažné svědění kůže
nebo vznik vystouplých bulek na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést
k problémům s polykáním, kolaps.
 Onemocnění prsů.
 Výtok z pochvy.
 Otok genitálu.
 Neschopnost snášet alkohol.
 Chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti.
 Zvýšení chuti k jídlu.
 Píštěl.
 Výpotek v kloubech.
 Cysty v kloubní výstelce  Zlomenina.
 Rozpad svalových vláken vedoucí k dalším problémům.
 Otok jater, jaterní krvácení.
 Rakovina ledvin.
 Změny na kůži podobné lupénce.
 Rakovina kůže.
 Bledá kůže.
 Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk  Krevní sraženina v malých cévách  Neobvyklá reakce na krevní transfuzi.
 Částečná nebo úplná ztráta zraku.
 Snížení pohlavní touhy.
 Slinění.
 Vypoulené oči.
 Citlivost na světlo.
 Zrychlené dýchání.
 Bolest konečníku.
 Žlučové kameny.
 Kýla.
 Poranění.
 Lámavé nebo slabé nehty.
 Neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech.
 Bezvědomí  Vředy ve střevech.
 Selhání více orgánů.
 Úmrtí.

Pokud je Vám přípravek Bortezomib Accord podáván spolu s dalšími přípravky k léčbě lymfomu
z plášťových buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky  Zápal plic  Ztráta chuti k jídlu.
 Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálení kůže nebo bolest v rukách nebo nohách v důsledku
poškození nervů.
 Pocit na zvracení a zvracení.
 Průjem.
 Vředy v ústech.
 Zácpa.
 Bolest svalů, bolest kostí.
 Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů.
 Únava, pocit slabosti.
 Horečka.

Časté nežádoucí účinky  Pásový opar  Infekce herpetickým virem  Bakteriální a virové infekce.
 Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s vykašláváním hlenu, onemocnění podobné
chřipce.
 Plísňové infekce.
 Přecitlivělost  Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistence inzulinu.
 Zadržování tekutin.
 Potíže nebo problémy se spánkem.
 Ztráta vědomí.
 Porucha vědomí, zmatenost.
 Závratě.
 Zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení.
 Abnormální vidění, rozmazané vidění.
 Srdeční selhání, srdeční příhoda, bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo
zpomalený srdeční tep.
 Vysoký nebo nízký krevní tlak.
 Náhlý pokles krevního tlaku po postavení se, což může vést k mdlobám.
 Dušnost při námaze.
 Kašel.
 Škytavka.
 Ušní šelest  Krvácení ze střev nebo žaludku.
 Pálení žáhy.
 Bolest břicha, nadýmání.
 Potíže s polykáním.
 Infekce nebo zánět žaludku a střev.
 Bolest břicha.
 Bolest úst a rtů, bolest v krku.
 Porucha jaterních funkcí.
 Svědění kůže.
 Zarudnutí kůže.
 Vyrážka.
 Svalové křeče.
 Infekce močových cest.
 Bolest v končetinách.
 Otok těla zahrnující oči a další části těla.
 Třesavka.
 Zarudnutí a bolest v místě injekce.
 Celkový pocit nemoci.
 Snížení tělesné hmotnosti.
 Zvýšení tělesné hmotnosti.

Méně časté nežádoucí účinky  Zánět jater  Těžká alergická reakce bolest na hrudi nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo vystouplé
bulky na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání,
kolaps.
 Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby.
 Závrať.
 Ztráta sluchu, hluchota.
 Poruchy postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují
dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu
dýchání, sípání.
 Krevní sraženiny v plicích.
 Žluté zbarvení očí a kůže  Bulka v očním víčku
Vzácné nežádoucí účinky  Krevní sraženina v malých cévách  Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním syndrom

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Bortezomib Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na
krabičce za EXP.

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Zředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím zředěného roztoku v koncentraci 1 mg/ml
byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 20 °C–25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být
zředěný roztok použit okamžitě, pokud způsob otevření/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Bortezomib Accord je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


6. Obsah balení a další informace

Co Bortezomib Accord obsahuje
 léčivou látkou je bortezomibum. Jedna injekční lahvička obsahuje 1 ml nebo 1,4 ml injekčního
roztoku, což obsahuje bortezomibum 2,5 mg/ml  dalšími složkami jsou mannitol
Intravenózní podání:
po naředění obsahuje 1 ml roztoku pro intravenózní injekci 1 mg bortezomibu.

Subkutánní podání:
1 ml roztoku pro subkutánní injekci obsahuje 2,5 mg bortezomibu.

Jak Bortezomib Accord vypadá a co obsahuje toto balení
Bortezomib Accord injekční roztok je čirý bezbarvý roztok.

Injekční lahvička z čirého skla s šedou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem, s oranžovým víčkem,
obsahující 1 ml roztoku.

Injekční lahvička z čirého skla s šedou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem, s červeným víčkem,
obsahující 1,4 ml roztoku.

Velikosti balení
x 1ml injekční lahvička
x 1ml injekční lahvička
x 1,4ml injekční lahvička
x 1,4ml injekční lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center
Moll de Barcelona, s/n
Edifici Est 6ª planta
08039 Barcelona
Španělsko

Výrobce
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Poznámka: Bortezomib Accord je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená
opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže se doporučuje používat rukavice a jiné
ochranné oděvy.
S tímto přípravkem nemají manipulovat těhotné ženy.

PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM BORTEZOMIB ACCORD MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ
DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ
KONZERVAČNÍ LÁTKY.

Bortezomib 2,5 mg/ml injekční roztok JE PRO SUBKUTÁNNÍ NEBO INTRAVENÓZNÍ
PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

1. PŘÍPRAVA PRO INTRAVENÓZNÍ INJEKCI


1.1 Příprava 2,5mg/1ml injekční lahvičky: přidejte 1,6 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml Příprava 3,5mg/1,4ml injekční lahvičky: přidejte 2,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml
Každá injekční lahvička obsahuje o 0,1 ml více bortezomibu. Každá 1ml injekční lahvička tak
obsahuje 2,75 mg a 1,4ml injekční lahvička 3,75 mg bortezomibu.

Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok bude čirý bezbarvý.

1.2. Před podáním zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána
správná dávka vhodná pro intravenózní způsob podání
Zředěný roztok neobsahuje konzervační látky a má být podán ihned po přípravě. Chemická a
fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
20 °C–25 °C. Celková doba uchovávání zředěného léčivého přípravku před podáním nemá
přesáhnout 24 hodin. Není-li zředěný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Zředěný lék není nutné
chránit před světlem.

2. PODÁNÍ PRO INTRAVENÓZNÍ INJEKCI

2.1 Po naředění nasajte příslušné množství zředěného roztoku na základě dávky spočítané podle
plochy povrchu těla pacienta.

2.2 Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce injekční stříkačka určena k intravenóznímu podání
2.3 Roztok aplikujte formou nitrožilního bolusu po dobu 3–5 vteřin periferním nebo centrálním
žilním katetrem.

2.4 Periferní nebo intravenózní katétr propláchněte roztokem chloridu sodného o koncentraci
mg/ml

3. PŘÍPRAVA PRO SUBKUTÁNNÍ INJEKCI

3.1 Bortezomib injekční roztok je připraven k použití, pokud je podáván subkutánně. Koncentrace
roztoku je 2,5 mg/ml. Roztok je čirý bezbarvý.

3.2. Před podáním zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána
správná dávka vhodná pro subkutánní způsob podání
3.3 Přípravek neobsahuje konzervační látky a má být použit ihned po natažení příslušného množství
roztoku.

3.4 Během přípravy k podání a během samotného podání není nutné chránit lék před
světlem.

4. PODÁNÍ PRO SUBKUTÁNNÍ INJEKCI

4.1 Nasajte příslušné množství roztoku na základě dávky spočítané podle plochy povrchu těla
pacienta.

4.2 Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce injekční stříkačka určena k subkutánnímu podání
4.3 Roztok podejte subkutánně pod úhlem 45–90 °.

4.4 Roztok se podává subkutánně do stehna strany
4.5 Při opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.

4.6 Pokud po subkutánním podání bortezomibu dojde k rozvoji lokálních reakcí v místě vpichu, lze
podat buď méně koncentrovaný roztok bortezomibu doporučuje přejít na intravenózní injekci.

5. LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Příbalová informace: informace pro uživatele

Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok
Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli možných nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Bortezomib Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bortezomib Accord používat
3. Jak se Bortezomib Accord používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Bortezomib Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Bortezomib Accord a k čemu se používá

Bortezomib Accord obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“.
Proteazomy hrají významnou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může ničit
nádorové buňky zásahem do jejich funkce.

Bortezomib Accord se používá k léčbě mnohočetného myelomu u pacientů starších než 18 let:
- Samostatně nebo společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s
dexamethasonem u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje jedné předchozí léčbě a u kterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná
nebo není vhodná.
- V kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími melfalan a prednison u pacientů, jejichž
onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii
s transplantací krevních kmenových buněk.
- V kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími buď samotný dexamethason
nebo dexamethason s thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním
vysokodávkové chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk
Přípravek Bortezomib Accord se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk onemocnění postihující lymfatické uzlinyobsahujícími rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison, a u pacientů, jejichž nemoc dosud
nebyla léčena a u kterých není transplantace krevních kmenových buněk vhodná.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bortezomib Accord používat

Nepoužívejte Bortezomib Accord:
- jestliže jste alergický- pokud máte závažné problémy s plícemi nebo srdcem.

Upozornění a opatření
Informujte lékaře, pokud máte cokoli z dále uvedeného:
• nízký počet červených nebo bílých krvinek;
• problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček;
• průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení;
• mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti;
• problémy s ledvinami;
• středně těžká až těžká porucha funkce jater;
• pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou • problémy se srdcem nebo krevním tlakem;
• dušnost nebo kašel;
• epileptický záchvat • pásový opar • příznaky tzv.syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost,
zmatenost, ztráta nebo porucha zraku nebo potíže s dechem;
• ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat
o známky závažné infekce mozku a lékař může nařídit další vyšetření a sledování.

Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib Accord a v jejím průběhu budete muset podstupovat
pravidelná vyšetření krevního obrazu.

Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s přípravkem Bortezomib Accord dostáváte
rituximab, musíte svého lékaře informovat:
 pokud se domníváte, že máte nebo jste v minulosti měljatertoto onemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokud jste v minulosti onemocnělvirem hepatitidy B, lékař Vás bude pečlivě sledovat kvůli příznakům aktivní hepatitidy B.

Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib Accord si přečtěte pozorně příbalové informace všech
léčivých přípravků, které budete užívat současně s přípravkem Bortezomib Accord, neboť z nich
získáte informace vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat
zvláštní pozornost těhotenským testům a zabránění otěhotnění
Děti a dospívající
Bortezomib Accord se nemá používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít
tento léčivý přípravek vliv.

Další léčivé přípravky a Bortezomib Accord
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívaldobě.
Zejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující některou z následujících
léčivých látek:
- ketokonazol používaný k léčbě plísňových infekcí
- ritonavir používaný k léčbě infekce HIV
- rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí
- karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané k léčbě epilepsie
- třezalka tečkovaná - perorální antidiabetika
Těhotenství a kojení
Jestliže jste těhotná, nesmíte Bortezomib Accord používat, pokud to není nezbytně nutné.

Muži i ženy, kteří se léčí přípravkem Bortezomib Accord musejí během léčby a ještě 3 měsíce po
jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde k otěhotnění, oznamte
to ihned svému lékaři.

Během léčby přípravkem Bortezomib Accord nemáte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy
bude po ukončení léčby bezpečné znovu začít kojit.
Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se Bortezomib Accord podává v kombinaci
s thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid pro thalidomid
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Bortezomib Accord může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete
tyto nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i
když tyto nežádoucíúčinky nepociťujete, musíte být opatrný

3. Jak se Bortezomib Accord používá

Lékař zvolí dávku přípravku Bortezomib Accord podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti povrchu tělatěla dvakrát týdně.
Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle
výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu
Progresivní mnohočetný myelom
Pokud se Bortezomib Accord podává samostatně, dostanete 4 dávky přípravku Bortezomib Accord
intravenózně odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebný cyklus trvá 21 dní
Přípravek Bortezomib Accord Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním
doxorubicinem nebo s dexamethasonem.

Pokud se přípravek Bortezomib Accord podává spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem,
bude Vám přípravek Bortezomib Accord podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus
trvající 21 dní a pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2 se podává 4. den 21denního
léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib Accord formou nitrožilní infuze po podání injekce
přípravku Bortezomib Accord.
Můžete dostat až 8 cyklů
Pokud se přípravek Bortezomib Accord podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek
Bortezomib Accord podáván nitrožilně nebo podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason
v dávce 20 mg se podá perorálně Bortezomib Accord trvající 21 dní.
Můžete dostat až 8 cyklů
Dosud neléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, budete přípravek Bortezomib Accord dostávat spolu se dvěma dalšími
léčivými přípravky, melfalanem a prednisonem.
V tomto případě je trvá léčebný cyklus 42 dní
- V cyklech 1 až 4 se Bortezomib Accord podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a
32.
- V cyklech 5 až 9 se Bortezomib Accord podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29.
Melfalan týdne každého cyklu.

Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, bude Vám přípravek Bortezomib Accord podáván ve nitrožilně nebo
podkožně společně s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba.

Pokud se podává Bortezomib Accord spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek Bortezomib
Accord podáván nitrožilně nebo podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce
40 mg se podává perorálně s přípravkem Bortezomib Accord.
Dostanete 4 cykly
Pokud se podává Bortezomib Accord spolu s thalidomidem a dexamethasonem, trvá léčebný cyklus
28 dní
Dexamethason v dávce 40 mg se podává perorálně cyklu během 28denního léčebného cyklu přípravku Bortezomib Accord a thalidomid se podává
perorálně jednou denně v dávce 50 mg až do dne 14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná
ve dnech 15-28 se zvýší na 100 mg a poté od druhého cyklu může být dávka ještě dále zvýšena na
200 mg.
Může Vám být podáno nejvýše 6 cyklů
Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk
Pokud jste dosud nebylBortezomib Accord podáván nitrožilně nebo podkožně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem.
Přípravek Bortezomib Accord se podává nitrožilně nebo podkožně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje
„období klidu“ bez léčby. Léčebný cyklus trvá 21 dní První den každého 21denního léčebného cyklu přípravku Bortezomib Accord se ve formě nitrožilní
infuze podávají následujcí léčivé přípravky:
rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně přípravkem Bortezomib Accord.

Jak se Bortezomib Accord podává
Tento léčivý přípravek je určen k nitrožilnímu nebo podkožnímu podání. Přípravek Bortezomib
Accord Vám bude podávat zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických
léčivých přípravků.
Prášek přípravku Bortezomib Accord je nutno před podáním rozpustit. To provede zdravotnický
pracovník. Výsledný roztok se potom vstříkne buď do žíly, nebo pod kůži. Injekce do žíly je rychlá,
trvá 3 až 5 sekund. Injekce pod kůži se podává buď do stehna, nebo do břicha.

Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku Bortezomib Accord
Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám
podají příliš velké množství. V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat Váš stav
pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné.

Pokud je Vám přípravek Bortezomib Accord podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu
z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý z následujících
příznaků:
- svalové křeče, svalová slabost
- zmatenost, ztráta nebo poruchya zraku, slepota, epileptické záchvaty křečí, bolest hlavy
- dušnost, otok nohou nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby
- kašel a potíže s dýcháním nebo svíravý pocit na hrudi

Léčba přípravkem Bortezomib Accord může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých
krvinek a krevních destiček. Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib Accord a v jejím průběhu
budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu.

Může se dostavit snížení počtu:
- krevních destiček, proto můžete být náchylnější k tvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného
poranění nebo z jater- červených krvinek, což může vést k anemii bledost;
- bílých krvinek, což může zvýšit náchylnost k infekcím nebo příznakům podobným chřipce.

Pokud je Vám přípravek Bortezomib Accord podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou
nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky • Citlivosti, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou nebo nohou v
důsledku k poškození nervů.
• Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek • Horečka.
• Nevolnost • Zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti • Průjem: v tomto případě je důležité, abyste pilpředepsat ještě další lék k léčbě průjmu.
• Únava • Bolest svalů, bolest kostí.

Časté nežádoucí účinky • Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až k mdlobám.
• Vysoký krevní tlak.
• Snížená činnost ledvin.
• Bolest hlavy.
• Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí.
• Třes.
• Infekce včetně zánětu plic, infekcí dýchacích cest, zánětu průdušek, plísňové infekce, kašle
s vykašláváním hlenu, onemocnění podobného chřipce.
• Pásový opar • Bolest na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze.
• Různé typy vyrážek.
• Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže.
• Zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic.
• Zrudnutí kůže.
• Dehydratace • Pálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost, bolest břicha, krvácení ze střeva nebo žaludku.
• Porucha funkce jater.
• Bolest úst a rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v krku.
• Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu.
• Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin.
• Rozmazané vidění.
• Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček • Krvácení z nosu.
• Potíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změna nálady, depresivní nálada, neklid nebo
rozrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace.
• Otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla.

Méně časté nežádoucí účinky • Srdeční selhání, srdeční příhoda nebo zpomalení srdečního tepu.
• Selhání ledvin.
• Zánět žil, krevní sraženiny v cévách a plicích.
• Problém se srážlivostí krve.
• Nedostatečný prevní oběh.
• Zánět vazivového obalu srdce • Infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem ucha a celulitida.
• Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. z úst, pochvy.
• Postižení cév v mozku.
• Ochrnutí, záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná či snížená citlivost
• Artritida • Plicní problémy, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat obtížné dýchání,
dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání.
• Škytavka, porucha řeči.
• Zvýšení nebo snížení tvorby moče krev/bílkoviny v moči, zadržování tekutin.
• Porucha vědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti.
• Hypersenzitivita • Zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest • Hormonální nerovnováha, která může ovlivnit vstřebávání soli a vody.
• Nadměrná činnost štítné žlázy.
• Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo odolnost k normálním hladinám inzulinu.
• Podráždění nebo zánět očí, nadměrné slzení, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka
v očním víčku z oka.
• Otoky lymfatických • Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech.
• Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů.
• Alergické reakce.
• Zarudnutí nebo bolest v místě injekce.
• Bolest v ústech.
• Infekce nebo zánět úst, vřídky v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo
krvácením, špatná pohyblivost střev jícnu, obtížné polykání, zvracení krve.
• Kožní infekce.
• Bakteriální a virové infekce.
• Infekce zubů.
• Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu.
• Bolest genitálu, problémy s erekcí.
• Zvýšení tělesné hmotnosti.
• Žízeň.
• Zánět jater • Obtíže v místě vpichu nebo obtíže spojené s příslušenstvím k aplikaci injekce.
• Kožní reakce a problémy • Modřiny, pády a zranění.
• Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se může projevit jako malé červené nebo nachové
tečky tkáni.
• Benigní • Závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje záchvaty, vysoký krevní tlak, bolest hlavy,
únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem.

Vzácné nežádoucí účinky  Problémy se srdcem, které zahrnují srdeční příhodu pectoris Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním Barrého syndrom Návaly.
 Změna zbarvení žil.
 Zánět míšních nervů.
 Problémy s ušima, krvácení z uší.
 • Snížená činnost štítné žlázy.
 Buddův-Chiariho syndrom  Změna funkce střev nebo nenormální funkce střev.
 Krvácení do mozku.
 Žluté zbarvení očí a kůže  Závažná alergická reakce s dýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, závažné svědění
kůže nebo vznik vystouplých bulek na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což
může vést k problémům s polykáním, kolaps.
 Onemocnění prsů.
 Výtok z pochvy.
 Otok genitálu.
 Neschopnost snášet alkohol.
 Chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti.
 Zvýšení chuti k jídlu.
 Píštěl.
 Výpotek v kloubech.
 Cysty v kloubní výstelce  Zlomenina.
 Rozpad svalových vláken vedoucí k dalším problémům.
 Otok jater, jaterní krvácení.
 Rakovina ledvin.
 Změny na kůži podobné lupénce.
 Rakovina kůže.
 Bledá kůže.
 Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk v krvi.
 Krevní sraženina v malých cévách  Neobvyklá reakce na krevní transfuzi.
 Částečná nebo úplná ztráta zraku.
 Snížení pohlavní touhy.
 Slinění.
 Vypoulené oči.
 Citlivost na světlo.
 Zrychlené dýchání.
 Bolest konečníku.
 Žlučové kameny.
 Kýla.
 Poranění.
 Lámavé nebo slabé nehty.
 Neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech.
 Bezvědomí  Vředy ve střevech.
 Selhání více orgánů.
 Úmrtí.

Pokud je Vám přípravek Bortezomib Accord podáván spolu s dalšími přípravky k léčbě lymfomu
z plášťových buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky  Zápal plic  Ztráta chuti k jídlu.
 Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálení kůže nebo bolest v rukách nebo nohách v důsledku
poškození nervů.
 Pocit na zvracení a zvracení.
 Průjem.
 Vředy v ústech.
 Zácpa.
 Bolest svalů, bolest kostí.
 Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů.
 Únava, pocit slabosti.
 Horečka.

Časté nežádoucí účinky  Pásový opar  Infekce herpetickým virem  Bakteriální a virové infekce.
 Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s vykašláváním hlenu, onemocnění podobné
chřipce.
 Plísňové infekce.
 Přecitlivělost  Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistence inzulinu.
 Zadržování tekutin.
 Potíže nebo problémy se spánkem.
 Ztráta vědomí.
 Porucha vědomí, zmatenost.
 Závratě.
 Zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení.
 Abnormální vidění, rozmazané vidění.
 Srdeční selhání, srdeční příhoda, bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo
zpomalený srdeční tep.
 Vysoký nebo nízký krevní tlak.
 Náhlý pokles krevního tlaku po postavení se, což může vést k mdlobám.
 Dušnost při námaze.
 Kašel.
 Škytavka.
 Ušní šelest  Krvácení ze střev nebo žaludku.
 Pálení žáhy.
 Bolest břicha, nadýmání.
 Potíže s polykáním.
 Infekce nebo zánět žaludku a střev.
 Bolest břicha.
 Bolest úst a rtů, bolest v krku.
 Porucha jaterních funkcí.
 Svědění kůže.
 Zarudnutí kůže.
 Vyrážka.
 Svalové křeče.
 Infekce močových cest.
 Bolest v končetinách.
 Otok těla zahrnující oči a další části těla.
 Třesavka.
 Zarudnutí a bolest v místě injekce.
 Celkový pocit nemoci.
 Snížení tělesné hmotnosti.
 Zvýšení tělesné hmotnosti.

Méně časté nežádoucí účinky  Zánět jater  Těžká alergická reakce bolest na hrudi nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo vystouplé
bulky na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání,
kolaps.
 Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby.
 Závrať.
 Ztráta sluchu, hluchota.
 Poruchy postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují
dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu
dýchání, sípání.
 Krevní sraženiny v plicích.
 Žluté zbarvení očí a kůže  Bulka v očním víčku
Vzácné nežádoucí účinky  Krevní sraženina v malých cévách  Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním Barrého syndrom

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Bortezomib Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na
krabičce za EXP.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční
lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Intravenózní podání:
Rekonstituovaný roztok je stabilní na dobu 3 dnů při teplotě 20 °C – 25 °C, pokud je přípravek
uchováván v původní injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být
rekonstituovaný roztok použit okamžitě, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko
mikrobiologické kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po
otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Subkutánní podání:
Rekonstituovaný roztok je stabilní na dobu 8 hodin při teplotě 20 °C – 25 °C, pokud je přípravek
uchováván v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má
být rekonstituovaný roztok použit okamžitě, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí
riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku
po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Bortezomib Accord je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


6. Obsah balení a další informace

Co Bortezomib Accord obsahuje

Léčivou látkou je bortezomibum.

Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg
Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg
Rekonstituce pro intravenózní podání:
Po rozpuštění obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání 1 mg bortezomibu.

Rekonstituce pro subkutánní podání:
Po rozpuštění obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro subkutánní podání 2,5 mg bortezomibu.

Pomocnou látkyou je mannitol
Jak Bortezomib Accord vypadá a co obsahuje toto balení
Bortezomib Accord prášek pro injekční roztok je bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok

Jedno balení přípravku Bortezomib Accord 1 mg, prášku pro injekční roztok obsahuje 6ml skleněnou
injekční lahvičku s šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem a modrým víčkem
obsahující 1 mg bortezomibu.

Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok

Jedno balení přípravku Bortezomib Accord 3,5 mg, prášku pro injekční roztok obsahuje 10ml
skleněnou injekční lahvičku s šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem
a červeným víčkem.

Držitel rozhodnutí o registraci
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,
Španělsko

Výrobce
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

1. REKONSTITUCE K INTRAVENÓZNÍ INJEKCI

Poznámka: Bortezomib Accord je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená
opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže se doporučuje používat rukavice a jiné
ochranné oděvy.

PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM BORTEZOMIB ACCORD MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ
DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ
KONZERVAČNÍ LÁTKY.

1.1. Příprava 1mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,0 ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml Bortezomib Accord za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z
lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena za méně než 2 minuty.

Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 3,5 ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml Bortezomib Accord za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z
lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena za méně než 2 minuty.
Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným
pH 4 až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat.

1.2. Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána
dávka správná pro intravenózní způsob podání
1.3. Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být aplikován ihned po přípravě.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána na dobu 3 dnů při
teplotě 20 °C – 25 °C, pokud je přípravek uchováván v původní injekční lahvičce a/nebo
injekční stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit
okamžitě, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.

2. PODÁNÍ

• Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané
podle plochy povrchu těla pacienta.
• Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce injekční stříkačka určena k intravenózní aplikaci• Roztok aplikujte formou nitrožilního bolusu po dobu 3 – 5 vteřin periferním nebo centrálním
žilním katetrem.
• Intravenózní katetr propláchněte sterilním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml

Bortezomib Accord 1 mg prášek pro injekční roztok JE POUZE PRO INTRAVENÓZNÍ
PODÁNÍ, zatímco Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok JE PRO
SUBKUTÁNNÍ NEBO INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální
podání vedlo k úmrtí.

3. LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Subkutánně, jak je popsáno dále, lze podat pouze 3,5mg injekční lahvičku.

1. REKONSTITUCE K SUBKUTÁNNÍ INJEKCI

Poznámka: Bortezomib Accord je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená
opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže se doporučuje používat rukavice a jiné
ochranné oděvy.

PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM BORTEZOMIB ACCORD MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ
DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ
KONZERVAČNÍ LÁTKY.

1.
1. Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,4 ml sterilního injekčního roztoku

chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml Bortezomib Accord za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z
lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena za méně než 2 minuty.

Koncentrace výsledného roztoku bude 2,5 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý,
s výsledným pH 4 až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat.

1.2. Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána
dávka správná pro subkutánní způsob podání
1.3. Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být aplikován ihned po přípravě.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána na dobu 8 hodin
při teplotě 20 °C – 25 °C, pokud je přípravek uchováván v původní injekční lahvičce a/nebo
injekční stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit
okamžitě, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.

2. PODÁNÍ

• Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané
podle plochy povrchu těla pacienta.
• Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce injekční stříkačka určena k subkutánní aplikaci• Vstříkněte roztok subkutánně pod úhlem 45 - 90º.
• Rekonstituovaný roztok aplikujte subkutánně do stehna • Místa injekce je nutno při následných injekcích střídat.
• Objeví-li se po subkutánním podání přípravku Bortezomib Accord reakce v místě injekce, lze
podat buď méně koncentrovaný roztok přípravku Bortezomib Accord 2,5 mg/ml
Bortezomib Accord 3,5 mg prášek pro injekční roztok JE PRO SUBKUTÁNNÍ NEBO
INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.


3. LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.