Blessin plus h 160/12,5 mg

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II a diuretika, valsartan a diuretika;
ATC kód: C09DA03.

Valsartan/hydrochlorothiazid
V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid
80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a
hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu
pacientů (diastolický TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a
hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).

V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 80 mg valsartanu byl významně větší pokles průměrného
systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg
(9,8/8,2 mmHg) ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanem 160 mg
(6,5/6,2 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický
TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg
(51 %) ve srovnání s valsartanem 80 mg (36 %) a valsartanem 160 mg (37 %).

V dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s faktoriálním designem
srovnávajících různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami
byl významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a
jak hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), tak valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navíc
došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK<90 mmHg či snížení o
≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64 %) ve srovnání
s placebem (29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).

V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid
160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc
došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (TK<140/90 mmHg či snížení STK o
≥20 mmHg či DTK o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg
(50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).
Strana 13 (celkem 19)

V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty
s nedostatečně upravenou hypertenzí po 160 mg valsartanu byl významně větší pokles průměrného
systolického/diastolického TK pozorován jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg
(14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve
srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl mezi redukcí TK mezi dávkou 160/25 mg a
160/12,5 mg též dosáhl statistické významnosti. Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu
pacientů (diastolický TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem
160 mg (49 %).

V dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s faktoriálním designem
srovnávajících různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami
byl významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK pozorován u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve
srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy
hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a
valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů
(diastolický TK<90 mmHg či snížení o ≥10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid
160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve srovnání s placebem (29 %)
a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (41 %),
hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).

Na dávce závislé snížení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno v klinických hodnoceních
kombinace valsartan + hydrochlorothiazid. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů
užívajících 25 mg hydrochlorothiazidu ve srovnání s těmi, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických hodnoceních kombinace valsartan/hydrochlorothiazid byl kalium
depleční účinek hydrochlorothiazidu oslaben kalium šetřícím účinkem valsartanu.

Příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a
morbiditu nejsou v současné době známy. Epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobá léčba
hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.

Valsartan
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II.
Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20 000krát)
vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli asociováni s kašláním. V klinických studiích,
kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE byla incidence suchého kašle signifikantně (P<0,05)
nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %).
V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE 19,5 % subjektů
studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání
s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P<0,05).

Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu. U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného dávkování
je maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2-4 týdnů a toto
Strana 14 (celkem 19)
snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo
signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.

Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky.
U pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování
albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí Valsartanu) bylo dosaženo
redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu
(5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a
s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým
krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE
sníženo (p<0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –40,4 až –19,1) u valsartanu a
přibližně o 3 % (-1,7 μg/min; 95 % interval spolehlivosti: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že
byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie (DROP) dále
zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg)
a s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin
(průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících
jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této
studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem
2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti
počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95 % interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u
valsartanu 320 mg (95 % interval spolehlivosti: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg
valsartanu způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že
v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro
thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním stočeném kanálku. Mechanismus účinku
thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportu pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž
ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a
nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické
reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížení jeho sérové hladiny.
Strana 15 (celkem 19)
Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, takže při současném podání
s valsartanem je snížení sérového draslíku méně vyjádřeno než při monoterapii hydrochlorothiazidem.

Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi
karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63067 kontrolám
v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní
dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0‒4,9) při
vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg), (viz též bod 4.4).