Atorvastatin ratiopharm gmbh

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem
efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance
protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz
bod 5.2).Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může
vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko
může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou
potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4)

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např.
elbasviru/grazopreviru) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat. V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je
nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta
(viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4
Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S
ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s
rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám,
a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu.
Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj.
OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1).
Stránka 7 z
Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud
se nelze vyhnout současnému podání, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování ohledem
na účinnost léčby (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.


Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
atorvastatinu a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání přípravku Atorvastatin ratiopharm GmbH a kolestipolu než při podání každého
přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové
se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchiciem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s
kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.


Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání přípravku Atorvastatin ratiopharm GmbH a perorálních kontraceptiv vede ke
zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v
dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času
(o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno
pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
Stránka 8 z
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých
intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo
vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo
změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické
populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít
v úvahu i při léčbě pediatrické populace.

Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg 1x
denně / Pibrentasvir 120 mg
1x denně, 7 dnů
10 mg
1x
denně po
dobu 7 dní
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je
kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Tipranavir 500 mg 2x denně/
Ritonavir 200 mg 2x denně,
dnů (14. – 21.den)
40 mg 1.den,
10 mg 20.den
9,4 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné,
nepřekračujte dávku
10 mg atorvastatinu
denně. Je
doporučeno
klinické sledování
pacientů.
Telaprevir 750 mg po hodinách, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5.2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x
denně po
dobu 28 dnů
8,7
Lopinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně,
14 dnů
20 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné, je
doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu. Při
dávkách
atorvastatinu
překračujících 20 mg
je doporučeno
klinické sledování
pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2x
denně, 9 dnů
80 mg 1x
denně po
dobu 8 dnů
4,4
Sachinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir (300 mg 2x denně od
5. -7. dne, zvýšení na 400 mg 2x
denně 8. den),4. - 18.den,
30 min po podání atorvastatinu
40 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné, je
doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu. Při
dávkách
atorvastatinu
Darunavir 300 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně,
dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
3,3
Stránka 9 z
Itrakonazol 200 mg 1x denně,
4dny
40 mg,
jednorázová
dávka
3,3 překračujících mg, je doporučeno
klinické sledování
pacientů. Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
2,5
Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
2,3
Elbasvir 50 mg 1x denně/
Grazoprevir 200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1x denně, dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní
doporučení.
Grepfruitová šťáva, 240 ml 1x
denně*
40 mg,
jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého
množství
grepfruitové šťávy
současně s
atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg
1x denně 28 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby
nebo po úpravě
dávky diltiazemu, je
doporučeno
klinické sledování
pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x denně,
dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší
maximální dávka a
klinické sledování
pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová
dávka
80 mg,
jednorázová
dávka
1,18 Žádné zvláštní
doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně,
týdny
10 mg 1x
denně po
dobu 4 týdnů
1,00 Žádné zvláštní
doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně, týdnů
40 mg 1x
denně po dobu
týdnů
0,74** Žádné zvláštní
doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a
hlinitého, 30 ml
4x denně, 17 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní
doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně,
14 dnů
10 mg po dobu
dnů
0,59 Žádné zvláštní
doporučení.
Stránka 10 z
Rifampin 600 mg 1x denně,
dnů
(souběžné podání)
40 mg,
jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné, je
souběžné podání
atorvastatinu s
rifampinem
doporučeno, s
klinickým
sledováním.
Rifampin 600 mg 1x denně,
dnů
(oddělené dávky)
40 mg,
jednorázová
dávka
0,20
Gemfibrozil 600 mg 2x denně,
dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně,
dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů.
Boceprevir 800 mg 3 x denně,
dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů. Dávka atorvastatinu
nesmí při souběžnému podávání
s boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný)
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické
koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitové
šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu.
Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC
atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatinu a
metabolitů) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/
Dávka (mg)
Poměr AUC& Klinické doporučení
80 mg 1x denně po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x
denně, 20 dnů
1,15 Pacienti užívající
digoxin musí být
klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po
dobu 22 dnů
Perorální
kontraceptiva 1x
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol
35 μg
1,28
1,19
Žádné zvláštní
doporučení.
80 mg 1x denně po
dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg
jednorázová dávka
1,03 Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg jednorázová
dávka
Tipranavir 500 mg 2x
denně/ritonavir 200 mg 2x
1,08 Žádné zvláštní
doporučení
Stránka 11 z
denně, 7 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní
doporučení
10 mg 1 x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
0,99 Žádné zvláštní
doporučení
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo
nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.