Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Anidulafungin Olikla 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička obsahuje anidulafunginum 100 mg.
Rekonstituovaný roztok obsahuje anidulafunginum 3,33 mg/ml a naředěný roztok obsahuje anidulafunginum
0,77 mg/ml.
Pomocná látka se známým účinkem: fruktosa 102,5 mg v jedné lahvičce.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý prášek.
pH rekonstituovaného roztoku je 3,5–5,5.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba invazivní kandidózy u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce až < 18 let (viz body 4.a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Anidulafungin Olikla má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou invazivních
mykotických infekcí.
Dávkování
Vzorky pro mykotickou kultivaci se mají odebrat před zahájením léčby. Léčbu je možné zahájit předtím, než
jsou známy výsledky kultivačního vyšetření, a může být podle nich upravena, jakmile jsou výsledky vyšetření
k dispozici.
Dospělí (dávkování a délka trvání léčby)
První den léčby má být podána jednorázová nasycovací dávka 200 mg, která je poté následována dávkou mg denně. Doba trvání léčby má být založena na klinické odpovědi pacienta.
Trvání léčby
Obecně má antimykotická léčba pokračovat alespoň 14 dní po poslední pozitivní kultivaci.
Údaje podporující podávání dávky 100 mg po dobu léčby delší než 35 dní jsou nedostatečné.
Pacienti s poruchou funkce jater a ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávkování.
U pacientů s jakýmkoli stupněm renální insuficience, včetně dialyzovaných pacientů, není zapotřebí žádná
úprava dávkování. Přípravek Anidulafungin Olikla může být podáván bez ohledu na načasování hemodialýzy
(viz bod 5.2).
Jiné zvláštní populace
U dospělých pacientů nejsou zapotřebí žádné úpravy dávkování v závislosti na pohlaví, tělesné hmotnosti, etnickém
původu, HIV pozitivitě či pokročilejším věku (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (1 měsíc až < 18 let) (dávkování a délka trvání léčby)
První den léčby má být podána jednorázová nasycovací dávka 3,0 mg/kg (maximálně 200 mg), následována poté
udržovací dávkou 1,5 mg/kg (maximálně 100 mg) jednou denně.
Doba trvání léčby má být založena na klinické odpovědi pacienta.
Obecně má antimykotická léčba pokračovat po dobu alespoň 14 dní po poslední pozitivní kultivaci.
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu nebyly stanoveny u novorozenců (< 1 měsíc) (viz bod 4.4).
Způsob podání
Pouze pro intravenózní podání.
Přípravek Anidulafungin Olikla má být rekonstituován vodou pro injekci na koncentraci 3,33 mg/ml a následně
naředěn na výsledný infuzní roztok o koncentraci 0,77 mg/ml. U pediatrických pacientů se objem infuzního roztoku
potřebný k podání dávky liší v závislosti na tělesné hmotnosti dítěte. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku
před jeho podáním je uveden níže (viz bod 6.6).
Doporučuje se, aby maximální rychlost podání infuze přípravku Anidulafungin Olikla nepřesáhla 1,1 mg/min
(odpovídá 1,4 ml/min, pokud je rekonstituován a naředěn podle pokynů). Reakce spojené s podáním infuze se
nevyskytují často, pokud rychlost podání infuze anidulafunginu nepřesáhne 1,1 mg/min (viz bod 4.4).
Přípravek Anidulafungin Olikla nesmí být podán injekčně jako bolus.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné léčivé přípravky ze třídy echinokandinů.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Použití anidulafunginu nebylo zkoumáno u pacientů s kandidovou endokarditidou, osteomyelitidou nebo
meningitidou.
Účinnost anidulafunginu byla hodnocena pouze u omezeného počtu pacientů s neutropenií (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Léčba anidulafunginem se nedoporučuje u novorozenců (< 1 měsíc). Při léčbě novorozenců je nutno brát v úvahu
terapii diseminované kandidózy zahrnující centrální nervovou soustavu (CNS). Neklinické modely infekce
naznačují, že k dostatečné penetraci CNS jsou zapotřebí vyšší dávky anidulafunginu (viz bod 5.3), což vede i k
vyšší dávce pomocné látky přípravku – polysorbátu 80. Dle literatury jsou vysoké dávky polysorbátů spojeny s
potenciální život ohrožující toxicitou u novorozenců.
Neexistují žádné klinické údaje podporující účinnost a bezpečnost podávání vyšších dávek
anidulafunginu, než je doporučeno v bodě 4.2.
Účinky na játra
U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených anidulafunginem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních
enzymů. Klinicky významné abnormality hodnot jaterních testů se objevily u některých pacientů se závažným
základním onemocněním, kteří byli souběžně s anidulafunginem léčeni i řadou dalších léků. Případy významné
jaterní dysfunkce, hepatitidy a jaterního selhání byly v klinických studiích méně časté. Pacienti, u kterých se
během léčby anidulafunginem objeví zvýšené hladiny jaterních enzymů, mají být během léčby sledováni pro
známky zhoršení jaterních funkcí a má u nich být zhodnocen poměr rizika a přínosu pokračující léčby
anidulafunginem.
Anafylaktické reakce
Při podání anidulafunginu byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně šoku. Pokud se takové reakce objeví, musí
být přerušeno podávání anidulafunginu a musí být poskytnuta příslušná léčba.
Reakce spojené s podáním infuze
Při léčbě anidulafunginem byly hlášeny reakce spojené s podáním infuze, včetně vyrážky, kopřivky, zrudnutí,
pruritu, dyspnoe, bronchospasmu a hypotenze. Reakce spojené s podáním infuze se nevyskytují často, pokud
rychlost podání infuze anidulafunginu nepřesáhne 1,1 mg/min (viz bod 4.8).
Exacerbace reakcí spojených s podáním infuze souběžně s podáním anestetik byly pozorovány v neklinické
studii s potkany (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto jevu není znám. Nicméně je třeba opatrnosti, pokud je
anidulafungin podáván souběžně s anestetiky.
Obsah fruktosy
Pacientům s hereditární intolerancí fruktosy nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.
U malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktosy (HIF) ještě diagnostikována. Léčivé
přípravky (obsahující fruktosu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující a musí být u této populace
kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné
žádné alternativy léčby. U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná
anamnéza se zaměřením na symptomy HIF.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Anidulafungin nepředstavuje klinicky významný substrát, induktor či inhibitor izoenzymů cytochromu P(1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Studie in vitro ovšem zcela nevylučují možnost interakcí in vivo.
Byly provedeny interakční studie s anidulafunginem a léčivými přípravky, u nichž je pravděpodobné souběžné
podávání. Žádná úprava dávkování se nedoporučuje u žádného z léčivých přípravků, pokud je souběžně s
anidulafunginem podáván cyklosporin, vorikonazol nebo takrolimus, a žádná úprava dávkování se nedoporučuje
pro anidulafungin, pokud se podává souběžně s amfotericinem B nebo rifampicinem.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání anidulafunginu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání anidulafunginu se v těhotenství nedoporučuje, pokud přínos pro matku jasně nepřevažuje nad
potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se anidulafungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování anidulafunginu do mléka.
Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání anidulafunginu.
Fertilita
Žádné účinky anidulafunginu na fertilitu nebyly pozorovány ve studiích fertility prováděných na
samcích a samicích potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není relevantní.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích byly hlášeny nežádoucí účinky spojené s podáním infuze anidulafunginu, tyto účinky
zahrnovaly vyrážku, pruritus, dyspnoe, bronchospasmus, hypotenzi (časté nežádoucí účinky), zarudnutí, návaly
horka a kopřivku (méně časté nežádoucí účinky) a jsou shrnuty v tabulce 1 (viz bod 4.4).
Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Následující tabulka zahrnuje všechny kauzální nežádoucí účinky (MedDRA termíny) u 840 subjektů, kterým
bylo podáváno 100 mg anidulafunginu, hlášené s četností odpovídající kategoriím velmi časté (≥ 1/10), časté (>
1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 000), a ze spontánních hlášení s četností není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třída
orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až <
Méně časté
≥ 1/1 až < Vzácné
≥ 000 až
< 1/1 Velmi
vzácné
≥ 1/10 až
< 1/1 Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Koagulopatie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktický
šok,
anafylaktická
reakce*
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalemie
Hyperglykemie
Poruchy
nervového
systému
Konvulze, bolest
hlavy
Cévní poruchy Hypotenze,
hypertenze
Zarudnutí,
nával horka
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Bronchospasmus,
dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Zvracení Bolest horní
poloviny
břicha
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení alanin-
aminotransferázy,
zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi,
zvýšení aspartát-
aminotransferázy,
zvýšení bilirubinu
v krvi, cholestáza
Zvýšení
gama-
glutamyl-
transferázy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka, pruritus
Kopřivka
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení
koncentrace
kreatininu v krvi
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest
v místě
aplikace
infuze
* Viz bod 4.4.
Pediatrická populace
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla hodnocena bezpečnost anidulafunginu u pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s ICC (invazivní kandidózou včetně kandidemie) (viz bod 5.1). Četnost
výskytu určitých nežádoucích účinků týkajících se poruch jater a žlučových cest, včetně zvýšení hodnot
alaninaminotransferázy (ALT) a zvýšení hodnot aspartátaminotransferázy (AST), byla u těchto pediatrických
pacientů vyšší (7–10 %), než bylo pozorováno u dospělých (2 %). Ačkoli k tomu mohla přispět určitá náhoda nebo
rozdíly v závažnosti základního onemocnění, nelze vyloučit, že nežádoucí účinky týkající se poruch jater a
žlučových cest se vyskytují častěji u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření
na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Stejně jako při jakémkoli předávkování mají být použita podpůrná opatření dle potřeby. V případě
předávkování se mohou objevit nežádoucí účinky uvedené v bodě 4.8.
Během klinických hodnocení byla omylem podána jednorázová dávka 400 mg anidulafunginu jako nasycovací
dávka. Nebyly popsány žádné nežádoucí účinky. Ve studii, kde byla 10 zdravým dobrovolníkům podávána
nasycovací dávka 260 mg následovaná dávkou 130 mg denně, nebyla pozorována toxicita, která by omezovala
dávkování. U 3 z 10 subjektů se objevilo přechodné asymptomatické zvýšení transamináz (≤ trojnásobek horní
hranice normy – ULN).
Během klinické studie u pediatrických pacientů byly jednomu pacientovi podány dvě dávky anidulafunginu,
které činily 143 % očekávané dávky. Nebyly hlášeny žádné klinické nežádoucí účinky.
Přípravek Anidulafungin Olikla není dialyzovatelný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou
aplikaci, ATC kód: J02AX06.
Mechanismus účinku
Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, lipopeptid syntetizovaný z fermentačního produktu Aspergillus
nidulans.
Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukansyntázu, enzym přítomný v buňkách hub, ale nikoli v buňkách
savčích. To vede k inhibici tvorby 1,3-β-D-glukanu, esenciální složky buněčné stěny hub. Anidulafungin
vykazuje fungicidní aktivitu proti rodu Candida a aktivitu proti oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu
Aspergillus fumigatus.
Účinek in vitro
Anidulafungin in vitro působí proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C. tropicalis. Klinický
význam těchto nálezů je uveden v bodě „Klinická účinnost a bezpečnost“.
Izoláty s mutacemi v oblastech „hot spot“ cílového genu byly spojeny s klinickým selháním léčby nebo s
průlomovými infekcemi. Většina klinických případů zahrnovala léčbu kaspofunginem.
V pokusech na zvířatech však tyto mutace způsobují zkříženou rezistenci na všechny tři echinokandiny, a proto
jsou tyto izoláty klasifikovány jako rezistentní na echinokandin, dokud se nezískají další klinické zkušenosti s
anidulafunginem.
Účinek anidulafunginu in vitro vůči druhům Candida není jednotný. Konkrétně u C. parapsilosis jsou hodnoty
MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhů Candida. Standardizovaný postup testování citlivosti druhů
Candida na anidulafungin stejně jako příslušné interpretace hraničních hodnot byly stanoveny Evropskou komisí
pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).
Tabulka 2. Hraniční hodnoty EUCAST
Druhy Candida Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
≤ S (citlivý) > R (rezistentní)
Candida albicans 0,03 0,Candida glabrata 0,06 0,Candida tropicalis 0,06 0,Candida krusei 0,06 0,Candida parapsilosis 4 Jiné druhy Candida spp.1 Nedostatek důkazů
1 Hraniční hodnoty nezávislé na druhu byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na
distribuci MIC konkrétních druhů Candida. Používají se pouze pro organismy, které nemají specifické
hraniční hodnoty.
Účinek in vivo
Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný proti druhům Candida u imunokompetentních a
imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala přežití a také
zmenšovala ložiska druhů Candida v orgánech, pokud toto bylo zjišťováno během intervalu 24 až 96 hodin po
poslední léčbě.
Experimentální infekce zahrnovaly diseminovanou infekci C. albicans u neutropenických králíků,
jícnovou/orofaryngeální infekci neutropenických králíků flukonazol-rezistentním kmenem C. albicans a
diseminovanou infekci neutropenických myší flukonazol-rezistentním kmenem C. glabrata.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byly hodnoceny v pivotní randomizované dvojitě zaslepené
multicentrické mezinárodní studii fáze 3 především u non-neutropenických pacientů s kandidemií a u omezeného
počtu pacientů s kandidovou infekcí hlubokých tkání nebo s infekcí tvořící abscesy.
Pacienti s kandidovou endokarditidou, osteomyelitidou či meningitidou nebo s infekcí způsobenou C. krusei byli
ze studie vyřazeni. Randomizovaní pacienti dostávali anidulafungin i.v. (nasycovací dávka 200 mg následovaná
každodenní dávkou 100 mg), nebo flukonazol i.v (nasycovací dávka 800 mg následovaná každodenní dávkou
400 mg). Pacienti byli stratifikováni dle APACHE II skóre (≤ 20 a >20) a přítomnosti či absence neutropenie.
Léčba byla podávána alespoň 14 dní, ne však déle než 42 dní. Pacienti v obou studijních ramenech mohli přejít
na perorální formu flukonazolu po alespoň 10 dnech intravenózní léčby za předpokladu, že byli schopni tolerovat
perorální léčivé přípravky, byli afebrilní alespoň posledních 24 hodin a poslední hemokultury byly Candida-
negativní.
Pacienti, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijních léčivých přípravků a kteří měli před zařazením do
studie pozitivní kultivaci pro kandidové druhy z normálně sterilního místa, byli zařazeni do MITT (modified
intent-to-treat) populace. V primární analýze účinnosti celkové odpovědi u MITT populace na konci i.v. terapie
byl anidulafungin porovnáván s flukonazolem v předem specifikovaném dvoustupňovém statistickém srovnání
(non-inferiorita, po které následuje superiorita). Úspěšná celková odpověď vyžadovala klinické zlepšení a
mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni 6 týdnů po ukončení léčby.
Celkem 256 pacientů (ve věku 16–91 let) bylo randomizováno do skupin a dostalo alespoň jednu dávku studijní
medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie byly C. albicans (63,8 % anidulafungin; 59,3 %
flukonazol), následně C. glabrata (15,7 %; 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %; 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %;
9,3 %), s 20, 13 respektive 15 izoláty posledních tří kmenů ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla
APACHE II skóre ≤ 20 a velmi málo jich bylo neutropenických.
Údaje o účinnosti celkové a pro podskupiny jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3. Celkový úspěch u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry
Anidulafungin Flukonazol
Rozdíl mezi
skupinamia
(95% CI)
Konec i.v. léčby (1º cílový
parametr)
96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0)
Kandidemie pouze 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9)
Ostatní sterilní místab 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) -
Peritonealní tekutina/IAc absces 6/8 5/8
Ostatní 2/3 3/7
C. albicansd 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) -
Non-albicans kmenyd 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) -
APACHE II skóre ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) -
APACHE II skóre 20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) -
Bez neutropenie (ANC, buňky/mm 500)
94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) -
Neutropenie (ANC, počet buněk/mm3 ≤
500)
2/3 2/4 -
Ostatní cílové parametry
Konec celé léčby 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17,24 (2,9; 31,6)e
týdny sledování 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15,41 (0,4; 30,4)e
týdnů sledování 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11,84 (-3,4; 27,0)e
a Počítáno jako anidulafungin mínus flukonazol.
b S nebo bez současné kandidemie.
c Intraabdominální.
d Údaje uvedeny pro pacienty s jedním výchozím patogenem.
e98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání sekundárních cílových
parametrů.
Míry mortality v obou ramenech s anidulafunginem i flukonazolem jsou uvedeny níže v tabulce 4:
Tabulka 4. Mortalita
Anidulafungin Flukonazol
Celková mortalita ve studii 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %)
Mortalita během léčby ve
studii
10/127 (7,9 %) 17/118 (14,4 %)
Mortalita přisuzovaná
kandidové infekci
2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %)
Další údaje u pacientů s neutropenií
Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou
100 mg) u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, počet
leukocytů ≤ 500 buněk/mm3 nebo u pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do
studie) s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z prospektivních studií (1 srovnávací oproti kaspofunginu a 4 otevřené, nesrovnávací). Pacienti byli léčeni po dobu
minimálně 14 dní. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii azolem podávaným
perorálně po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů.
Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (84,8 %; 39/46). Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku
studie byly C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans
(15,2 %; 7/46) a C. glabrata (15,2 %; 7/46). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby
(primární cílový parametr) byla 26/46 (56,5 %) a na konci veškeré léčby byla 24/46 (52,2 %). Mortalita z jakékoli
příčiny až do konce studie (kontrolní návštěva v 6. týdnu) byla 21/46 (45,7 %).
Účinnost anidulafunginu u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤ buněk/mm3 při vstupu do studie) s invazivní kandidózou byla hodnocena v prospektivním, dvojitě zaslepeném,
randomizovaném klinickém hodnocení. Zařazení pacienti dostávali buď anidulafungin (intravenózní nasycovací
dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg), nebo kaspofungin (intravenózní
nasycovací dávka 70 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 50 mg) (randomizace 2 : 1). Pacienti byli
léčeni po dobu minimálně 14 dní. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii azolem
podávaným perorálně po nejméně 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 14 pacientů s
neutropenií a mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) (11 používalo anidulafungin,
kaspofungin). Většina pacientů trpěla pouze kandidemií. Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku
studie byly C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C.
krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) a C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Míra úspěšné celkové
odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl –27,3; 95% CI –80,9; 40,3). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci veškeré
léčby činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl –27,3; 95% CI –80,9; 40,3).
Mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu činila u anidulafunginu (populace MITT) (36,4 %) a u kaspofunginu 2/3 (66,7 %).
Pacienti s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) a s neutropenií byli
identifikováni v analýze souhrnných údajů ze 4 studií s podobným designem v prospektivním, otevřeném,
nesrovnávacím uspořádání. Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná
každodenní intravenózní dávkou 100 mg) byla hodnocena u 35 dospělých pacientů s neutropenií, definovanou
jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, nebo u 22 pacientů počtem leukocytů ≤ 500 buněk/mm3 nebo
u 13 pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do studie. Pacienti byli léčeni po
dobu minimálně 14 dní. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálním azolem
po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (85,7 %).
Nejčastějšími patogeny izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (12 pacientů), C. albicans (9
pacientů), C. glabrata (7 pacientů), C. krusei (7 pacientů) a C. parapsilosis (6 pacientů). Míra úspěšné celkové
odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 18/35 (51,4 %) a na konci veškeré léčby
16/35 (45,7 %). Mortalita z jakékoli příčiny ke dni 28 činila 10/35 (28,6 %). Míra úspěšné celkové odpovědi
byla na konci intravenózní léčby i na konci veškeré léčby 7/13 (53,8 %) u 13 pacientů s neutropenií hodnocenou
zkoušejícím při vstupu do studie.
Další údaje u pacientů s infekcemi hlubokých tkání
Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou
100 mg) u dospělých pacientů s mikrobiologicky potvrzenou kandidózou hlubokých tkání byla hodnocena v
analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací a 4 otevřené). Pacienti byli léčeni po dobu
minimálně 14 dní. Ve 4 otevřených studiích bylo povoleno převedení na terapii azolem perorálně po nejméně až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jedna pacientů (16,%) trpělo současně kandidemií. Průměrná hodnota skóre APACHE II byla 14,9 (rozmezí 2–44). Mezi nejčastější
místa infekce patřila peritoneální dutina (54,3 %; 70 ze 129), žlučové cesty (7,0 %; 9 ze 129), pleurální dutina
(5,4 %; 7 ze 129) a ledviny (3,1 %; 4 ze 129). Mezi nejčastější patogeny izolované z hlubokých tkání při vstupu
do studie patřily C. albicans (64,3 %; 83 ze 129), C. glabrata (31,0 %; 40 ze 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 ze
129) a C. krusei (5,4 %; 7 ze 129). V tabulce 5 je uvedena míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní
léčby (primární cílový parametr) a na konci veškeré léčby a mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy
v 6. týdnu.
Tabulka 5. Míra úspěšné celkové odpovědia a mortalita z jakékoli příčiny u pacientů
s kandidózou hlubokých tkání – souhrnná analýza
Populace MITT
n/N (%)
Úspěšná celková odpověď při EOIVTb
Celkem 102/129 (79,1)
Peritoneální dutina 51/70 (72,9)
Žlučové cesty 7/9 (77,8)
Pleurální dutina 6/7 (85,7)
Ledviny 3/4 (75,0)
Úspěšná celková odpověď při EOTb 94/129 (72,9)
Mortalita z jakékoli příčiny 40/129 (31,0)
a Úspěšná celková odpověď byla definována jako klinický i mikrobiologický úspěch léčby.
b EOIVT, End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT, End of All Treatment
(konec veškeré léčby).
Pediatrická populace
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací nadnárodní studie byla hodnocena bezpečnost a účinnost
anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let s invazivní
kandidózou včetně kandidemie (ICC). Pacienti byli rozděleni podle věku (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let
a 5 let až < 18 let) a po dobu až 35 dní dostávali jednou denně intravenózně anidulafungin (první den nasycovací
dávka 3,0 mg/kg a následně každý den udržovací dávka 1,5 mg/kg), poté mohli být pacienti převedeni na léčbu
perorální formou flukonazolu (6–12 mg/kg/den, maximálně 800 mg/den). Po 2 a 6 týdnech od EOT proběhla
kontrola pacientů.
Z 68 pacientů, kterým byl podán anidulafungin, byla u 64 pacientů mikrobiologicky potvrzena infekce
patogenem rodu Candida a zhodnocena účinnost u MITT populace. Celkem u 61 pacientů (92,2 %) byl patogen
rodu Candida izolován pouze z krve. Nejčastěji izolovanými patogeny byly Candida albicans (25 [39,1 %]
pacientů), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacientů) a Candida tropicalis (9 [14,1 %] pacientů). Úspěšná
celková odpověď byla definována jako úspěšná klinická odpověď (vyléčení nebo zlepšení) a úspěšná
mikrobiologická odpověď (eradikace nebo předpokládaná eradikace). Míry úspěšné celkové odpovědi u MITT
populace jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace
Úspěšná celková odpověď, n (%)
10
Časový
parametr
Celková
odpověď
měsíc až < 2 roky
(N = 16)
n (n/N, %)
roky až
< 5 let
(N = 18)
n (n/N, %)
let až < 18 let
(N = 30)
n (n/N, %)
Celkem
(N = 64)
n (n/N, %)
EOIVT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)
EOT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)
Kontrola
ve 2. týdnu
Úspěšná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)
Kontrola
v 6. týdnu
Úspěšná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)
95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)
95% CI = interval spolehlivosti pro parametr binomického rozdělení pomocí Clopperovy-
Pearsonovy metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT =
End of All Treatment (konec veškeré léčby); FU = follow-up (kontrola); MITT = modified
intent-to-treat; N = počet subjektů v populaci; n = počet subjektů odpovídajících na léčbu
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika anidulafunginu byla stanovena u zdravých dobrovolníků, zvláštních populací a pacientů. Byla
pozorována nízká interindividuální variabilita při systémové expozici (koeficient variace ~ 25 %). Ustáleného stavu
bylo dosaženo první den po podání nasycovací dávky (dvojnásobek udržovací denní dávky).
Distribuce
Farmakokinetika anidulafunginu je charakterizována rychlým distribučním poločasem (0,5–1 hod.) a
distribučním objemem 30–50 litrů, který je podobný objemu celkové tělesné tekutiny. Anidulafungin se značně
váže na lidské plazmatické proteiny (> 99 %). Nebyly prováděny žádné specifické studie týkající se distribuce
anidulafunginu ve tkáních u lidí. Nejsou proto k dispozici žádné informace ohledně průniku anidulafunginu do
mozkomíšního moku a/nebo přes hematoencefalickou bariéru.
Biotransformace
Jaterní metabolismus anidulafunginu nebyl pozorován. Anidulafungin není klinicky významným substrátem,
induktorem ani inhibitorem izoenzymů cytochromu P450. Je nepravděpodobné, že anidulafungin bude mít
klinicky významné účinky na metabolismus léků metabolizovaných izoenzymy cytochromu P450.
Anidulafungin je při fyziologických teplotách a fyziologickém pH pomalu chemicky degradován na peptid s
otevřeným řetězcem, který postrádá antimykotický účinek. Degradační poločas anidulafunginu in vitro při
fyziologických podmínkách je přibližně 24 hodin. In vivo je produkt s otevřeným řetězcem následně konvertován
na peptidické štěpné produkty a eliminován převážně biliární exkrecí.
Eliminace
Clearance anidulafunginu je přibližně 1 l/h. Anidulafungin má predominantní eliminační poločas přibližně hodin, který charakterizuje většinu časového profilu plazmatických koncentrací.
Terminální poločas anidulafunginu, který charakterizuje terminální eliminační fázi profilu, je 40–50 hodin.
V klinické studii při podání jednorázové dávky byl zdravým dobrovolníkům podáván radioaktivně značený (14C)
anidulafungin (~88 mg). Přibližně 30 % podané radioaktivní dávky bylo eliminováno stolicí během 9 dní, z toho
méně než 10 % jako nezměněná látka. Méně než 1 % z podané radioaktivní dávky bylo vyloučeno močí, což
ukazuje na zanedbatelnou renální clearance. Koncentrace anidulafunginu klesly pod hranici měřitelnosti 6 dní
po podání dávky. Zanedbatelné množství radioaktivity dodané značenou látkou bylo eliminováno z krve, moči
a stolice za 8 týdnů po podání dávky.
Linearita
Anidulafungin vykazuje lineární farmakokinetiku v širokém rozmezí dávek podávaných jedenkrát denně (130 mg).
11
Zvláštní populace
Pacienti s mykotickými infekcemi
Farmakokinetika anidulafunginu u pacientů s mykotickou infekcí je podobná farmakokinetice pozorované u
zdravých dobrovolníků při populační farmakokinetické analýze. Při dávkovacím režimu 200/100 mg denně a
rychlosti infuze 1,1 mg/min by mohly maximální a minimální plazmatické hladiny v ustáleném stavu dosahovat
přibližně 7 mg/l respektive 3 mg/l, s průměrnou plochou pod křivkou (AUC) v ustáleném stavu přibližně mg·h/l.
Tělesná hmotnost
Přestože tělesná hmotnost byla v populační farmakokinetické analýze identifikována jako zdroj variability
clearance, má jen malý klinický význam pro farmakokinetiku anidulafunginu.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace anidulafunginu byly u zdravých mužů a žen podobné. Ve studiích opakovaného podání
byla clearance mírně rychlejší (přibližně o 22 %) u mužů.
Starší populace
Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že medián clearance se mírně lišil mezi starší populací (pacienti ≥ let, medián Cl = 1,07 l/h) a populací mladší (pacienti < 65 let, medián Cl = 1,22 l/h), rozsah hodnot clearance však
byl podobný.
Rasa
Farmakokinetika anidulafunginu byla podobná u bělochů, černochů, Asiatů a Hispánců.
HIV pozitivita
Úpravy dávkování v závislosti na HIV pozitivitě nejsou zapotřebí, bez ohledu na souběžnou antiretrovirovou léčbu.
Porucha funkce jater
Anidulafungin není metabolizován v játrech. Farmakokinetika anidulafunginu byla hodnocena u pacientů s
poruchou funkce jater dle Childovy-Pughovy klasifikace A, B či C. Koncentrace anidulafunginu nebyly zvýšeny u
subjektů s jakýmkoli stupněm jaterní nedostatečnosti. Ačkoli u pacientů se stupněm C Childovy-Pughovy
klasifikace bylo pozorováno mírné snížení AUC, bylo stále v rozmezí populačních odhadů pro zdravé
dobrovolníky.
Porucha funkce ledvin
Anidulafungin má zanedbatelnou renální clearance (< 1 %). V klinické studii subjektů s lehkou, středně těžkou,
těžkou či terminální (na dialýze závislou) renální insuficiencí byly farmakokinetické parametry anidulafunginu
podobné těm, které byly pozorovány u subjektů s normální renální funkcí. Anidulafungin není dialyzovatelný a
může být podáván bez ohledu na časování hemodialýz.
Pediatrická populace
Farmakokinetika anidulafunginu po alespoň pětidenním dávkování byla sledována u 24 imunokompromitovaných
pediatrických (2–11 let) a dospívajících (12–17 let) pacientů s neutropenií. Ustáleného stavu bylo dosaženo první
den po podání nasycovací dávky (dvojnásobek udržovací dávky) a rovnovážné Cmax a AUCss rostou v závislosti na
dávce. Systémová expozice po podání denní udržovací dávky 0,75 a 1,5 mg/kg/den u pacientů ve věku 2 až 17 let
byla srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých po podání dávky 50 mg/den, respektive 100 mg/den. Oba
režimy byly pacienty dobře tolerovány.
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla sledována farmakokinetika anidulafunginu po
podání nasycovací dávky 3,0 mg/kg a udržovací dávky 1,5 mg/kg/den u 66 pediatrických pacientů (1 měsíc až <
18 let) s ICC (viz bod 5.1). Na základě populační farmakokinetické analýzy dat od dospělých i pediatrických
pacientů s ICC byly průměrné expoziční parametry (AUC0–24,ss a Cmin,ss) v ustáleném stavu u všech
pediatrických pacientů ve všech věkových skupinách (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < 18 let)
srovnatelné s parametry u dospělých, kteří dostávali nasycovací dávku 200 mg a udržovací dávku 100 mg/den. Cl
(l/h/kg) upravená dle tělesné hmotnosti a distribuční objem v ustáleném stavu (l/kg) byly ve všech věkových
12
skupinách podobné.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích trvajících 3 měsíce byly pozorovány známky jaterní toxicity včetně zvýšených hodnot enzymů a
morfologických změn jak u myší, tak u opic při dávkách 4–6krát vyšších, než je očekávaná klinická terapeutická
expozice. In vitro a in vivo studie genotoxicity anidulafunginu neposkytly žádné důkazy pro genotoxický potenciál.
Dlouhodobé studie na zvířatech ke zhodnocení karcinogenního potenciálu anidulafunginu nebyly provedeny.
Podávání anidulafunginu potkanům nemělo žádný vliv na reprodukci, včetně samčí a samičí fertility.
Anidulafungin přecházel u potkanů přes placentární bariéru a byl detekován ve fetální plazmě.
Byly prováděny studie toxicity embryofetálního vývoje s dávkami v rozmezí 0,2–2násobku (u potkanů) a v rozmezí
1–4násobku (u králíků) navrhované terapeutické udržovací dávky 100 mg/den. Při podávání potkanům nevedl
anidulafungin k žádné vývojové toxicitě ani při nejvyšší zkoušené dávce. Účinky na vývoj pozorované u králíků
(mírně snížená hmotnost plodu) se objevovaly jen ve skupině s nejvyšší dávkou, která vedla i k projevům toxicity
u matek.
Koncentrace anidulafunginu v mozku po jednorázovém podání dávky byla u neinfikovaných dospělých a
neonatálních potkanů nízká (poměr koncentrace v mozku a plazmě byl přibližně 0,2). Nicméně koncentrace v
mozku se u neinfikovaných neonatálních potkanů po pěti denních dávkách zvýšily (poměr koncentrace v mozku a
plazmě byl přibližně 0,7). Ve studiích po opakovaném podání dávky u králíků s diseminovanou kandidózou a u
myší s kandidovou infekcí centrální nervové soustavy (CNS) se ukázalo, že anidulafungin redukuje mykotické
ložisko v mozku.
Potkani dostávali dávky anidulafunginu ve třech dávkových hladinách a byli anestetizováni během jedné hodiny
použitím kombinace ketaminu a xylazinu. U potkanů ve skupině s nejvyšší dávkou se objevily reakce spojené s
podáním infuze, které se anestezií zhoršily. U některých potkanů ze skupiny se středně vysokou dávkou se objevily
podobné reakce, ale pouze po podání anestezie. U zvířat s nízkou dávkou se neobjevily žádné nežádoucí reakce bez
ohledu na přítomnost anestezie a žádné reakce spojené s podáním infuze se neobjevily ve skupině se středně
vysokou dávkou při absenci anestezie.
Studie provedené na juvenilních potkanech neprokázaly větší náchylnost k hepatotoxicitě anidulafunginu ve
srovnání s dospělými zvířaty.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Fruktosa
Mannitol (E 421)
Polysorbát 80 (E 433)
Kyselina vinná (E 334)
Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky nebo elektrolyty s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
36 měsíců
Připouštějí se odchylky od teploty do 25 ºC po dobu 96 hodin a prášek lze zpětně vrátit do chladničky.
13
Rekonstituovaný roztok
Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku byla prokázána po dobu 24 hodin při 25 ºC.
Infuzní roztok
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána po dobu 48 hodin při 25 °C.
Chraňte před mrazem.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než hodin při teplotě 2°C – 8°C, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení
30ml nebo 50ml injekční lahvička ze skla třídy I s elastomerovou zátkou (chlorbutylová pryž) a hliníkovým
víčkem s odtrhovacím krytem (flip-off).
Velikost balení: 1 nebo 5 injekčních lahviček.
Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Přípravek Anidulafungin Olikla musí být rekonstituován vodou pro injekci a poté naředěn POUZE 9 mg/ml
(0,9%) infuzním roztokem chloridu sodného nebo 50 mg/ml (5%) infuzním roztokem glukózy.
Kompatibilita rekonstituovaného přípravku Anidulafungin Olikla s intravenózními substancemi, aditivy nebo léky
jinými než 9 mg/ml (0,9%) infuzní roztok chloridu sodného nebo 50 mg/ml (5%) infuzní roztok glukózy nebyla
stanovena. Infuzní roztok nesmí být zmrazen.
Rekonstituce
Jedna lahvička s práškem rekonstituovaným ve 30 ml vody pro injekci za aseptických podmínek má koncentraci
3,33 mg/ml. Doba rekonstituce může být až 5 minut. Pokud se identifikují částice nebo zabarvení po následném
ředění, roztok musí být zlikvidován.
Naředění a infuze
Transferem rekonstituovaných obsahů lahvičky/lahviček za aseptických podmínek do i.v. vaku (nebo lahve)
obsahujícího 9 mg/ml (0,9% ) roztok chloridu sodného nebo 50 mg/ml (5%) roztok glukózy je dosaženo
koncentrace anidulafunginu 0,77 mg/ml. Níže uvedená tabulka poskytuje objemy pro každou dávku.
Požadavky na ředění pro podání přípravku Anidulafungin Olikla
Dávka
Počet
lahviček s
práškem
Celkový
rekonstituovaný
objem
Objem
infuzeA
Celkový objem
infuzeB
Rychlost
infuze
Minimální
doba trvání
infuze
100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min 90 min.
200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min.
14
A Buď 9 mg/ml (0,9% ) roztok chloridu sodného nebo 50 mg/ml (5%) roztok glukózy.
B Koncentrace infuzního roztoku je 0,77 mg/ml.
Obsah rekonstituované injekční lahvičky má být naředěn dle výše uvedené tabulky, aby bylo dosaženo výsledné
koncentrace infuzního roztoku 0,77 mg/ml. U pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let se objem infuzního
roztoku potřebný k podání dávky liší v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta (viz bod 4.2).
Rychlost podání infuze nemá přesáhnout 1,1 mg/min (odpovídá 1,4 ml/min, pokud je přípravek rekonstituován a
naředěn podle pokynů), (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice a zda je bezbarvý. Jestliže jsou
identifikovány částice nebo změna barvy, roztok zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Reg. č.: 26/458/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 4.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Anidulafungin Olikla 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička obsahuje anidulafunginum 100 mg.
Rekonstituovaný roztok obsahuje anidulafunginum 3,33 mg/ml a naředěný roztok obsahuje anidulafunginum
0,77 mg/ml.
Pomocná látka se známým účinkem: fruktosa 102,5 mg v jedné lahvičce.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý prášek.
pH rekonstituovaného roztoku je 3,5–5,5.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba invazivní kandidózy u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce až < 18 let (viz body 4.a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Anidulafungin Olikla má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou invazivních
mykotických infekcí.
Dávkování
Vzorky pro mykotickou kultivaci se mají odebrat před zahájením léčby. Léčbu je možné zahájit předtím, než
jsou známy výsledky kultivačního vyšetření, a může být podle nich upravena, jakmile jsou výsledky vyšetření
k dispozici.
Dospělí (dávkování a délka trvání léčby)
První den léčby má být podána jednorázová nasycovací dávka 200 mg, která je poté následována dávkou mg denně. Doba trvání léčby má být založena na klinické odpovědi pacienta.
Trvání léčby
Obecně má antimykotická léčba pokračovat alespoň 14 dní po poslední pozitivní kultivaci.
Údaje podporující podávání dávky 100 mg po dobu léčby delší než 35 dní jsou nedostatečné.
Pacienti s poruchou funkce jater a ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávkování.
U pacientů s jakýmkoli stupněm renální insuficience, včetně dialyzovaných pacientů, není zapotřebí žádná
úprava dávkování. Přípravek Anidulafungin Olikla může být podáván bez ohledu na načasování hemodialýzy
(viz bod 5.2).
Jiné zvláštní populace
U dospělých pacientů nejsou zapotřebí žádné úpravy dávkování v závislosti na pohlaví, tělesné hmotnosti, etnickém
původu, HIV pozitivitě či pokročilejším věku (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (1 měsíc až < 18 let) (dávkování a délka trvání léčby)
První den léčby má být podána jednorázová nasycovací dávka 3,0 mg/kg (maximálně 200 mg), následována poté
udržovací dávkou 1,5 mg/kg (maximálně 100 mg) jednou denně.
Doba trvání léčby má být založena na klinické odpovědi pacienta.
Obecně má antimykotická léčba pokračovat po dobu alespoň 14 dní po poslední pozitivní kultivaci.
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu nebyly stanoveny u novorozenců (< 1 měsíc) (viz bod 4.4).
Způsob podání
Pouze pro intravenózní podání.
Přípravek Anidulafungin Olikla má být rekonstituován vodou pro injekci na koncentraci 3,33 mg/ml a následně
naředěn na výsledný infuzní roztok o koncentraci 0,77 mg/ml. U pediatrických pacientů se objem infuzního roztoku
potřebný k podání dávky liší v závislosti na tělesné hmotnosti dítěte. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku
před jeho podáním je uveden níže (viz bod 6.6).
Doporučuje se, aby maximální rychlost podání infuze přípravku Anidulafungin Olikla nepřesáhla 1,1 mg/min
(odpovídá 1,4 ml/min, pokud je rekonstituován a naředěn podle pokynů). Reakce spojené s podáním infuze se
nevyskytují často, pokud rychlost podání infuze anidulafunginu nepřesáhne 1,1 mg/min (viz bod 4.4).
Přípravek Anidulafungin Olikla nesmí být podán injekčně jako bolus.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné léčivé přípravky ze třídy echinokandinů.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Použití anidulafunginu nebylo zkoumáno u pacientů s kandidovou endokarditidou, osteomyelitidou nebo
meningitidou.
Účinnost anidulafunginu byla hodnocena pouze u omezeného počtu pacientů s neutropenií (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Léčba anidulafunginem se nedoporučuje u novorozenců (< 1 měsíc). Při léčbě novorozenců je nutno brát v úvahu
terapii diseminované kandidózy zahrnující centrální nervovou soustavu (CNS). Neklinické modely infekce
naznačují, že k dostatečné penetraci CNS jsou zapotřebí vyšší dávky anidulafunginu (viz bod 5.3), což vede i k
vyšší dávce pomocné látky přípravku – polysorbátu 80. Dle literatury jsou vysoké dávky polysorbátů spojeny s
potenciální život ohrožující toxicitou u novorozenců.
Neexistují žádné klinické údaje podporující účinnost a bezpečnost podávání vyšších dávek
anidulafunginu, než je doporučeno v bodě 4.2.
Účinky na játra
U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených anidulafunginem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních
enzymů. Klinicky významné abnormality hodnot jaterních testů se objevily u některých pacientů se závažným
základním onemocněním, kteří byli souběžně s anidulafunginem léčeni i řadou dalších léků. Případy významné
jaterní dysfunkce, hepatitidy a jaterního selhání byly v klinických studiích méně časté. Pacienti, u kterých se
během léčby anidulafunginem objeví zvýšené hladiny jaterních enzymů, mají být během léčby sledováni pro
známky zhoršení jaterních funkcí a má u nich být zhodnocen poměr rizika a přínosu pokračující léčby
anidulafunginem.
Anafylaktické reakce
Při podání anidulafunginu byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně šoku. Pokud se takové reakce objeví, musí
být přerušeno podávání anidulafunginu a musí být poskytnuta příslušná léčba.
Reakce spojené s podáním infuze
Při léčbě anidulafunginem byly hlášeny reakce spojené s podáním infuze, včetně vyrážky, kopřivky, zrudnutí,
pruritu, dyspnoe, bronchospasmu a hypotenze. Reakce spojené s podáním infuze se nevyskytují často, pokud
rychlost podání infuze anidulafunginu nepřesáhne 1,1 mg/min (viz bod 4.8).
Exacerbace reakcí spojených s podáním infuze souběžně s podáním anestetik byly pozorovány v neklinické
studii s potkany (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto jevu není znám. Nicméně je třeba opatrnosti, pokud je
anidulafungin podáván souběžně s anestetiky.
Obsah fruktosy
Pacientům s hereditární intolerancí fruktosy nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.
U malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktosy (HIF) ještě diagnostikována. Léčivé
přípravky (obsahující fruktosu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující a musí být u této populace
kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné
žádné alternativy léčby. U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná
anamnéza se zaměřením na symptomy HIF.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Anidulafungin nepředstavuje klinicky významný substrát, induktor či inhibitor izoenzymů cytochromu P(1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Studie in vitro ovšem zcela nevylučují možnost interakcí in vivo.
Byly provedeny interakční studie s anidulafunginem a léčivými přípravky, u nichž je pravděpodobné souběžné
podávání. Žádná úprava dávkování se nedoporučuje u žádného z léčivých přípravků, pokud je souběžně s
anidulafunginem podáván cyklosporin, vorikonazol nebo takrolimus, a žádná úprava dávkování se nedoporučuje
pro anidulafungin, pokud se podává souběžně s amfotericinem B nebo rifampicinem.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání anidulafunginu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání anidulafunginu se v těhotenství nedoporučuje, pokud přínos pro matku jasně nepřevažuje nad
potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se anidulafungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování anidulafunginu do mléka.
Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání anidulafunginu.
Fertilita
Žádné účinky anidulafunginu na fertilitu nebyly pozorovány ve studiích fertility prováděných na
samcích a samicích potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není relevantní.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích byly hlášeny nežádoucí účinky spojené s podáním infuze anidulafunginu, tyto účinky
zahrnovaly vyrážku, pruritus, dyspnoe, bronchospasmus, hypotenzi (časté nežádoucí účinky), zarudnutí, návaly
horka a kopřivku (méně časté nežádoucí účinky) a jsou shrnuty v tabulce 1 (viz bod 4.4).
Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Následující tabulka zahrnuje všechny kauzální nežádoucí účinky (MedDRA termíny) u 840 subjektů, kterým
bylo podáváno 100 mg anidulafunginu, hlášené s četností odpovídající kategoriím velmi časté (≥ 1/10), časté (>
1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 000), a ze spontánních hlášení s četností není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třída
orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až <
Méně časté
≥ 1/1 až < Vzácné
≥ 000 až
< 1/1 Velmi
vzácné
≥ 1/10 až
< 1/1 Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Koagulopatie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktický
šok,
anafylaktická
reakce*
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalemie
Hyperglykemie
Poruchy
nervového
systému
Konvulze, bolest
hlavy
Cévní poruchy Hypotenze,
hypertenze
Zarudnutí,
nával horka
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Bronchospasmus,
dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Zvracení Bolest horní
poloviny
břicha
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení alanin-
aminotransferázy,
zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi,
zvýšení aspartát-
aminotransferázy,
zvýšení bilirubinu
v krvi, cholestáza
Zvýšení
gama-
glutamyl-
transferázy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka, pruritus
Kopřivka
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení
koncentrace
kreatininu v krvi
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest
v místě
aplikace
infuze
* Viz bod 4.4.
Pediatrická populace
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla hodnocena bezpečnost anidulafunginu u pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s ICC (invazivní kandidózou včetně kandidemie) (viz bod 5.1). Četnost
výskytu určitých nežádoucích účinků týkajících se poruch jater a žlučových cest, včetně zvýšení hodnot
alaninaminotransferázy (ALT) a zvýšení hodnot aspartátaminotransferázy (AST), byla u těchto pediatrických
pacientů vyšší (7–10 %), než bylo pozorováno u dospělých (2 %). Ačkoli k tomu mohla přispět určitá náhoda nebo
rozdíly v závažnosti základního onemocnění, nelze vyloučit, že nežádoucí účinky týkající se poruch jater a
žlučových cest se vyskytují častěji u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření
na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Stejně jako při jakémkoli předávkování mají být použita podpůrná opatření dle potřeby. V případě
předávkování se mohou objevit nežádoucí účinky uvedené v bodě 4.8.
Během klinických hodnocení byla omylem podána jednorázová dávka 400 mg anidulafunginu jako nasycovací
dávka. Nebyly popsány žádné nežádoucí účinky. Ve studii, kde byla 10 zdravým dobrovolníkům podávána
nasycovací dávka 260 mg následovaná dávkou 130 mg denně, nebyla pozorována toxicita, která by omezovala
dávkování. U 3 z 10 subjektů se objevilo přechodné asymptomatické zvýšení transamináz (≤ trojnásobek horní
hranice normy – ULN).
Během klinické studie u pediatrických pacientů byly jednomu pacientovi podány dvě dávky anidulafunginu,
které činily 143 % očekávané dávky. Nebyly hlášeny žádné klinické nežádoucí účinky.
Přípravek Anidulafungin Olikla není dialyzovatelný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou
aplikaci, ATC kód: J02AX06.
Mechanismus účinku
Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, lipopeptid syntetizovaný z fermentačního produktu Aspergillus
nidulans.
Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukansyntázu, enzym přítomný v buňkách hub, ale nikoli v buňkách
savčích. To vede k inhibici tvorby 1,3-β-D-glukanu, esenciální složky buněčné stěny hub. Anidulafungin
vykazuje fungicidní aktivitu proti rodu Candida a aktivitu proti oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu
Aspergillus fumigatus.
Účinek in vitro
Anidulafungin in vitro působí proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C. tropicalis. Klinický
význam těchto nálezů je uveden v bodě „Klinická účinnost a bezpečnost“.
Izoláty s mutacemi v oblastech „hot spot“ cílového genu byly spojeny s klinickým selháním léčby nebo s
průlomovými infekcemi. Většina klinických případů zahrnovala léčbu kaspofunginem.
V pokusech na zvířatech však tyto mutace způsobují zkříženou rezistenci na všechny tři echinokandiny, a proto
jsou tyto izoláty klasifikovány jako rezistentní na echinokandin, dokud se nezískají další klinické zkušenosti s
anidulafunginem.
Účinek anidulafunginu in vitro vůči druhům Candida není jednotný. Konkrétně u C. parapsilosis jsou hodnoty
MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhů Candida. Standardizovaný postup testování citlivosti druhů
Candida na anidulafungin stejně jako příslušné interpretace hraničních hodnot byly stanoveny Evropskou komisí
pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).
Tabulka 2. Hraniční hodnoty EUCAST
Druhy Candida Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
≤ S (citlivý) > R (rezistentní)
Candida albicans 0,03 0,Candida glabrata 0,06 0,Candida tropicalis 0,06 0,Candida krusei 0,06 0,Candida parapsilosis 4 Jiné druhy Candida spp.1 Nedostatek důkazů
1 Hraniční hodnoty nezávislé na druhu byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na
distribuci MIC konkrétních druhů Candida. Používají se pouze pro organismy, které nemají specifické
hraniční hodnoty.
Účinek in vivo
Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný proti druhům Candida u imunokompetentních a
imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala přežití a také
zmenšovala ložiska druhů Candida v orgánech, pokud toto bylo zjišťováno během intervalu 24 až 96 hodin po
poslední léčbě.
Experimentální infekce zahrnovaly diseminovanou infekci C. albicans u neutropenických králíků,
jícnovou/orofaryngeální infekci neutropenických králíků flukonazol-rezistentním kmenem C. albicans a
diseminovanou infekci neutropenických myší flukonazol-rezistentním kmenem C. glabrata.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byly hodnoceny v pivotní randomizované dvojitě zaslepené
multicentrické mezinárodní studii fáze 3 především u non-neutropenických pacientů s kandidemií a u omezeného
počtu pacientů s kandidovou infekcí hlubokých tkání nebo s infekcí tvořící abscesy.
Pacienti s kandidovou endokarditidou, osteomyelitidou či meningitidou nebo s infekcí způsobenou C. krusei byli
ze studie vyřazeni. Randomizovaní pacienti dostávali anidulafungin i.v. (nasycovací dávka 200 mg následovaná
každodenní dávkou 100 mg), nebo flukonazol i.v (nasycovací dávka 800 mg následovaná každodenní dávkou
400 mg). Pacienti byli stratifikováni dle APACHE II skóre (≤ 20 a >20) a přítomnosti či absence neutropenie.
Léčba byla podávána alespoň 14 dní, ne však déle než 42 dní. Pacienti v obou studijních ramenech mohli přejít
na perorální formu flukonazolu po alespoň 10 dnech intravenózní léčby za předpokladu, že byli schopni tolerovat
perorální léčivé přípravky, byli afebrilní alespoň posledních 24 hodin a poslední hemokultury byly Candida-
negativní.
Pacienti, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijních léčivých přípravků a kteří měli před zařazením do
studie pozitivní kultivaci pro kandidové druhy z normálně sterilního místa, byli zařazeni do MITT (modified
intent-to-treat) populace. V primární analýze účinnosti celkové odpovědi u MITT populace na konci i.v. terapie
byl anidulafungin porovnáván s flukonazolem v předem specifikovaném dvoustupňovém statistickém srovnání
(non-inferiorita, po které následuje superiorita). Úspěšná celková odpověď vyžadovala klinické zlepšení a
mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni 6 týdnů po ukončení léčby.
Celkem 256 pacientů (ve věku 16–91 let) bylo randomizováno do skupin a dostalo alespoň jednu dávku studijní
medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie byly C. albicans (63,8 % anidulafungin; 59,3 %
flukonazol), následně C. glabrata (15,7 %; 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %; 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %;
9,3 %), s 20, 13 respektive 15 izoláty posledních tří kmenů ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla
APACHE II skóre ≤ 20 a velmi málo jich bylo neutropenických.
Údaje o účinnosti celkové a pro podskupiny jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3. Celkový úspěch u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry
Anidulafungin Flukonazol
Rozdíl mezi
skupinamia
(95% CI)
Konec i.v. léčby (1º cílový
parametr)
96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0)
Kandidemie pouze 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9)
Ostatní sterilní místab 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) -
Peritonealní tekutina/IAc absces 6/8 5/8
Ostatní 2/3 3/7
C. albicansd 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) -
Non-albicans kmenyd 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) -
APACHE II skóre ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) -
APACHE II skóre 20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) -
Bez neutropenie (ANC, buňky/mm 500)
94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) -
Neutropenie (ANC, počet buněk/mm3 ≤
500)
2/3 2/4 -
Ostatní cílové parametry
Konec celé léčby 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17,24 (2,9; 31,6)e
týdny sledování 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15,41 (0,4; 30,4)e
týdnů sledování 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11,84 (-3,4; 27,0)e
a Počítáno jako anidulafungin mínus flukonazol.
b S nebo bez současné kandidemie.
c Intraabdominální.
d Údaje uvedeny pro pacienty s jedním výchozím patogenem.
e98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání sekundárních cílových
parametrů.
Míry mortality v obou ramenech s anidulafunginem i flukonazolem jsou uvedeny níže v tabulce 4:
Tabulka 4. Mortalita
Anidulafungin Flukonazol
Celková mortalita ve studii 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %)
Mortalita během léčby ve
studii
10/127 (7,9 %) 17/118 (14,4 %)
Mortalita přisuzovaná
kandidové infekci
2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %)
Další údaje u pacientů s neutropenií
Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou
100 mg) u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, počet
leukocytů ≤ 500 buněk/mm3 nebo u pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do
studie) s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z prospektivních studií (1 srovnávací oproti kaspofunginu a 4 otevřené, nesrovnávací). Pacienti byli léčeni po dobu
minimálně 14 dní. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii azolem podávaným
perorálně po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů.
Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (84,8 %; 39/46). Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku
studie byly C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans
(15,2 %; 7/46) a C. glabrata (15,2 %; 7/46). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby
(primární cílový parametr) byla 26/46 (56,5 %) a na konci veškeré léčby byla 24/46 (52,2 %). Mortalita z jakékoli
příčiny až do konce studie (kontrolní návštěva v 6. týdnu) byla 21/46 (45,7 %).
Účinnost anidulafunginu u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≤ buněk/mm3 při vstupu do studie) s invazivní kandidózou byla hodnocena v prospektivním, dvojitě zaslepeném,
randomizovaném klinickém hodnocení. Zařazení pacienti dostávali buď anidulafungin (intravenózní nasycovací
dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100 mg), nebo kaspofungin (intravenózní
nasycovací dávka 70 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 50 mg) (randomizace 2 : 1). Pacienti byli
léčeni po dobu minimálně 14 dní. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii azolem
podávaným perorálně po nejméně 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 14 pacientů s
neutropenií a mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) (11 používalo anidulafungin,
kaspofungin). Většina pacientů trpěla pouze kandidemií. Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku
studie byly C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C.
krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) a C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Míra úspěšné celkové
odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl –27,3; 95% CI –80,9; 40,3). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci veškeré
léčby činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl –27,3; 95% CI –80,9; 40,3).
Mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu činila u anidulafunginu (populace MITT) (36,4 %) a u kaspofunginu 2/3 (66,7 %).
Pacienti s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) a s neutropenií byli
identifikováni v analýze souhrnných údajů ze 4 studií s podobným designem v prospektivním, otevřeném,
nesrovnávacím uspořádání. Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná
každodenní intravenózní dávkou 100 mg) byla hodnocena u 35 dospělých pacientů s neutropenií, definovanou
jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, nebo u 22 pacientů počtem leukocytů ≤ 500 buněk/mm3 nebo
u 13 pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do studie. Pacienti byli léčeni po
dobu minimálně 14 dní. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálním azolem
po nejméně 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (85,7 %).
Nejčastějšími patogeny izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (12 pacientů), C. albicans (9
pacientů), C. glabrata (7 pacientů), C. krusei (7 pacientů) a C. parapsilosis (6 pacientů). Míra úspěšné celkové
odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 18/35 (51,4 %) a na konci veškeré léčby
16/35 (45,7 %). Mortalita z jakékoli příčiny ke dni 28 činila 10/35 (28,6 %). Míra úspěšné celkové odpovědi
byla na konci intravenózní léčby i na konci veškeré léčby 7/13 (53,8 %) u 13 pacientů s neutropenií hodnocenou
zkoušejícím při vstupu do studie.
Další údaje u pacientů s infekcemi hlubokých tkání
Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní dávkou
100 mg) u dospělých pacientů s mikrobiologicky potvrzenou kandidózou hlubokých tkání byla hodnocena v
analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací a 4 otevřené). Pacienti byli léčeni po dobu
minimálně 14 dní. Ve 4 otevřených studiích bylo povoleno převedení na terapii azolem perorálně po nejméně až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jedna pacientů (16,%) trpělo současně kandidemií. Průměrná hodnota skóre APACHE II byla 14,9 (rozmezí 2–44). Mezi nejčastější
místa infekce patřila peritoneální dutina (54,3 %; 70 ze 129), žlučové cesty (7,0 %; 9 ze 129), pleurální dutina
(5,4 %; 7 ze 129) a ledviny (3,1 %; 4 ze 129). Mezi nejčastější patogeny izolované z hlubokých tkání při vstupu
do studie patřily C. albicans (64,3 %; 83 ze 129), C. glabrata (31,0 %; 40 ze 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 ze
129) a C. krusei (5,4 %; 7 ze 129). V tabulce 5 je uvedena míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní
léčby (primární cílový parametr) a na konci veškeré léčby a mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy
v 6. týdnu.
Tabulka 5. Míra úspěšné celkové odpovědia a mortalita z jakékoli příčiny u pacientů
s kandidózou hlubokých tkání – souhrnná analýza
Populace MITT
n/N (%)
Úspěšná celková odpověď při EOIVTb
Celkem 102/129 (79,1)
Peritoneální dutina 51/70 (72,9)
Žlučové cesty 7/9 (77,8)
Pleurální dutina 6/7 (85,7)
Ledviny 3/4 (75,0)
Úspěšná celková odpověď při EOTb 94/129 (72,9)
Mortalita z jakékoli příčiny 40/129 (31,0)
a Úspěšná celková odpověď byla definována jako klinický i mikrobiologický úspěch léčby.
b EOIVT, End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT, End of All Treatment
(konec veškeré léčby).
Pediatrická populace
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací nadnárodní studie byla hodnocena bezpečnost a účinnost
anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let s invazivní
kandidózou včetně kandidemie (ICC). Pacienti byli rozděleni podle věku (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let
a 5 let až < 18 let) a po dobu až 35 dní dostávali jednou denně intravenózně anidulafungin (první den nasycovací
dávka 3,0 mg/kg a následně každý den udržovací dávka 1,5 mg/kg), poté mohli být pacienti převedeni na léčbu
perorální formou flukonazolu (6–12 mg/kg/den, maximálně 800 mg/den). Po 2 a 6 týdnech od EOT proběhla
kontrola pacientů.
Z 68 pacientů, kterým byl podán anidulafungin, byla u 64 pacientů mikrobiologicky potvrzena infekce
patogenem rodu Candida a zhodnocena účinnost u MITT populace. Celkem u 61 pacientů (92,2 %) byl patogen
rodu Candida izolován pouze z krve. Nejčastěji izolovanými patogeny byly Candida albicans (25 [39,1 %]
pacientů), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacientů) a Candida tropicalis (9 [14,1 %] pacientů). Úspěšná
celková odpověď byla definována jako úspěšná klinická odpověď (vyléčení nebo zlepšení) a úspěšná
mikrobiologická odpověď (eradikace nebo předpokládaná eradikace). Míry úspěšné celkové odpovědi u MITT
populace jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace
Úspěšná celková odpověď, n (%)
10
Časový
parametr
Celková
odpověď
měsíc až < 2 roky
(N = 16)
n (n/N, %)
roky až
< 5 let
(N = 18)
n (n/N, %)
let až < 18 let
(N = 30)
n (n/N, %)
Celkem
(N = 64)
n (n/N, %)
EOIVT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)
EOT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)
Kontrola
ve 2. týdnu
Úspěšná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)
Kontrola
v 6. týdnu
Úspěšná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)
95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)
95% CI = interval spolehlivosti pro parametr binomického rozdělení pomocí Clopperovy-
Pearsonovy metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT =
End of All Treatment (konec veškeré léčby); FU = follow-up (kontrola); MITT = modified
intent-to-treat; N = počet subjektů v populaci; n = počet subjektů odpovídajících na léčbu
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika anidulafunginu byla stanovena u zdravých dobrovolníků, zvláštních populací a pacientů. Byla
pozorována nízká interindividuální variabilita při systémové expozici (koeficient variace ~ 25 %). Ustáleného stavu
bylo dosaženo první den po podání nasycovací dávky (dvojnásobek udržovací denní dávky).
Distribuce
Farmakokinetika anidulafunginu je charakterizována rychlým distribučním poločasem (0,5–1 hod.) a
distribučním objemem 30–50 litrů, který je podobný objemu celkové tělesné tekutiny. Anidulafungin se značně
váže na lidské plazmatické proteiny (> 99 %). Nebyly prováděny žádné specifické studie týkající se distribuce
anidulafunginu ve tkáních u lidí. Nejsou proto k dispozici žádné informace ohledně průniku anidulafunginu do
mozkomíšního moku a/nebo přes hematoencefalickou bariéru.
Biotransformace
Jaterní metabolismus anidulafunginu nebyl pozorován. Anidulafungin není klinicky významným substrátem,
induktorem ani inhibitorem izoenzymů cytochromu P450. Je nepravděpodobné, že anidulafungin bude mít
klinicky významné účinky na metabolismus léků metabolizovaných izoenzymy cytochromu P450.
Anidulafungin je při fyziologických teplotách a fyziologickém pH pomalu chemicky degradován na peptid s
otevřeným řetězcem, který postrádá antimykotický účinek. Degradační poločas anidulafunginu in vitro při
fyziologických podmínkách je přibližně 24 hodin. In vivo je produkt s otevřeným řetězcem následně konvertován
na peptidické štěpné produkty a eliminován převážně biliární exkrecí.
Eliminace
Clearance anidulafunginu je přibližně 1 l/h. Anidulafungin má predominantní eliminační poločas přibližně hodin, který charakterizuje většinu časového profilu plazmatických koncentrací.
Terminální poločas anidulafunginu, který charakterizuje terminální eliminační fázi profilu, je 40–50 hodin.
V klinické studii při podání jednorázové dávky byl zdravým dobrovolníkům podáván radioaktivně značený (14C)
anidulafungin (~88 mg). Přibližně 30 % podané radioaktivní dávky bylo eliminováno stolicí během 9 dní, z toho
méně než 10 % jako nezměněná látka. Méně než 1 % z podané radioaktivní dávky bylo vyloučeno močí, což
ukazuje na zanedbatelnou renální clearance. Koncentrace anidulafunginu klesly pod hranici měřitelnosti 6 dní
po podání dávky. Zanedbatelné množství radioaktivity dodané značenou látkou bylo eliminováno z krve, moči
a stolice za 8 týdnů po podání dávky.
Linearita
Anidulafungin vykazuje lineární farmakokinetiku v širokém rozmezí dávek podávaných jedenkrát denně (130 mg).
11
Zvláštní populace
Pacienti s mykotickými infekcemi
Farmakokinetika anidulafunginu u pacientů s mykotickou infekcí je podobná farmakokinetice pozorované u
zdravých dobrovolníků při populační farmakokinetické analýze. Při dávkovacím režimu 200/100 mg denně a
rychlosti infuze 1,1 mg/min by mohly maximální a minimální plazmatické hladiny v ustáleném stavu dosahovat
přibližně 7 mg/l respektive 3 mg/l, s průměrnou plochou pod křivkou (AUC) v ustáleném stavu přibližně mg·h/l.
Tělesná hmotnost
Přestože tělesná hmotnost byla v populační farmakokinetické analýze identifikována jako zdroj variability
clearance, má jen malý klinický význam pro farmakokinetiku anidulafunginu.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace anidulafunginu byly u zdravých mužů a žen podobné. Ve studiích opakovaného podání
byla clearance mírně rychlejší (přibližně o 22 %) u mužů.
Starší populace
Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že medián clearance se mírně lišil mezi starší populací (pacienti ≥ let, medián Cl = 1,07 l/h) a populací mladší (pacienti < 65 let, medián Cl = 1,22 l/h), rozsah hodnot clearance však
byl podobný.
Rasa
Farmakokinetika anidulafunginu byla podobná u bělochů, černochů, Asiatů a Hispánců.
HIV pozitivita
Úpravy dávkování v závislosti na HIV pozitivitě nejsou zapotřebí, bez ohledu na souběžnou antiretrovirovou léčbu.
Porucha funkce jater
Anidulafungin není metabolizován v játrech. Farmakokinetika anidulafunginu byla hodnocena u pacientů s
poruchou funkce jater dle Childovy-Pughovy klasifikace A, B či C. Koncentrace anidulafunginu nebyly zvýšeny u
subjektů s jakýmkoli stupněm jaterní nedostatečnosti. Ačkoli u pacientů se stupněm C Childovy-Pughovy
klasifikace bylo pozorováno mírné snížení AUC, bylo stále v rozmezí populačních odhadů pro zdravé
dobrovolníky.
Porucha funkce ledvin
Anidulafungin má zanedbatelnou renální clearance (< 1 %). V klinické studii subjektů s lehkou, středně těžkou,
těžkou či terminální (na dialýze závislou) renální insuficiencí byly farmakokinetické parametry anidulafunginu
podobné těm, které byly pozorovány u subjektů s normální renální funkcí. Anidulafungin není dialyzovatelný a
může být podáván bez ohledu na časování hemodialýz.
Pediatrická populace
Farmakokinetika anidulafunginu po alespoň pětidenním dávkování byla sledována u 24 imunokompromitovaných
pediatrických (2–11 let) a dospívajících (12–17 let) pacientů s neutropenií. Ustáleného stavu bylo dosaženo první
den po podání nasycovací dávky (dvojnásobek udržovací dávky) a rovnovážné Cmax a AUCss rostou v závislosti na
dávce. Systémová expozice po podání denní udržovací dávky 0,75 a 1,5 mg/kg/den u pacientů ve věku 2 až 17 let
byla srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých po podání dávky 50 mg/den, respektive 100 mg/den. Oba
režimy byly pacienty dobře tolerovány.
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla sledována farmakokinetika anidulafunginu po
podání nasycovací dávky 3,0 mg/kg a udržovací dávky 1,5 mg/kg/den u 66 pediatrických pacientů (1 měsíc až <
18 let) s ICC (viz bod 5.1). Na základě populační farmakokinetické analýzy dat od dospělých i pediatrických
pacientů s ICC byly průměrné expoziční parametry (AUC0–24,ss a Cmin,ss) v ustáleném stavu u všech
pediatrických pacientů ve všech věkových skupinách (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < 18 let)
srovnatelné s parametry u dospělých, kteří dostávali nasycovací dávku 200 mg a udržovací dávku 100 mg/den. Cl
(l/h/kg) upravená dle tělesné hmotnosti a distribuční objem v ustáleném stavu (l/kg) byly ve všech věkových
12
skupinách podobné.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích trvajících 3 měsíce byly pozorovány známky jaterní toxicity včetně zvýšených hodnot enzymů a
morfologických změn jak u myší, tak u opic při dávkách 4–6krát vyšších, než je očekávaná klinická terapeutická
expozice. In vitro a in vivo studie genotoxicity anidulafunginu neposkytly žádné důkazy pro genotoxický potenciál.
Dlouhodobé studie na zvířatech ke zhodnocení karcinogenního potenciálu anidulafunginu nebyly provedeny.
Podávání anidulafunginu potkanům nemělo žádný vliv na reprodukci, včetně samčí a samičí fertility.
Anidulafungin přecházel u potkanů přes placentární bariéru a byl detekován ve fetální plazmě.
Byly prováděny studie toxicity embryofetálního vývoje s dávkami v rozmezí 0,2–2násobku (u potkanů) a v rozmezí
1–4násobku (u králíků) navrhované terapeutické udržovací dávky 100 mg/den. Při podávání potkanům nevedl
anidulafungin k žádné vývojové toxicitě ani při nejvyšší zkoušené dávce. Účinky na vývoj pozorované u králíků
(mírně snížená hmotnost plodu) se objevovaly jen ve skupině s nejvyšší dávkou, která vedla i k projevům toxicity
u matek.
Koncentrace anidulafunginu v mozku po jednorázovém podání dávky byla u neinfikovaných dospělých a
neonatálních potkanů nízká (poměr koncentrace v mozku a plazmě byl přibližně 0,2). Nicméně koncentrace v
mozku se u neinfikovaných neonatálních potkanů po pěti denních dávkách zvýšily (poměr koncentrace v mozku a
plazmě byl přibližně 0,7). Ve studiích po opakovaném podání dávky u králíků s diseminovanou kandidózou a u
myší s kandidovou infekcí centrální nervové soustavy (CNS) se ukázalo, že anidulafungin redukuje mykotické
ložisko v mozku.
Potkani dostávali dávky anidulafunginu ve třech dávkových hladinách a byli anestetizováni během jedné hodiny
použitím kombinace ketaminu a xylazinu. U potkanů ve skupině s nejvyšší dávkou se objevily reakce spojené s
podáním infuze, které se anestezií zhoršily. U některých potkanů ze skupiny se středně vysokou dávkou se objevily
podobné reakce, ale pouze po podání anestezie. U zvířat s nízkou dávkou se neobjevily žádné nežádoucí reakce bez
ohledu na přítomnost anestezie a žádné reakce spojené s podáním infuze se neobjevily ve skupině se středně
vysokou dávkou při absenci anestezie.
Studie provedené na juvenilních potkanech neprokázaly větší náchylnost k hepatotoxicitě anidulafunginu ve
srovnání s dospělými zvířaty.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Fruktosa
Mannitol (E 421)
Polysorbát 80 (E 433)
Kyselina vinná (E 334)
Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky nebo elektrolyty s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
36 měsíců
Připouštějí se odchylky od teploty do 25 ºC po dobu 96 hodin a prášek lze zpětně vrátit do chladničky.
13
Rekonstituovaný roztok
Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku byla prokázána po dobu 24 hodin při 25 ºC.
Infuzní roztok
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána po dobu 48 hodin při 25 °C.
Chraňte před mrazem.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než hodin při teplotě 2°C – 8°C, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení
30ml nebo 50ml injekční lahvička ze skla třídy I s elastomerovou zátkou (chlorbutylová pryž) a hliníkovým
víčkem s odtrhovacím krytem (flip-off).
Velikost balení: 1 nebo 5 injekčních lahviček.
Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Přípravek Anidulafungin Olikla musí být rekonstituován vodou pro injekci a poté naředěn POUZE 9 mg/ml
(0,9%) infuzním roztokem chloridu sodného nebo 50 mg/ml (5%) infuzním roztokem glukózy.
Kompatibilita rekonstituovaného přípravku Anidulafungin Olikla s intravenózními substancemi, aditivy nebo léky
jinými než 9 mg/ml (0,9%) infuzní roztok chloridu sodného nebo 50 mg/ml (5%) infuzní roztok glukózy nebyla
stanovena. Infuzní roztok nesmí být zmrazen.
Rekonstituce
Jedna lahvička s práškem rekonstituovaným ve 30 ml vody pro injekci za aseptických podmínek má koncentraci
3,33 mg/ml. Doba rekonstituce může být až 5 minut. Pokud se identifikují částice nebo zabarvení po následném
ředění, roztok musí být zlikvidován.
Naředění a infuze
Transferem rekonstituovaných obsahů lahvičky/lahviček za aseptických podmínek do i.v. vaku (nebo lahve)
obsahujícího 9 mg/ml (0,9% ) roztok chloridu sodného nebo 50 mg/ml (5%) roztok glukózy je dosaženo
koncentrace anidulafunginu 0,77 mg/ml. Níže uvedená tabulka poskytuje objemy pro každou dávku.
Požadavky na ředění pro podání přípravku Anidulafungin Olikla
Dávka
Počet
lahviček s
práškem
Celkový
rekonstituovaný
objem
Objem
infuzeA
Celkový objem
infuzeB
Rychlost
infuze
Minimální
doba trvání
infuze
100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min 90 min.
200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min.
14
A Buď 9 mg/ml (0,9% ) roztok chloridu sodného nebo 50 mg/ml (5%) roztok glukózy.
B Koncentrace infuzního roztoku je 0,77 mg/ml.
Obsah rekonstituované injekční lahvičky má být naředěn dle výše uvedené tabulky, aby bylo dosaženo výsledné
koncentrace infuzního roztoku 0,77 mg/ml. U pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let se objem infuzního
roztoku potřebný k podání dávky liší v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta (viz bod 4.2).
Rychlost podání infuze nemá přesáhnout 1,1 mg/min (odpovídá 1,4 ml/min, pokud je přípravek rekonstituován a
naředěn podle pokynů), (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice a zda je bezbarvý. Jestliže jsou
identifikovány částice nebo změna barvy, roztok zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Reg. č.: 26/458/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 4.
Více o léku Anidulafungin olikla
Anidulafungin olikla
从我们的药房中选择我们提供的产品
