Anagrelide teva

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX35.

Mechanismus účinku
Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám. Ve studii
s buněčnými kulturami anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů včetně GATA-1 a
FOG-1 potřebných pro megakaryocytopoézu, což v konečném důsledku vedlo ke snížené
produkci trombocytů.
In vitro studie tvorby megakaryocytů u člověka stanovily, že inhibiční působení anagrelidu na
tvorbu trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich
velikosti a ploidie. Na vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány
doklady podobného působení in vivo.

Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost anagrelidu jakožto látky snižující počet trombocytů byly hodnoceny ve
čtyřech otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin (čísla studií 700-012, 700-014,
700-999 a 13970-301) zahrnujících více než 4000 pacientů s myeloproliferativními
neoplaziemi (MPN). U pacientů s esenciální trombocytemií byla kompletní odpověď
definována jako snížení počtu trombocytů na ≤ 600 x 109 /l nebo ≥ 50% snížení výchozí
hodnoty a zachování tohoto sníženého stavu po dobu alespoň čtyř týdnů. Ve studiích 700-012,
700-014, 700-999 a ve studii 13970-301 se doba do kompletní odpovědi pohybovala od čtyř
do dvanácti týdnů. Klinický přínos s ohledem na trombohemoragické příhody nebyl
přesvědčivě prokázán.

Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc
Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg) na tepovou
frekvenci a interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a
léčivou látkou kontrolované, zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.

Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na
dávce. Maximální zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální
změna průměrné tepové frekvence se objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za
minutu při dávce 0,5 mg a +29,1 tepů za minutu při dávce 2,5 mg.

Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu
období zvyšující se tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF
(korekce podle Fridericii) +5,0 ms se objevila za 2 hodiny při dávce 0,5 mg a maximální
změna průměrného intervalu QTcF +10,0 ms se objevila za 1 hodinu při dávce 2,5 mg.

Pediatrická populace
V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími (zahrnující pacienty, kteří nikdy nebyli
léčeni anagrelidem nebo kterým byl před studií podáván anagrelid po dobu až 5 let) byl
medián hladiny trombocytů snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby. Průměrná
denní dávka byla spíše vyšší u dospívajících.

Ve studii pediatrického registru se medián počtu trombocytů od diagnózy snížil a zůstal
zachován až po dobu 18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET (4 dětí, 10 dospívajících)
léčených anagrelidem. V otevřených studiích, které byly provedeny dříve, bylo snížení
mediánu počtu trombocytů pozorováno u 7 dětí a 9 dospívajících léčených po dobu 3 měsíců
až 6,5 roku.

Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s
ET byla vysoce variabilní, ale údaje celkově naznačují, že u dospívajících by bylo možné
použít podobné počáteční a udržovací dávky jako u dospělých a že pro děti starší než 6 let by
byla vhodnější nižší počáteční dávka 0,5 mg/den (viz body 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U všech
pediatrických pacientů je nutná pečlivá titrace denní dávky specifické pro pacienta.