Agomelatine g.l.pharma

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku

Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a antagonista 5-HT2C receptorů.
Studie zjišťující vazbu na receptory ukazují, že agomelatin nemá účinek na vychytávání
monoaminů a nemá afinitu vůči α, β adrenergním, histaminergním, cholinergním,
dopaminergním a benzodiazepinovým receptorům.
Agomelatin resynchronizuje cirkadiánní rytmy u zvířecích modelů s narušením cirkadiánní
rytmicity. Agomelatin zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu specificky ve frontální
kůře a nemá žádný vliv na extracelulární hladiny serotoninu.

Farmakodynamické účinky

Agomelatin prokázal antidepresivům podobný účinek na zvířecích modelech deprese (test
naučené bezmocnosti, test beznaděje, chronický mírný stres) i na modelech s desynchronizací
cirkadiánního rytmu a na modelech souvisejících se stresem a úzkostí.

U lidí má agomelatin pozitivní vliv na posun fází; vyvolává předsunutí fáze spánku, pokles
tělesné teploty a uvolňování melatoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost agomelatinu u depresivních epizod byla testována v klinickém
programu zahrnujícím 7 900 pacientů léčených agomelatinem.
Bylo provedeno deset placebem kontrolovaných studií ke zhodnocení krátkodobé účinnosti
agomelatinu u depresivních poruch u dospělých, s fixní dávkou a/nebo zvýšením dávky. Na konci
léčby (6 nebo 8 týdnů) byla v šesti z deseti krátkodobých, dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studií prokázána signifikantní účinnost agomelatinu v dávce 25-50 mg. Primární
cílový parametr byl změna v HAMD-17 skóre oproti vstupním hodnotám. Ve dvou klinických
studiích agomelatin neprokázal rozdíl proti placebu, v těchto dvou studiích prokázal aktivní
komparátor paroxetin a fluoxetin citlivost vůči testu. Agomelatin nebyl přímo porovnáván s
paroxetinem a fluoxetinem, protože tyto komparátory byly přidány, aby zajistily zkoušku senzitivity
ve studii. V dalších dvou studiích nebylo možno dospět k žádnému závěru, jelikož aktivní
komparátory, paroxetin a fluoxetin, neprokázaly rozdíl oproti placebu. Nicméně v těchto studiích
nebylo povoleno zvýšit počáteční dávku agomelatinu, paroxetinu nebo fluoxetinu, i když odpověď
nebyla adekvátní.
Účinnost byla také prokázána u pacientů s těžšími depresivními epizodami (vstupní HAM-D ≥ 25)
ve všech pozitivních, placebem kontrolovaných studiích.
Procenta terapeutických odpovědí byla statisticky signifikantně vyšší u agomelatinu v porovnání s
placebem.
Superiorita (2 studie) nebo noninferiorita (4 studie) byly prokázány v šesti ze sedmi studií
účinnosti u heterogenní populace depresivních dospělých pacientů versus SSRI/SNRI (sertralin,
escitalopram, fluoxetin, venlafaxin nebo duloxetin). Antidepresivní účinek byl zhodnocen pomocí
HAMD-17 skóre jako primární nebo sekundární cílový parametr.
Zachování antidepresivní účinnosti bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti
odpovídající na akutní otevřenou léčbu agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně během
8/10 týdnů byli randomizováni k léčbě agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně nebo
placebem po dobu dalších 6 měsíců. agomelatin v dávce 25-50 mg jednou denně prokázal
statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem (p=0,0001) v primárním parametru
účinnosti v prevenci relapsu deprese, hodnoceným na základě doby do relapsu. Výskyt relapsu
během šestiměsíčního dvojitě zaslepeného období následného sledování byl 22 % ve skupině
léčené agomelatinem a 47 % u placeba.

Agomelatin nemění bdělost během dne a paměť u zdravých dobrovolníků. U pacientů s depresí
léčba agomelatinem v dávce 25 mg zvýšila podíl spánku pomalých vln bez ovlivnění zastoupení a
latence REM (Rapid Eye Movement) spánku. Agomelatin v dávce 25 mg také vyvolal zvýšení
rychlosti nástupu spánku a v minimální míře zvýšení srdeční frekvence. Na základě hodnocení
pacientů agomelatin od prvního týdne léčby významně zkrátil spánkovou latenci, zlepšil kvalitu
spánku, a to bez výskytu ospalosti během dne.

Ve specifické srovnávací studii sexuálních dysfunkcí, kde bylo porovnáváno skóre navození
vzrušení nebo orgasmu pomocí stupnice SEXFX (Sex Effects Scale), byl u pacientů v remisi
deprese léčených agomelatinem zjištěn numerický trend (ne statisticky signifikantní) k nižšímu
výskytu sexuálních dysfunkcí oproti pacientům léčeným venlafaxinem. Souhrnná analýza studií
pomocí stupnice ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) prokázala, že agomelatin
nezpůsoboval sexuální dysfunkce. U zdravých dobrovolníků agomelatin zachovával sexuální
funkce ve srovnání s paroxetinem.

Agomelatin měl v klinických studiích neutrální účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak.

Ve studii navržené ke zhodnocení symptomů z vysazení pomocí seznamu Discontinuation
Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacientů v remisi deprese agomelatin nevyvolal
syndrom z vysazení po náhlém ukončení léčby.
Na základě hodnocení studií na zdravých dobrovolnících pomocí zvláštní vizuální analogové
stupnice nebo podle dotazníku ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list) nemá

agomelatin potenciál k tomu, aby byl zneužíván.

Placebem kontrolovaná 8týdenní studie s agomelatinem v dávce 25-50 mg/den u starších
depresivních pacientů (≥65 let, n=222, z toho 151 pacientů léčených agomelatinem) prokázala
statisticky signifikantní rozdíl 2,67 bodů celkového skóre HAM-D, primárního sledovaného
ukazatele. Analýza poměru respondérů byla ve prospěch agomelatinu. Žádné zlepšení nebylo
pozorováno u velmi starých pacientů (≥75 let, n=69, z toho 48 pacientů léčených agomelatinem).
Tolerance agomelatinu u starších pacientů byla srovnatelná s tolerancí u mladších dospělých.
Specifická, kontrolovaná, 3týdenní studie byla provedena u pacientů trpících depresivním
onemocněním, u nichž nedošlo k dostatečnému zlepšení při léčbě paroxetinem (SSRI) nebo
venlafaxinem (SNRI). Pokud byla léčba převedena z těchto antidepresiv na agomelatin, po
ukončení léčby SSRI nebo SNRI se objevují příznaky z vysazení, a to po náhlém ukončení nebo
postupném vysazování předchozí léčby. Tyto příznaky z vysazení mohou být zaměněny s
nedostatečnou ranou účinností agomelatinu.
Procento pacientů s nejméně jedním příznakem z vysazení za jeden týden po ukončení léčby
SSRI/SNRI bylo nižší ve skupině s dlouhým postupným vysazováním (postupné vysazování
předchozího SSRI/SNRI během 2 týdnů) než ve skupině s krátkým postupným vysazováním
(postupné vysazování předchozího SSRI/SNRI během 1 týdne) a ve skupině s náhlou změnou
léčby (náhlé vysazení): 56,1 %, 62,6 % a 79,8 %, v daném pořadí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím agomelatin u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace v léčbě depresivních epizod (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).