Abiraterone sandoz

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků složených studií fáze 3 s abirateronem byly nežádoucími
účinky pozorovanými u ≥10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze,
infekce močových cest a zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení
aspartátaminotransferázy.
Další závažné nežádoucí účinky zahrnují srdeční poruchy, hepatotoxicitu, fraktury a
alergickou alveolitidu.

Abirateron může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o
farmakodynamický následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly
předpokládané mineralokortikoidní nežádoucí účinky pozorovány častěji u pacientů
léčených abirateron-acetátem než u pacientů léčených placebem: hypokalemie 18 % vs.
%, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin (periferní otok) 23 % vs. 17 %. U
pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným placebem byla
hypokalemie dle CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků, verze
4.0) stupňů 3 a 4 pozorována u 6 % vs. 1 %. Hypertenze dle CTCAE (verze 4.0) stupňů
a 4 se vyskytla u 7 % vs. 5 % pacientů a retence tekutin (periferní edém) stupňů 3 a byla pozorována u 1 % vs. 1 % pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné
podávání kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz
bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl
podáván analog LHRH, nebo u pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron
podáván v dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo
prednisolonu (5 nebo 10 mg denně v závislosti na indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového
sledování jsou uvedeny dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány
jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100);
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z
dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a postmarketingovém
sledování
8/24
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce
Endokrinní poruchy Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy Časté: srdeční selhání*, angina pectoris, fibrilace síní,
tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení QT
intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Vzácné: alergická alveolitidaa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení AST b
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté: periferní otok
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Časté: fraktury**
* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a
snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny zlomeniny s výjimkou patologických
fraktur
a Spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení
ALT, zvýšení AST a abnormální jaterní funkce.

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky dle
CTCAE (verze 4.0) stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %,
zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %,
fraktury 2 %, periferní otok, srdeční selhání a fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %.
Hypertriglyceridemie a angina pectoris dle CTCAE (verze 4.0) stupně 3 se vyskytly u <
% pacientů. Infekce močových cest, zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo
aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání, fibrilace síní a fraktury dle
CTCAE (verze 4.0) stupně 4 se vyskytly u < 1 % pacientů.

U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a
hypokalemie (studie 3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla
hypertenze hlášena u 36,7 % pacientů v porovnání s 11,8 % a 20,2 % ve studiích 301 a
302. U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypokalemie pozorována u
20,4 % pacientů v porovnání s 19,2 % a 14,9 % ve studii 301 a 302.

Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím
stupněm výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků
9/24

Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky
významným onemocněním srdce, které se manifestovalo jako infarkt myokardu nebo
arteriální trombotické příhody v předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo
nestabilní anginou pectoris nebo selháváním srdce NYHA třídy III nebo IV (studie 301)
nebo třídy II až IV (studie 3011 a 302) nebo s naměřenou ejekční frakcí < 50 %.
Všichni zahrnutí pacienti (pacienti s aktivní medikací i pacienti na placebu) byli zároveň
léčeni androgen-deprivační léčbou, zejména s použitím analogů LHRH, což bylo
spojeno s diabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou srdeční
smrtí. Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve studiích fáze 3 u pacientů
užívajících abirateron-acetát byl ve srovnání s placebem následující: fibrilace síní 2,6 %
vs. 2,0 %, tachykardie 1,9 % vs. 1,0 %, angina pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, srdeční selhání
0,7 % vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs. 0,5 %.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT,
AST a celkového bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byly hepatotoxicity
stupně 3 a 4 (např. zvýšení ALT nebo AST > 5násobek horní hranice normálu nebo
zvýšení bilirubinu > 1,5násobek horní hranice normálu) hlášeny u 6 % pacientů
léčených abirateron-acetátem, typicky během prvních 3 měsíců po zahájení léčby. Ve
studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována u 8,4 % pacientů léčených
abirateronem. U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron, bylo kvůli hepatotoxicitě
jeho podávání ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně 2, šest mělo hepatotoxicitu
stupně 3 a dva měli hepatotoxicitu stupně 4. Žádný pacient ve studii 3011 na
hepatotoxicitu nezemřel. Ve studiích fáze 3 bylo zhoršení jaterních testů
pravděpodobnější u pacientů, jejichž jaterní testy byly zvýšeny již na počátku, ve
srovnání s pacienty, jejichž jaterní testy byly na počátku normální. Došlo-li ke zvýšení
ALT nebo AST na > 5násobek horní hranice normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na >
3násobek horní hranice normálu, bylo podávání abirateron-acetátu ukončeno. Ve dvou
případech došlo k významnému zvýšení hodnot výsledků jaterních testů (viz bod 4.4).
U těchto dvou pacientů s normální funkcí jater na počátku léčby došlo ke zvýšení ALT
nebo AST na 15 až 40násobek horní hranice normálu a ke zvýšení bilirubinu na 2 až
6násobek horní hranice normálu. Po ukončení léčby došlo u obou pacientů
k normalizaci jaterních testů a jeden z pacientů byl znovu léčen bez opakovaného
zvýšení jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo pozorována u 35 (6,5 %) pacientů léčených abirateron-acetátem.
Zvýšené hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s
novými mnohočetnými metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po
poslední dávce abirateron-acetátu). Ve studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli
zvýšením ALT nebo AST nebo abnormálním jaterním funkcím hlášena u 1,1 %
pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 % pacientů léčených placebem; kvůli
hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s
výchozí hepatitidou nebo významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie
3011 byli vyloučeni pacienti s výchozími hodnotami ALT a AST > 2,5násobek horní
hranice normálu, bilirubinu > 1,5násobek horní hranice normálu a pacienti s aktivní
nebo symptomatickou virovou hepatitidou nebo s chronickým onemocněním jater;
ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními k dysfunkci jater. Ze studie 301 byli
vyloučeni pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu
bez přítomnosti metastáz v játrech a pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST >
5násobek horní hranice normálu, pokud v játrech byly přítomny metastázy. Pro studii
302 nebyli pacienti s metastázami v játrech vhodní a pacienti s výchozí hodnotou ALT a
AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu byli ze studie vyloučeni. Objevující se
zvýšení abnormalit v jaterních testech u pacientů v klinických studiích bylo rázně
10/24
řešeno požadavkem na přerušení léčby a povolením jejího obnovení po návratu
jaterních testů na výchozí hodnoty (viz bod 4.2). U pacientů s ALT nebo AST >
20násobek horní hranice normálu nebyla léčba znovu zahájena. Bezpečnost
znovuzahájení léčby u takovýchto pacientů není známa. Mechanismus hepatotoxicity
nebyl vysvětlen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.