TORVAZIN -

Strana 1 (celkem 21)
Sp. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Torvazin 10 mg potahované tablety
Torvazin 20 mg potahované tablety
Torvazin 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje: atorvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg (jako atorvastatinum
calcicum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
10 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7 mm.
20 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm.
40 mg: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,2x17 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolémie

Torvazin je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu (TC),
LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triacylglycerolů u dospělých, dospívajících a
dětí ve věku 10 let nebo starších s primární hypercholesterolémií včetně familiární
hypercholesterolémie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidémií
(odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická
opatření nebyla dostatečně účinná.

Torvazin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých
s homozygotní familiární hypercholesterolémií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii
(např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby přípravkem Torvazin má mít pacient naordinován standardní
nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Torvazin.


Strana 2 (celkem 21)
Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a
reakce pacienta na léčbu.

Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg jednou denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem
týdnů nebo delším. Maximální dávka je 80 mg jednou denně.

Primární hypercholesterolémie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidémie

Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Torvazin jednou denně dostačující. Terapeutický účinek
se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny.
Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie

Léčba se zahajuje přípravkem Torvazin 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a
měla by být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být buď dávkování zvýšeno
až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg jednou denně
kombinovat se sekvestrantem žlučových kyselin.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie

K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií se atorvastatin podává v dávce 10−80 mg
denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se u těchto pacientů měl podávat jako přídatná léčba k další
hypolipidemické terapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody
nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin
(LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Porucha funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Torvazin je nutné používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2).
Torvazin je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3).

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den
(viz body 4.4 a 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

Dávkování u starších pacientů

Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní
populací.

Pediatrická populace

Strana 3 (celkem 21)
Hypercholesterolémie:
O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě
hyperlipidémie u dětí, pacienti musí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být
pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolémií je doporučena
zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1). Dávku lze zvýšit na 80 mg denně podle
odpovědi a snášenlivosti. Dávka přípravku má být zvolena individuálně na základě doporučeného cíle
léčby. Úpravy je třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo delším. Titrace dávky na 80 mg denně je
podporována údaji ze studií u dospělých pacientů a omezenými klinickými údaji ze studií u dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (viz body 4.8 a 5.1).

U dětí ve věku 6−10 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií jsou k dispozici pouze omezené
údaje o bezpečnosti a účinnosti odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není k léčbě pacientů
mladších 10 let indikován. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na
jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Jiné lékové formy a síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podání

Torvazin je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou,
užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

Torvazin je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením
sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot
- v těhotenství, v období kojení a u žen ve fertilním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci
(viz bod 4.6)
- léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na funkci jater

Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v jejím průběhu.
Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být
provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do
doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než
trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku přípravku Torvazin snížit nebo
léčbu ukončit (viz bod 4.8).

Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je
nutné léčit přípravkem Torvazin s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby
srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší
výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo
lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním

Strana 4 (celkem 21)
infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před
zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech
vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do
rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami
kreatinkinázy (CK, >10x ULN), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny.

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Torvazin musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je nutné předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro
rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK)
v následujících případech:
- poškození ledvin
- hypotyreóza
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
- svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze
- jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu
- u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost
predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu
- případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a
zvláštní populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno
klinické monitorování. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (5x ULN) oproti normálním
hodnotám, léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinkinázy

Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina
zvýšení CK – ztěžuje to interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (5x ULN) oproti
normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dnů.

Během léčby:

- pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena
malátností nebo horečkou
- objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (5x ULN), léčbu je vhodné přerušit.
- Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když
hladiny CK jsou ≤5x ULN.
- Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání
atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.
- Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (>10x ULN),
nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rhabdomyolýza.

Strana 5 (celkem 21)

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Riziko rhabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které
mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo
inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin,
stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV proteázy
zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko
myopatie se také může zvýšit při konkomitantním podávání gemfibrozilu a jiných derivátů kyseliny
fibrové, antivirotik k léčbě hepatitidy C (bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru),
erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné, má se namísto těchto léčivých přípravků
zvážit jiná léčba, při které k interakcím nedochází.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen
poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou
koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných
inhibitorů CYP3A4 má být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno odpovídající
klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou
a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj
objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání atorvastatinu a
kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Pediatrická populace

V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice a
měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní
dozrávání (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Při
podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie statiny přerušena.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetes mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny, redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).

Strana 6 (celkem 21)
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i
při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Ukázalo se, že potentní inhibitory CYP3A4 vedou ke značně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Je-li to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podávání
potentních inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu,
stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik
používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteáz zahrnujících
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd. V případech kdy se souběžnému podávání
těchto léčivých přípravků s atorvastatinem nelze vyhnout, je třeba zvážit snížení zahajovací a
maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se pacienta vhodným způsobem klinicky monitorovat
(viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu
s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám,
a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta náležitě sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, letermovir) mohou zvýšit systémovou expozici
atorvastatinu (viz tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu
v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení
dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).


Strana 7 (celkem 21)
Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
atorvastatinu a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou,
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. (Viz také bod 4.4).

Kolchicin

Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin

Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání přípravku Torvazin a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového
času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo
hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých
intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo
vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo
změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě dětí.


Strana 8 (celkem 21)
Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané
léčivé přípravky a
dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg
2x denně/ Ritonavir
200 mg 2x denně,
dnů (14. – 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4x
V případech, kdy je souběžné podávání
nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je doporučeno
klinické sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg po
hodinách, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
7,9x
Cyklosporin
5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
8,7x
Lopinavir 400 mg
2x denně / Ritonavir
100 mg 2x denně,
14 dnů
20 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
5,9x V případech, kdy je souběžné podávání
nezbytné, je doporučena nižší udržovací
dávka atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu překračujících 20 mg, je
doporučeno klinické sledování pacientů. Klarithromycin
500 mg 2x denně,
dnů
80 mg 1x denně
po dobu 8 dnů
4,5x
Sachinavir 400 mg
2x denně/ Ritonavir
(300 mg 2x denně od
5. - 7. dne, zvýšení na
400 mg 2x denně
8. den), 4.-18. den,
30 min po podání
atorvastatinu
40 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,9x V případech, kdy je souběžné podávání
nezbytné, je doporučena nižší udržovací
dávka atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu překračujících 40 mg, je
doporučeno klinické sledování pacientů.
Darunavir 300 mg
2x denně / Ritonavir
100 mg 2x denně,
dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,4x
Itrakonazol 200 mg
1x denně, 4 dny
40 mg,
jednorázová
dávka
3,3x
Fosamprenavir
700 mg 2x denně /
Ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,5x
Fosamprenavir
1400 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,3x
Letermovir 480 mg 1x
denně, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání s přípravky
obsahujícími letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní dávku
20 mg.

Strana 9 (celkem 21)
Nelfinavir 1250 mg
2x denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
1,7x^ Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva,
240 ml 1x denně*
40 mg,
jednorázová
dávka
1,37x Příjem velkého množství grapefruitové
šťávy současně s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1x
denně, 28 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,51x Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky
diltiazemu, je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Erythromycin 500 mg
4x denně, 7 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,33x^ Doporučuje se nižší maximální dávka a
klinické sledování pacientů.
Amlodipin 10 mg,
jednorázová dávka
80 mg,
jednorázová
dávka
1,18x Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x
denně, 2 týdny
10 mg 1x denně
po dobu 2 týdnů
1x^ Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x
denně, 24 týdnů
40 mg 1x denně
po dobu 8 týdnů
0,74x** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující
hořčík a hydroxidy
hliníku, 30 ml
4x denně, 17 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 15 dnů
0,66x Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg
1x denně, 14 dnů
10 mg po dobu
dnů
0,59x Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg
1x denně, 7 dnů
(souběžné podání)
40 mg,
jednorázová
dávka
1,12x V případech, kdy je souběžné podávání
nezbytné, je při souběžném podávání
atorvastatinu s rifampicinem doporučeno
klinické sledování.
Rifampicin 600 mg
1x denně, 5 dnů
(oddělené dávky)
40 mg,
jednorázová
dávka
0,2x
Gemfibrozil 600 mg
2x denně, 7 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,35x Doporučuje se nižší zahajovací dávka a
klinické sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg
1x denně, 7 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,03x Doporučuje se nižší zahajovací dávka a
klinické sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3x
denně, 7 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
2,3x Doporučuje se nižší zahajovací dávka a
klinické sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při souběžném
podávání s boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.
Glekaprevir 400 mg
1x denně /
10 mg 1x denně
po dobu 7 dnů
8,3x Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo

Strana 10 (celkem 21)
pibrentasvir 120 mg
1x denně, 7 dnů
pibrentasvir je kontraindikováno (viz bod
4.3).
Elbasvir 50 mg 1x
denně / grazoprevir
200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,95x Během souběžného podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir
nesmí dávka atorvastatinu přesáhnout
denní dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu oproti samotnému atorvastatinu)
Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a
atorvastatinem samotným (tj. 1x = žádná změna).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové
šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních
metabolitů.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy 1,3krát.
**Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 hodin po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/Dávka
(mg)
Poměr AUC& Klinické doporučení
80 mg 1x denně po dobu
10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x denně,
20 dnů
1,15x Pacienti užívající
digoxin musí být
klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po dobu
22 dnů
Perorální kontraceptiva 1x
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
-ethinylestradiol 35 μg


1,28x
1,19x


Žádné zvláštní
doporučení.
80 mg 1x denně po dobu
15 dnů
* Fenazon, 600 mg
jednorázová dávka
1,03x Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg, jednorázová
dávka
Tipranavir 500 mg 2x
denně /ritonavir 200 mg 2x
denně, 7 dnů
1,08x Žádné zvláštní
doporučení
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg
2x denně, 14 dnů
0,73x Žádné zvláštní
doporučení
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x
denně /ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
0,99x Žádné zvláštní
doporučení

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu oproti samotnému atorvastatinu)
Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a
atorvastatinem samotným (tj. 1x = žádná změna).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.


Strana 11 (celkem 21)

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Torvazin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen
nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po
intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie.
Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství
může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

Z těchto důvodů Torvazin nemá být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo
pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Torvazin má být vysazena po celou dobu těhotenství
nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U
potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce
jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy
užívající Torvazin kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Torvazin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16066 pacientů
léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin oproti 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem
kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání se 4 % pacientů užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení originálního přípravku na trh byl
stanoven profil nežádoucích účinků atorvastatinu, který je uveden v následujícím přehledu.

Očekávaná četnost výskytu nežádoucích účinků je seřazena podle následující konvence: časté (≥a <1/10), méně časté (≥1/1000 a <1/100), vzácné (≥1/10000 a <1/1000), velmi vzácné (≤1/10000) a
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Časté: nazofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Časté: alergické reakce

Strana 12 (celkem 21)
Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyperglykémie
Méně časté: hypoglykémie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: noční můry, insomnie

Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy
Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie
Vzácné: periferní neuropatie
Není známo: myasthenia gravis

Poruchy oka
Méně časté: zastřené vidění
Vzácné: poruchy zraku
Není známo: oční forma myastenie

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: tinnitus
Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem
Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: hepatitida
Vzácné: cholestáza
Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie
Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova
syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest zad
Méně časté: bolest krku, svalová únava
Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, ruptura svalu, tendinopatie, někdy komplikovaná
rupturou
Velmi vzácné: lupus-like syndrom
Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, horečka

Vyšetření
Časté: abnormální testy jaterních funkcí, zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi

Strana 13 (celkem 21)
Méně časté: přítomnost bílých krvinek v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem
pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly
přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových
transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a
u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických
studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů
HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u
0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků
obecně podobný pacientům léčeným placebem, nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou
skupinách byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. V 3leté studii nebyl na základě
hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a
hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil
bezpečnosti a snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu
atorvastatinu u dospělých pacientů.

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kterým byl
podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6-9 let a
392 pacientů bylo ve věku 10-17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost
nežádoucích účinků u dětí podobné jako u dospělých.

Skupinové účinky
V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

- Sexuální dysfunkce
- Deprese
- Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny
(viz bod 4.4)
- Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukosa nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze
v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zvláštní léčba při předávkování přípravkem Torvazin neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba
pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní
funkce a CK v krevním séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba
hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.



Strana 14 (celkem 21)
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy,
ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor
sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o
velmi nízké hustotě (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké
hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném
povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity
LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně
snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií, což je
populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a
triacylglycerolů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu
a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolémií, nefamiliárními formami hypercholesterolémie a smíšenými hyperlipidémiemi
včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie

V multicentrické 8týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno
335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolémií. U těchto 89 pacientů
bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až
80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické
léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular
ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném,
multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po
18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná
progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto
klinického hodnocení zkoumán.


Strana 15 (celkem 21)
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l0,(78,9 mg/dl30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l0,7 (150 mg/dl28) a ve skupině
s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l0,7 (110 mg/dl26)
oproti základní hladině 3,89 mmol/l0,7 (150 mg/dl26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke
statisticky významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001),
průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B
o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C o
2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o
36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž
extrapolovat na nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo
n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového
parametru účinnosti, definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční
zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci, a ukazuje na snížení
rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení opakovaných
hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly
statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň
předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥55 let, kouření,
diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C >6, ischemická
choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické
abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin vs.
placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM 36 100 vs. 154 1,1 0,Celkové kardiovaskulární příhody a
revaskularizace 20 389 vs. 483 1,9 0,
Strana 16 (celkem 21)
Celkové koronární příhody 29 178 vs. 247 1,4 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 oproti
212 příhodám, p=0,17 a 74 oproti 82 příhodám, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví
(81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale
nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině.
Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale
nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na
použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl
signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69),
p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen
v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤6,78 mmol/l
(600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 roku.

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin vs.
placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární
příhody (fatální a nefatální
AIM, němý IM, náhlá
srdeční smrt, nestabilní
angina pectoris, CABG,
PTCA, revaskularizace,
CMP)
37 83 vs. 127 3,2 0,IM (fatální a nefatální AIM,
němý IM) 42 38 vs. 64 1,9 0,CMP (fatální a nefatální) 48 21 vs. 39 1,3 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass
graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní
transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu
(82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacienta, kteří
prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let
(průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný
LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby
placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.


Strana 17 (celkem 21)
Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP
o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě
vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u
atorvastatinu oproti 8,9 % (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2 % oproti
274/2366, 11,6 %, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366,
1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a
riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u
placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním
infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u
pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4 % (5/48) u podskupiny
pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u
atorvastatinu oproti 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním
infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l byla provedena osmitýdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do studie bylo zařazeno
celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let. Ve skupině A bylo zařazeno 15 dětí ve věku 6 až
12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. Ve skupině B bylo 24 dětí ve věku 10 až 17 let,
vývojový stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet ve skupině A a 10 mg
denně ve formě tablet ve skupině B. Pokud subjekt nedosáhl ve čtvrtém týdnu studie cílové hodnoty
LDL-C <3,35 mmol/l a dobře snášel atorvastatin, bylo umožněno zdvojnásobení dávky.

Do druhého týdne se střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B snížily u všech subjektů.
U subjektů se zdvojnásobenou dávkou byl pozorován další pokles hodnot již ve 2. týdnu při prvním
vyhodnocení po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly
v obou skupinách podobné bez ohledu na to, zda subjekt užíval zahajovací nebo dvojnásobnou dávku.
V osmém týdnu se hodnota LDL-cholesterolu snížila v průměru o 40 % a hodnota celkového
cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6 až
15 let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH
a výchozí hladina LDL-C ≥4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém
stupni 1 dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně)
bylo u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno
na 10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle
<3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná
vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/-SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Strana 18 (celkem 21)

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

TABULKA 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek
s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (mmol/l)
Časový bod N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#
Výchozí hodnota 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**
30. měsíc 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
36.
měsíc/ukončení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s nízkou hustotou; HDL-C
= cholesterol transportovaný lipoproteiny s vysokou hustotou; TG = triglyceridy; Apo B =
apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které
ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplná 36měsíční data od
subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“ = N
pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; „***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto
parametru bylo 243; „#“ = g/l pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let

Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto
187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140) nebo placebem (n=47) a poté byl všem po
dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla první 4 týdny
10 mg a v případě, že hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l byla zvýšena na 20 mg. Během 26týdenní
dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny
celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26týdenní dvojitě
zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s hodnotou 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve
věku 10-18 let ukázala, že podávání atorvastatinu (N=25) v porovnání s podáváním kolestipolu
(N=31) vedlo k významnému snížení hladiny LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Studie použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolémie) zahrnovala 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg atorvastatinu denně). Studie probíhala po
dobu tří let: LDL-cholesterol se snížil o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti
nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u
dětí ve věku 0-6 let při léčbě heterozygotní hypercholesterolémie a u dětí ve věku 0-18 let při léčbě
homozygotní familiární hypercholesterolémie, smíšené hypercholesterolémie, primární

Strana 19 (celkem 21)
hypercholesterolémie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o pediatrickém použití viz
bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním
podání, mají potahované tablety atorvastatinu v porovnání s roztokem 95-99% biologickou
dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná
inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována
presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA
reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by
atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas
atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je asi 20-30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů proteinu MDR1 (multi-drug resistance
protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání
atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u
zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u
obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace: V osmitýdenní otevřené studii byli pediatričtí pacienti (ve věku 6-17 let)

s heterozygotní familiární hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l léčeni jednou
denní dávkou 5 nebo 10 mg atorvastatinu ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň 1 dle Tannerovy
stupnice (N=15)) nebo jednou denní dávkou 10 nebo 20 mg atorvastatinu ve formě potahovaných
tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice (N=24)). V populačním farmakokinetickém
modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální
clearance atorvastatinu byla u pediatrických subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti
podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-
hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.


Strana 20 (celkem 21)
Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 %
vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují
žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho
aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Porucha funkce jater: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně
zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením
jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfizmus SLOC1B1: Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně
atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko
zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).
Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí
atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je
rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou
známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a
v jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším
(6-11x vyšší AUC než AUC(0-24) dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek
hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.
Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit
vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl
teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod.
Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám
atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické
koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho
metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.


FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mannitol (E421)
Mikrokrystalická celulosa
Uhličitan vápenatý (E170)
Povidon K30
Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa 2910/6 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


Strana 21 (celkem 21)
6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry (OPA-Al-PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10x20), 500 pro všechny
síly.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-Maďarsko


REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Torvazin 10 mg: 31/059/09-C
Torvazin 20 mg: 31/060/09-C
Torvazin 40 mg: 31/061/09-C


DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28.1.Datum posledního prodloužení registrace: 27.6.

10 DATUM REVIZE TEXTU

30. 3.