SAVENE -
Tabulka obsahu pro lék Savene
通用: dexrazoxane活性物质:
ATC集团: V03AF02 - dexrazoxane
活性物质含量: 20MG/ML
填料: Vial
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Savene, 20 mg/ml, prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg Jeden ml roztoku obsahuje dexrazoxanum 20 mg po rekonstituci s 25 ml rozpouštědla.
Pomocné látky se známým účinkem:
Láhev s rozpouštědlem:
Draslík 98 mg/500 ml nebo 5,0 mmol/l
Sodík 1,61 g/500 ml nebo 140 mmol/l
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Lahvička s práškem:
Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.
Láhev s rozpouštědlem:
Čirý izotonický roztok
Přípravek Savene je indikován u dospělých k léčbě antracyklinové extravazace.
Přípravek Savene musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání onkologické
léčby.
Dávkování
Přípravek se podává jednou denně po dobu tří po sobě jdoucích dnů. Doporučená dávka:
Den 1: 1000 mg/mDen 2: 1000 mg/mDen 3: 500 mg/m
Podávání první infuze má být zahájeno co nejdříve, během prvních šesti hodin po nehodě.
Léčba v Den 2 a v Den 3 má být podávána přibližně ve stejném čase jako v Den 1
U pacientů s tělesným povrchem větším než 2 m2 by jednorázová dávka neměla přesáhnout 2000 mg.
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin třeba dávku přípravku Savene snížit o 50 %
Porucha funkce jater
Dexrazoxan nebyl u pacientů s poruchou jater zkoumán a jeho podávání se těmto pacientům
nedoporučuje
Starší pacienti
Bezpečnost ani účinnost nebyla u starších osob hodnocena, podávání dexrazoxanu se těmto pacientům
nedoporučuje.
dostatečné údaje.
Způsob podání
Pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Určenou dávku je nutno podávat intravenózní infuzí po dobu 1-2 hod do velké žíly jiné
končetiny/oblasti, než ta, která je zasažena extravazací. Chladicí procedury, jako jsou ledové zábaly,
by měly být z postižené oblasti sejmuty alespoň 15 minut před podáním přípravku Savene, aby mohlo
dojít k dostatečnému krevnímu průtoku.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepční prostředky • Kojení • Konkomitantní vakcinace vakcínou žluté zimnice
Nepřetržité sledování
Během léčby je nutno provádět pravidelné lokální prohlídky až do odeznění příznaků.
V případě podezření na extravazaci jiných zpuchýřujících látek, než jsou antracykliny, v témž
intravenózním přístupu, např. jako je vinkristin, mitomycin a vinorelbin, nebude přípravek Savene
proti účinkům těchto látek účinný.
Protože přípravek Savene bude podáván pacientům, kteří podstupují cytotoxickou terapii s
chemoterapií obsahující antracyklin, může tak cytotoxický efekt přípravku reverzibilní hematotoxicitu s nejnižším poklesem 11.-12. denpodávané chemoterapie. Je proto nutné pravidelně provádět hematologické sledování.
Sledování funkce jater a ledvin
Protože může dojít k poruše funkce jater nad 1000 mg/m2 dexrazoxanupřed každým podáním dexrazoxanu rutinní testy funkce jater
Protože porucha funkce ledvin může snížit rychlost vylučování dexrazoxanu, je nutné sledovat
pacienty s poruchou funkce ledvin, zda se u nich neprojevují známky hematotoxicity k dávkování u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin <40 ml/min
Anafylaktická reakce
U pacientů léčených dexrazoxanem a antracykliny byly zjištěny anafylaktické reakce ve formě
angioedému, kožních reakcí, bronchospasmu, respiračních potíží, nízkého krevního tlaku a ztráty
vědomí dexrazoxan
Ženy ve fertilním věku / Ochrana před početím u mužů a žen
Jelikož dexrazoxan má mutagenní vlastnosti a používá se společně s antracykliny, o nichž je známo,
že mají cytotoxické, mutagenní a embryotoxické vlastnosti, je třeba poučit sexuálně aktivní muže, že
nemají zplodit dítě, a ženy, že nemají otěhotnět, a že musejí používat účinnou antikoncepční metodu, a
to až do doby šestí měsíců po vlastním ukončení léčby. Pokud žena otěhotní, musí ihned informovat
svého lékaře
Obsah draslíku a sodíku
Rozpouštědlo Savene obsahuje v 500ml lahvi 98 mg draslíku. Toto musí být vzato v úvahu u pacientů
se sníženou funkcí ledvin a u pacientů s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku. Je nutné důsledně
sledovat hladinu draslíku v plazmě pacienta z hlediska rizika hyperkalémie.
Rozpouštědlo Savene obsahuje v 500ml lahvi také 1,61 g sodíku, což odpovídá 81 % doporučeného
maximální denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g.
Současné používání je kontraindikováno:
Vakcína žluté zimnice: Riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění
Současné používání se nedoporučuje:
• Další živé atenuované vakcíny: riziko možného fatálního celkového onemocnění. Toto riziko se
zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění nebo
konkomitantní chemoterapií. Je dovoleno použití inaktivovaných vakcín, pokud jsou k dispozici
• Dimethylsulfoxid antracyklinové extravazace • Fenytoin: současné používání cytotoxických přípravků může snížit absorpci fenytoinu, což
může mít za následek exacerbaci křečí. Dexrazoxan není doporučen v kombinaci s fenytoinem.
Současné používání se zvýšenou pozorností:
• Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.
Interakce společné pro všechna cytotoxika:
• Vzhledem ke zvýšení rizika trombózy u pacientů s maligními onemocněními se těmto
pacientům obvykle podávají antikoagulancia. Pacienty léčené antikoagulancii je nutno častěji
sledovat, protože může dojít k interakci cytotoxických látek s perorálně podávanými
antikoagulancii.
• Dexrazoxan může přispět k toxicitě indukované chemoterapeutickým cyklem, během něhož
došlo k příhodě, a vyžaduje pečlivé sledování hematologických parametrů
Interakce charakteristické pro dexrazoxan:
Když byl testován s pěti hlavními izoenzymy cytochromu P450: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 a CYP3A4, nebyl žádný z nich dexrazoxanem inhibován.
Souběžné podání doxorubicinu neovlivnilo farmakokinetiku dexrazoxanu. Ve studiích neovlivnil dexrazoxan farmakokinetiku
doxorubicinu. Studie poskytují omezené důkazy naznačující, že clearance epirubicinu může být
zvýšena, pokud jeho podání předchází podání dexrazoxanu, k čemuž došlo u vysokých dávek
epirubicinu podáním antracyklinu.
Ženy ve fertilním věku / Ochrana před početím u mužů a žen
Jelikož dexrazoxan má mutagenní vlastnosti a používá se společně s antracykliny, o nichž je známo,
že mají cytotoxické, mutagenní a embryotoxické vlastnosti, je třeba poučit sexuálně aktivní muže, že
nemají zplodit dítě, a ženy, že nemají otěhotnět, a že musejí používat účinnou antikoncepční metodu, a
to až do doby šestí měsíců po vlastním ukončení léčby. Pokud žena otěhotní, musí ihned informovat
svého lékaře
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám. Dexrazoxan podávaný
těhotným ženám může způsobit poškození plodu. Studie na zvířatech prokázalyreprodukční toxicitu
Kojení
Není známo, zda se dexrazoxan vylučuje do mateřského mléka. S ohledem na možný vznik závažných
nežádoucích účinků u kojenců vystavených účinku dexrazoxanu je kojení během terapie přípravkem
Savene kontraindikováno
Fertilita
Ze studií na zvířatech jsou o fertilitě k dispozici omezené údaje, nicméně u potkanů a králíků byly po
opakovaných dávkách zjištěny testikulární změny
U malého počtu pacientů byla pozorována během klinických studií TT01 a TT02 s přípravkem Savene
závrať, somnolence a synkopa obsluhovat stroje.
Množství zveřejněných zpráv zahrnujících více než 1000 pacientů prokázaly jednotný vzorek na dávce
závislých nežádoucích účinků. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou nevolnost/zvracení,
suprese kostní dřeně zvýšení jaterních transamináz
Následující údaje jsou založeny na dvou klinických studiích, TT01 a TT02, kdy byl přípravek Savene
podáván pacientům s extravazací, u nichž probíhala současně léčba chemoterapeutickými přípravky.
Nežádoucí účinky byly takové, jaké se běžně vyskytují u standardní chemoterapie a také při podávání
dexrazoxanu: asi u jedné třetiny pacientů jde o nevolnost/zvracení a asi u jedné poloviny pacientů se
jedná o neutropenii a trombocytopenii, vzácněji se vyskytuje zvýšená koncentrace jaterních enzymů
Nežádoucí účinky pozorovány ve dvou klinických studiích jsou uvedeny níže.
Výskyt nežádoucích účinků zvláštní tabulce laboratorních vyšetření.Četnost uvedených nežádoucích účinků je definována podle těchto pravidel:
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Třídy orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí reakce
Infekce a infestace Velmi časté Pooperační infekce
Časté Infekce
Neutropenické infekce
PoruchyPoruchy metabolismu a výživyPoruchy nervového systémuZtráta čití
Mdloba
Třes
Cévní poruchyPovrchová tromboflebitida
Žilní trombóza končetin
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté偮Gastrointestinální poruchy
ČastéPrůjem
Stomatitida
Sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáněPruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
ČastéPoruchy reprodukčního systému a
prsu
ČastéCelkové poruchy a reakce vVelmi častéPyrexie
Flebitida v místě vpichu
Zrudnutí v místě vpichu
Únava
Indurace v místě vpichu
Zduření v místě vpichu
Periferní otok
Ospalost
VyšetřeníPoranění, otravy a procedurální
歯Časté
Výskyt laboratorních abnormalit v TT01 a TT02 Laboratorní test
3 R þ H W V Y ê F K R ] t K R 6 W X S H Hemoglobin 80 2 2,5 %
Počet leukocytů 80 36 45,0 %
Počet neutrofilů 78 36 46,2 %
Počet trombocytů 80 17 21,3 %
Sodík Draslík Laboratorní test
Počet pacientů
s odchylkou hodnot od
výchozího stavu
6 W X S H Draslík Alkalická fosfatáza 77 0 0,0 %
Bilirubin 77 1 1,3 %
AST 57 2 3,5 %
ALT 71 3 3,9 %
Kreatinin 76 2 2,6 %
LDH 78 0 0,0 %
Kalcium celkem
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Předpokládá se, že mezi známky a příznaky předávkování bude patřit leukopenie, trombocytopenie,
nevolnost, zvracení, průjem, kožní reakce a alopecie. Léčba má být symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF
Dvě farmakodynamické vlastnosti dexrazoxanu jsou popsány v literatuře:
1. Prevence kardiotoxicity způsobené antracyklinovými cytostatiky a
2. Protinádorový účinek.
Mechanismus účinku
Dexrazoxan má dva hlavní mechanismy účinku:
1. Chelace železa, zvláště díky jeho metabolitu s otevřeným kruhem, snižuje železo-dependentní
oxidační tlak spojený s kardiotoxicitou indukovanou antracyklinovými cytostatiky.
2. Inhibice topoizomerázy II.
Není známo, do jaké míry přispívá každý z těchto mechanismů k ochraně tkáně před destrukcí
způsobenou extravazací antracyklinu.
Chelatační vlastnost je pravděpodobně rovněž zodpovědná za zvýšené vylučování železa a zinku močí
a sníženou sérovou koncentraci kalcia, jak uvádějí některé studie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický program přípravku Savene multicentrické studie.
Společným cílem každé studie bylo zjistit účinnost intravenózního přípravku Savene při prevenci
poškození tkání způsobeného náhodným únikem antracyklinu do tkání, a tudíž i prevence nutnosti
podstoupit běžně prováděné chirurgické odstranění postižené tkáně.
Vzhledem k vzácnosti těchto stavů mohla být ke srovnání použita pouze historická data procenta operací 35-50 %, v jedné zemi 100 % u případů prokázaných biopsií
U obou studií byl shodný režim dávek. Léčba přípravkem Savene musela začít do 6 hodin od vzniku
události a byla opakována po 24 a 48 hodinách. První a druhá dávka byla 1000 mg/m2, třetí
500 mg/m2.
Podmínkou pro zahrnutí do části studie týkající se účinnosti bylo prokázání antracyklinové
extravazace fluorescenční mikroskopií jedné nebo více biopsií.
Pro účely studie pacienti s extravazací z centrálních žilních katétrů hodnocení účinnosti.
Pacienti s neutropenií a trombocytopenií > 1. stupeň CTC do klinických studií.
Do studie TT01 bylo přijato 23 pacientů, kterým byl podáván přípravek Savene. Osmnáct jich bylo
hodnoceno pro účinnost a bezpečnost a u dalších pěti pacientů byla hodnocena pouze toxicita. Žádný z
pacientů nepotřeboval chirurgický zákrok.
Do studie TT02 bylo přijato 57 pacientů, kteří obdrželi první dávku přípravku Savene. U 36 pacientů
bylo možné hodnotit účinnost. Pouze jeden z 36 pacientů potřeboval chirurgický zákrok.
V obou studiích byl všem pacientům podáván antracyklin. Nejčastěji podávaný antracyklin byl
epirubicin
V obou studiích zabránila terapie dexrazoxanem vývinu nekrózy a umožnila, aby protinádorová léčba
pokračovala podle rozvrhu většiny pacientů pozorováno pouze několik mírných dlouhodobých následků
Přípravek Savene je nutné podávat pouze intravenózně.
Distribuce
Bibliografické údaje prokazují, že sérová kinetika dexrazoxanu po intravenozním podání odpovídá
otevřenému dvoukompartmentovému modelu nezávislému na režimu a dávce. Zdánlivé distribuční
objemy jsou 0,13-1,3 l/kg křivkoulátky i produktu hydrolýzy byla zjištěna v játrech a ledvinách. Vazba dexrazoxanu na bílkoviny činí
asi 2 %.
Biotransformace
Dexrazoxan podléhá vnitrobuněčné hydrolýze nejprve na dva meziprodukty s jedním otevřeným
kruhem jako EDTA a je silným chelátorem železa a dvojmocných kationtů jako kalciových iontů.
Eliminace
Dexrazoxan vykazuje dvoufázovou eliminační kinetiku. Úvodní poločasy eliminace nezměněného dexrazoxanu nalezeného v moči je 60 %. Systémová clearance je nezávislá na dávce.
Farmakokinetika metabolitů je získána z jediné studie za účasti pěti pacientů. Průměrné poločasy
eliminace metabolitu B a C s jedním otevřeným kruhem jsou 0,9-3,9 h příslušně pro každý metabolit. Poločas eliminace metabolitu ADR-925 s dvěma otevřenými kruhy
není popsán. Udává se, že ADR-925 vzroste do 15 min po infuzi 1500 mg/m2 trojnásobně a jeho
hladina zůstává 4 hodiny relativně konstantní, poté klesne v průběhu 24 hodin přibližně na polovinu.
Studie dexrazoxanu in vitro v lidských mikrozómech prokázaly vysokou stabilitu dexrazoxanu
udávající, že hlavní metabolismus přes cytochrom P450 není pravděpodobný.
Pro konečné závěry ohledně vnitřních farmakokinetických faktorů, jako je věk, pohlaví, rasa a
hmotnost, nejsou k dispozici dostatečné údaje. Farmakokinetické variability inter- i intra-individuální
nebyly systematicky zkoumány. Na základě omezeného počtu pacientů byla inter-individuální
variabilita, propočtená jako koeficient variace parametry na přibližně 30 %.
Porucha funkce ledvin
Ve srovnání s normálními subjekty se středně těžkou 2násobná. Modelování ukázalo, že ekvivalentní expozice dávkování o 50 % u subjektů s ClCR nižší než 40 ml/min ve srovnání s kontrolními subjekty >80 ml/min
Farmakokinetika u pacientů s extravazací
Klinické studie TT04 se účastnilo 6 pacientek podstupujících léčbu antracyklinové extravazace. Cílem
bylo stanovit farmakokinetiku 3denního dávkovacího režimu dexrazoxanu a jeho účinnost u pacientů
při antracyklinové extravazaci. Systémové clearance byly podobné při srovnání dne 1 dne 2 v ustáleném stavu byl 30,5 l ±11,1 pro den 1 a 35,8 l ±19,7 pro den 2. Terminální eliminační poločas
byl v dnech 1 až 3 konzistentní a AUC0-last v den 3 představovala přibližně polovinu hodnoty za první dva dny. Ukazuje to, že
farmakokinetika dexrazoxanu je závislá na dávce. Celková rozmezí a průměry AUC0-24 mezi dny byly
velice podobné. Nezdá se tedy, že dochází k významné akumulaci dexrazoxanu.
Studie toxicity po opakovaném podávání dexrazoxanu prokázaly, že primárními cílovými orgány byly
tkáně, které prochází rychlým buněčným dělením: kostní dřeň, lymfatické tkáně, varlata a trávicí trakt.
Myelosuprese je tudíž častá. Zřejmé účinky byly během chronického podávání větší než u akutního
podání. Toxicita při kombinaci s doxorubicinem byla aditivní a nikoliv synergistická. Je prokázána
mutagenní aktivita dexrazoxanu. Kancerogenní potenciál dexrazoxanu nebyl zjištěn, avšak uvádí se,
že razoxan u myší účinky lze očekávat u této třídy sloučeniny.
Ze studií na zvířatech jsou o fertilitě k dispozici omezené údaje, nicméně u potkanů a králíků byly po
opakovaných dávkách zjištěny testikulární změny.
Příbuzný raxozan byl prokázán jako embryotoxický u myší, potkanů a králíků a teratogenní u potkanů
a myší.
Myším s experimentální extravazací danorubicinu byl podáván celkově dexrazoxan v kombinaci
s lokální léčbou DMSO aplikováným na oblast postiženou daunorubicinem. U 67 % myší se vytvořily
malé kožní ranky, zatímco léčba samotným dexrazoxanem u druhé skupiny myší zcela zabránila
nekróze kůže vyvolané daunorubicinem. DMSO by tudíž neměl být podáván pacientům léčeným
dexrazoxanem k prevenci následků léčby antracyklinové extravazace.
6.1 Seznam pomocných látek
Lahvička s práškem
žádné
Láhev s rozpouštědlem
Chlorid sodný
Chlorid draselný
Hexahydrát chloridu hořečnatého
Trihydrát natrium-acetátu
Natrium-glukonát
Hydroxid sodný
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
dalšími léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
Prášek a rozpouštědlo:
roky.
Po rekonstituci a naředění:
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě uchovávání 2 – 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou
doba a podmínky uchovávání přípravku před jeho použitím v odpovědnosti uživatele a délka
uchovávání by neměla přesáhnout 4 hodiny při teplotě 2 – 8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Injekční lahvičky a láhve uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného roztoku přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Savene, prášek:
Injekční lahvička o obsahu 36 ml, z hnědého skla typu I s uzávěrem z chlorbutylové pryže a krytem
typu flip-off
Savene rozpouštědlo:
Láhve o obsahu 500 ml vyrobené ze skla typu I
Velikost balení:
Přípravek Savene je k dispozici jako pohotovostní souprava, která obsahuje 10 injekčních lahviček
prášku Savene a 3 láhve Savene rozpouštědla dodávané s 3 závěsnými systémy na láhve.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před infuzí se prášek přípravku Savene musí rekonstituovat s 25 ml rozpouštědla přípravku Savene,
aby vznikla koncentrace 20 mg dexrazoxanu v jednom mililitru. Koncentrovaný roztok je slabě žlutý.
Koncentrovaný roztok má být poté dále naředěn ve zbývajícím množství rozpouštědla přípravku
Savene.
Při přípravě rekonstituovaného a naředěného roztoku je nutno zachovávat opatrnost a rovněž je nutno
dodržovat běžné postupy pro správné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky.
Těhotné zaměstnankyně nemají být zapojeny do manipulace s přípravkem. Doporučuje se použít
rukavice a další ochranný oděv k zabránění styku přípravku s pokožkou. Po styku s dexrazoxanem
byly hlášeny kožní reakce. Pokud se prášek nebo roztok dostane do styku s kůží nebo sliznicí,
postižené místo okamžitě omyjte důkladně vodou.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Clinigen Healthcare B.V.
Schiphol Boulevard WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor
1118BJ Schiphol
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/06/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace 28. července Datum prodloužení registrace 18. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Cenexi-Laboratoires Thissen SA
Rue de la Papyrée 2-4-B-1420 Braine-L’Alleud
Belgie
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu
pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Neuplatňuje se.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
POHOTOVOSTNÍ SOUPRAVA-KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Dexrazoxanum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg Po rekonstituci s 25 ml rozpouštědla přípravku Savene obsahuje 1 ml koncentrátu dexrazoxanum
20 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky prášku přípravku Savene:
žádné
Pomocné látky rozpouštědla přípravku Savene
Chlorid sodný
Chlorid draselný
Hexahydrát chloridu hořečnatého
Trihydrát natrium-acetátu
Natrium-glukonát
Hydroxid sodný
Voda pro injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
10 injekčních lahviček s 500 mg dexrazoxanu
láhve s 500 ml rozpouštědla a 3 závěsné systémy na láhve
Pohotovostní souprava pro léčbu antracyklinové extravazace
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Přípravek musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání cytotoxických látek.
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Koncentrovaný a naředěný roztok lze uchovávat při teplotě 2 – 8 °C po dobu 4 hodin.
Injekční lahvičky a láhve uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Obsahuje cytostatika.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Clinigen Healthcare B.V.
Schiphol Boulevard WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor
1118BJ Schiphol
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
<2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.>
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA S PRÁŠKEM
1.
Savene 20 mg/ml prášek pro koncentrát
Dexrazoxanum
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
Dexrazoxanum 500 mg
6. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
LÁHEV S ROZPOUŠTĚDLEM
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Chlorid sodný,
Chlorid draselný,
Hexahydrát chloridu hořečnatého,
Trihydrát natrium-acetátu,
Natrium-glukonát,
Hydroxid sodný,
Voda pro injekci.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Rozpouštědlo 500 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění koncentrátu.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Po naředění koncentrátu obsahuje cytostatika.
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Délka uchovávání po naředění by neměla přesáhnout 4 hodiny při teplotě 2–8 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Clinigen Healthcare B.V.
Schiphol Boulevard WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor
1118BJ Schiphol
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Savene 20 mg/ml, prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Dexrazoxanum
Přečtěte si celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Savene a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Savene používat
3. Jak se přípravek Savene používá
4. Možné nežádoucí účinky
Jak přípravek Savene uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Savene a k čemu se používá
Savene obsahuje léčivou látku dexrazoxan, který působí jako antidotum přípravkům nazývaným antracykliny.
Většina protinádorových přípravků se podává intravenózně přípravek je podán infuzí mimo žílu do okolní tkáně, nebo prosákne z žíly do okolních tkání. Tento jev
se nazývá extravazace. Jde o závažnou komplikaci, protože může způsobit těžké poškození tkáně.
Přípravek Savene se používá k léčbě antracyklinové extravazace u dospělých.
Může snížit rozsah poškození tkání při výskytu antracyklinové extravazace.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Savene používat
Nepoužívejte přípravek Savene:
- jestliže jste alergický/á na dexrazoxan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- jestliže plánujete těhotenství a nepoužíváte účinnou antikoncepci;
- jestliže kojíte;
- jestliže vám byla podána vakcína žluté zimnice.
Upozornění a opatření:
Před použitím přípravku Savene se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou:
- Přípravek Savene vám může být podán pouze tehdy, jestliže u vás došlo k extravazaci v
souvislosti s antracyklinovou chemoterapií.
- Během léčby přípravkem Savene bude pravidelně vyšetřována oblast, kde došlo k extravazaci, a
bude vám pravidelně kontrolován krevní obraz.
- Jestliže trpíte problémy s játry, lékař bude během léčby kontrolovat funkci jater
- Jestliže trpíte problémy s ledvinami, lékař bude kontrolovat známky změn krevního obrazu.
Děti a dospívající
Přípravek Savene se nemá podávat dětem do 18 let věku.
Další léčivé přípravky a přípravek Savene
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Zejména informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli z těchto léčivých
přípravků:
- Vakcíny: nepoužívejte Savene, jestliže vám bude podána vakcína žluté zimnice, dále se
nedoporučuje, abyste užívalvirové částice;
- Přípravek zvaný DMSO - Fenytoin přípravku- Antikoagulancia - Cyklosporin nebo takrolimus ochraně orgánu před jeho odmítnutím při transplantaci;
- Myelosupresivní přípravky
Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Savene se nesmí používat, pokud jste těhotná.
Během léčby přípravkem Savene nesmíte kojit.
Pokud jste sexuálně aktivní, ať již žena nebo muž, je třeba, abyste během léčby a ještě po dobu dalších
šesti měsíců používal„Nepoužívejte přípravek Savene“O účincích přípravku Savene na plodnost existuje málo informací – pokud máte v tomto ohledu obavy,
poraďte se se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
U malého počtu pacientů byla pozorována závrať, únava a náhlá ztráta vědomí při léčbě přípravkem
Savene. Léčba může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Savene obsahuje draslík a sodík
Rozpouštědlo Savene obsahuje v 500ml lahvi 98 mg draslíku, což může být škodlivé pro pacienty,
kterým byl předepsán snížený příjem draslíku nebo kteří mají problémy s ledvinami. Pokud vám hrozí
riziko vyšších koncentrací draslíku v krvi, váš lékař bude tyto hodnoty sledovat.
Rozpouštědlo Savene obsahuje v 500ml láhvi také 1,61 g sodíku odpovídá 81 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
3. Jak se přípravek Savene používá
Přípravek Savene musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání
protirakovinových přípravků.
Doporučená dávka
Velikost dávky závisí na vaší výšce, hmotnosti a funkci ledvin. Lékař spočítá váš tělesný povrch
v metrech čtverečních dospělé
První den: 1000 mg/mDruhý den: 1000 mg/mTřetí den: 500 mg/m
Váš lékař může dávku snížit, pokud máte poruchu funkce ledvin.
Přípravek Savene bude podáván infuzí do jedné z žil. Infuze bude trvat 1-2 hodiny.
Frekvence podávání
Přípravek Savene bude podáván jednou denně po dobu tří po sobě jdoucích dnů. První infuzi je nutno
zahájit co nejdříve a během prvních šesti hodin po vzniku extravazace antracyklinového léčivého
přípravku. Infuze přípravku Savene bude podávána ve stejnou dobu každého dne vaší léčby.
Přípravek Savene vám nebude znovu podán při příštím cyklu léčby antracyklinem s výjimkou situace,
kdy se znovu objeví extravazace.
Jestliže jste užil/a více přípravku Savene, než jste měl/a
Jestliže jste užil/a více přípravku Savene, než jste měl/a, budete velmi pečlivě sledován/a se zvláštní
pozorností na krevní obraz, možné příznaky ze strany trávicího ústrojí, výskyt kožních reakcí a ztrátu
vlasů.
Jestliže se přípravek Savene dostal do styku s kůží, je nutno postiženou oblast okamžitě omýt velkým
množstvím vody.
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a vyžadují okamžitou pozornost lékaře.
Při léčbě přípravkem Savene byly u pacientů zjištěny následující závažné nežádoucí účinky neznámou četností• alergické reakce, symptomy, mezi něž patří svědění sípání, dušnost nebo ztížené dýchání, změny stavu vědomí, nízký krevní tlak, náhlé ztráty
vědomí
Pokud se u vás projeví kterýkoli z výše uvedených symptomů, neprodleně se poraďte s lékařem.
Další nežádoucí účinky jsou uvedeny níže:
Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů
– Nevolnost;
– Reakce v místě vpichu či ztvrdnutí kůže v místě vpichu– Snížení počtu bílých krvinek a krevních destiček;
– Infekce
Časté: mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů
– Zvracení;
– Průjem;
– Pocit únavy, ospalosti, závratě, náhlé ztráty vědomí;
– Snížená citlivost některého smyslu – Horečka;
– Zánět žíly, do níž byl podán přípravek – Zánět žíly bezprostředně pod kůží, často s malou krevní sraženinou;
– Krevní sraženina v žíle, obvykle v ruce či noze;
– Zánět v ústech;
– Sucho v ústech;
– Vypadávání vlasů;
– Svědění – Snížení hmotnosti, ztráta chuti k jídlu;
– Bolesti svalů, třes – Krvácení z pochvy;
– Potíže s dýcháním;
– Pneumonie – Otoky rukou či nohou – Komplikace v ráně;
– Změny funkce jater
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Savene uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, na štítku lahvičky
s práškem a lahvičky s rozpouštědlem za označením Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje
k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Lahvičky s práškem a lahvičky s rozpouštědlem uchovávejte ve vnějším obalu přípravek chráněn před světlem.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Savene obsahuje
• Léčivou látkou je dexrazoxanum. Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg jako
dexrazoxani hydrochloridum 589 mg.
• Další složkou/dalšími složkami je/jsou: Rozpouštědlo, které obsahuje chlorid sodný, chlorid
draselný, hexahydrát chloridu hořečnatého, trihydrát natrium-acetátu, natrium-glukonát,
hydroxid sodný a voda pro injekci.
Jak přípravek Savene vypadá a co obsahuje pohotovostní souprava
Savene souprava obsahuje Savene prášek pro koncentrát rozpouštědlo. Jedna pohotovostní souprava obsahuje 10 lahviček Savene prášku a 3 láhve Savene
rozpouštědla dodávané s 3 závěsnými systémy na láhve.
Koncentrace dexrazoxanu po rozpuštění Koncentrovaný roztok je slabě žlutý.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci
Clinigen Healthcare B.V.
Schiphol Boulevard WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor
1118BJ Schiphol
Nizozemsko
Výrobce
Cenexi-Laboratoires Thissen SA
Rue de la Papyrée 2-4-B-1420 Braine-L’Alleud
Belgie
Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/RRRR
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.
Návod k použití přípravku Savene 20 mg/ml prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní
roztok
Dříve než přistoupíte k přípravě přípravku Savene, je důležité, abyste si nejprve přečetli celý obsah
tohoto postupu.
1. LÉKOVÁ FORMA
Přípravek Savene se dodává jako:
1. Savene, prášek pro koncentrát
2. Savene, rozpouštědlo
Savene prášek musí být před podáním rekonstituován ve 25 ml Savene rozpouštědla, k získání
koncentrátu, který je třeba dále naředit ve zbylém množství Savene rozpouštědla.
2. DOPORUČENÍ PRO BEZPEČNÉ ZACHÁZENÍ S PŘÍPRAVKEM
Přípravek je protinádorová látka a je nutno dodržovat běžné postupy správného zacházení s
protinádorovými léčivými přípravky a postupy pro jejich likvidaci, zvláště:
– Zaměstnanci by měli být proškoleni ohledně rekonstituce léčivého přípravku;
– Pokud jsou mezi pracovníky těhotné ženy, měly by být z této práce vyloučeny;
– Pracovníci, kteří manipulují s tímto léčivým přípravkem během rekonstituce, by měli používat
ochranný oděv včetně roušky, brýlí a rukavic;
– Náhodný styk přípravku s kůží nebo zasažení očí je nutno okamžitě ošetřit opláchnutím větším
množstvím vody.
3. PŘÍPRAVA PRO INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ
3.1 Rekonstituce prášku Savene pro přípravu koncentrátu
3.1.1 Pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou odeberte za aseptických podmínek 25 ml
rozpouštědla z láhve Savene rozpouštědlo.
3.1.2 Vstříkněte celý obsah stříkačky do injekční lahvičky obsahující prášek Savene.
3.1.3 Odložte stříkačku i jehlu a ručně lahvičku promíchejte opakovaným obracením, dokud se prášek
zcela nerozpustí. Netřepejte.
3.1.4 Nechejte injekční lahvičku s koncentrátem ustát 5 minut při pokojové teplotě a ověřte, zda je
roztok homogenní a čirý. Koncentrát je slabě žlutý.
Koncentrát obsahuje 20 mg dexrazoxanu v jednom mililitru a měl by se použít okamžitě pro
další naředění. Neobsahuje žádnou antibakteriální konzervační látku.
3.1.5 Udržujte a uchovávejte otevřenou láhev rozpouštědla v aseptických podmínkách, protože je i
nadále potřebná pro naředění koncentrátu.
3.2 Naředění koncentrátu
3.2.1 K vytvoření požadované dávky pro pacienta může být zapotřebí až čtyř injekčních lahviček
obsahujících Savene koncentrát. Na základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg
odebereme aseptickým způsobem příslušný objem obsahující 20 mg dexrazoxanu v jednom
milimetru z příslušného počtu injekčních lahviček obsahujících koncentrát. Použijte injekční
stříkačku se stupnicí a opatřenou jehlou.
3.2.2 Injikujte požadovaný objem zpět do otevřené láhve Savene rozpouštědlo se nesmí smíchat s žádnými jinými léčivými přípravky.
3.2.3 Promíchejte roztok jemným třepáním infuzní lahví.
3.2.4 Přípravek Savene by měl být podán aseptickým způsobem infuzí trvající 1 – 2 hodiny za
pokojové teploty a běžného osvětlení.
3.2.5 Stejně jako všechny parenterální přípravky, koncentrát a infuzní roztok Savene by měly před
podáním projít vizuální kontrolou na přítomnost pevných částic a změny zabarvení. Roztoky
obsahující pevné částice je nutno zlikvidovat.
4. UCHOVÁVÁNÍ
4.1 Před rekonstitucí a naředěním:
- Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
- Lahvičky s práškem a lahvičky s rozpouštědlem uchovávejte ve vnějším obalu byl přípravek chráněn před světlem.
4.2 Po rekonstituci a naředění:
- Chemická a fyzikální stabilita při použití po rekonstituci a následném naředění v rozpouštědle
byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě uchovávání 2 – 8 °C.
- Z důvodu zabránění možné kontaminace mikrobů má být přípravek použít okamžitě.
- Není-li přípravek použit okamžitě, doba uchovávání by neměla přesáhnout 4 hodiny při teplotě
– 8 °C
5. LIKVIDACE
Všechny předměty použité k přípravě, podání nebo čištění, včetně rukavic a zbytku tekutin, je nutno
zlikvidovat v souladu s místními požadavky.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Savene, 20 mg/ml, prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg Jeden ml roztoku obsahuje dexrazoxanum 20 mg po rekonstituci s 25 ml rozpouštědla.
Pomocné látky se známým účinkem:
Láhev s rozpouštědlem:
Draslík 98 mg/500 ml nebo 5,0 mmol/l
Sodík 1,61 g/500 ml nebo 140 mmol/l
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Lahvička s práškem:
Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.
Láhev s rozpouštědlem:
Čirý izotonický roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Savene je indikován u dospělých k léčbě antracyklinové extravazace.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Savene musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání onkologické
léčby.
Dávkování
Přípravek se podává jednou denně po dobu tří po sobě jdoucích dnů. Doporučená dávka:
Den 1: 1000 mg/mDen 2: 1000 mg/mDen 3: 500 mg/m
Podávání první infuze má být zahájeno co nejdříve, během prvních šesti hodin po nehodě.
Léčba v Den 2 a v Den 3 má být podávána přibližně ve stejném čase jako v Den 1
U pacientů s tělesným povrchem větším než 2 m2 by jednorázová dávka neměla přesáhnout 2000 mg.
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin třeba dávku přípravku Savene snížit o 50 %
Porucha funkce jater
Dexrazoxan nebyl u pacientů s poruchou jater zkoumán a jeho podávání se těmto pacientům
nedoporučuje
Starší pacienti
Bezpečnost ani účinnost nebyla u starších osob hodnocena, podávání dexrazoxanu se těmto pacientům
nedoporučuje.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Savene u dětí do 18 let nebyla stanovena a nejsou dostupnédostatečné údaje.
Způsob podání
Pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Určenou dávku je nutno podávat intravenózní infuzí po dobu 1-2 hod do velké žíly jiné
končetiny/oblasti, než ta, která je zasažena extravazací. Chladicí procedury, jako jsou ledové zábaly,
by měly být z postižené oblasti sejmuty alespoň 15 minut před podáním přípravku Savene, aby mohlo
dojít k dostatečnému krevnímu průtoku.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepční prostředky • Kojení • Konkomitantní vakcinace vakcínou žluté zimnice
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Nepřetržité sledování
Během léčby je nutno provádět pravidelné lokální prohlídky až do odeznění příznaků.
V případě podezření na extravazaci jiných zpuchýřujících látek, než jsou antracykliny, v témž
intravenózním přístupu, např. jako je vinkristin, mitomycin a vinorelbin, nebude přípravek Savene
proti účinkům těchto látek účinný.
Protože přípravek Savene bude podáván pacientům, kteří podstupují cytotoxickou terapii s
chemoterapií obsahující antracyklin, může tak cytotoxický efekt přípravku reverzibilní hematotoxicitu s nejnižším poklesem 11.-12. denpodávané chemoterapie. Je proto nutné pravidelně provádět hematologické sledování.
Sledování funkce jater a ledvin
Protože může dojít k poruše funkce jater nad 1000 mg/m2 dexrazoxanupřed každým podáním dexrazoxanu rutinní testy funkce jater
Protože porucha funkce ledvin může snížit rychlost vylučování dexrazoxanu, je nutné sledovat
pacienty s poruchou funkce ledvin, zda se u nich neprojevují známky hematotoxicity k dávkování u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin <40 ml/min
Anafylaktická reakce
U pacientů léčených dexrazoxanem a antracykliny byly zjištěny anafylaktické reakce ve formě
angioedému, kožních reakcí, bronchospasmu, respiračních potíží, nízkého krevního tlaku a ztráty
vědomí dexrazoxan
Ženy ve fertilním věku / Ochrana před početím u mužů a žen
Jelikož dexrazoxan má mutagenní vlastnosti a používá se společně s antracykliny, o nichž je známo,
že mají cytotoxické, mutagenní a embryotoxické vlastnosti, je třeba poučit sexuálně aktivní muže, že
nemají zplodit dítě, a ženy, že nemají otěhotnět, a že musejí používat účinnou antikoncepční metodu, a
to až do doby šestí měsíců po vlastním ukončení léčby. Pokud žena otěhotní, musí ihned informovat
svého lékaře
Obsah draslíku a sodíku
Rozpouštědlo Savene obsahuje v 500ml lahvi 98 mg draslíku. Toto musí být vzato v úvahu u pacientů
se sníženou funkcí ledvin a u pacientů s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku. Je nutné důsledně
sledovat hladinu draslíku v plazmě pacienta z hlediska rizika hyperkalémie.
Rozpouštědlo Savene obsahuje v 500ml lahvi také 1,61 g sodíku, což odpovídá 81 % doporučeného
maximální denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné používání je kontraindikováno:
Vakcína žluté zimnice: Riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění
Současné používání se nedoporučuje:
• Další živé atenuované vakcíny: riziko možného fatálního celkového onemocnění. Toto riziko se
zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění nebo
konkomitantní chemoterapií. Je dovoleno použití inaktivovaných vakcín, pokud jsou k dispozici
• Dimethylsulfoxid antracyklinové extravazace • Fenytoin: současné používání cytotoxických přípravků může snížit absorpci fenytoinu, což
může mít za následek exacerbaci křečí. Dexrazoxan není doporučen v kombinaci s fenytoinem.
Současné používání se zvýšenou pozorností:
• Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.
Interakce společné pro všechna cytotoxika:
• Vzhledem ke zvýšení rizika trombózy u pacientů s maligními onemocněními se těmto
pacientům obvykle podávají antikoagulancia. Pacienty léčené antikoagulancii je nutno častěji
sledovat, protože může dojít k interakci cytotoxických látek s perorálně podávanými
antikoagulancii.
• Dexrazoxan může přispět k toxicitě indukované chemoterapeutickým cyklem, během něhož
došlo k příhodě, a vyžaduje pečlivé sledování hematologických parametrů
Interakce charakteristické pro dexrazoxan:
Když byl testován s pěti hlavními izoenzymy cytochromu P450: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 a CYP3A4, nebyl žádný z nich dexrazoxanem inhibován.
Souběžné podání doxorubicinu neovlivnilo farmakokinetiku dexrazoxanu. Ve studiích neovlivnil dexrazoxan farmakokinetiku
doxorubicinu. Studie poskytují omezené důkazy naznačující, že clearance epirubicinu může být
zvýšena, pokud jeho podání předchází podání dexrazoxanu, k čemuž došlo u vysokých dávek
epirubicinu podáním antracyklinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Ochrana před početím u mužů a žen
Jelikož dexrazoxan má mutagenní vlastnosti a používá se společně s antracykliny, o nichž je známo,
že mají cytotoxické, mutagenní a embryotoxické vlastnosti, je třeba poučit sexuálně aktivní muže, že
nemají zplodit dítě, a ženy, že nemají otěhotnět, a že musejí používat účinnou antikoncepční metodu, a
to až do doby šestí měsíců po vlastním ukončení léčby. Pokud žena otěhotní, musí ihned informovat
svého lékaře
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám. Dexrazoxan podávaný
těhotným ženám může způsobit poškození plodu. Studie na zvířatech prokázalyreprodukční toxicitu
Kojení
Není známo, zda se dexrazoxan vylučuje do mateřského mléka. S ohledem na možný vznik závažných
nežádoucích účinků u kojenců vystavených účinku dexrazoxanu je kojení během terapie přípravkem
Savene kontraindikováno
Fertilita
Ze studií na zvířatech jsou o fertilitě k dispozici omezené údaje, nicméně u potkanů a králíků byly po
opakovaných dávkách zjištěny testikulární změny
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
U malého počtu pacientů byla pozorována během klinických studií TT01 a TT02 s přípravkem Savene
závrať, somnolence a synkopa obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Množství zveřejněných zpráv zahrnujících více než 1000 pacientů prokázaly jednotný vzorek na dávce
závislých nežádoucích účinků. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou nevolnost/zvracení,
suprese kostní dřeně zvýšení jaterních transamináz
Následující údaje jsou založeny na dvou klinických studiích, TT01 a TT02, kdy byl přípravek Savene
podáván pacientům s extravazací, u nichž probíhala současně léčba chemoterapeutickými přípravky.
Nežádoucí účinky byly takové, jaké se běžně vyskytují u standardní chemoterapie a také při podávání
dexrazoxanu: asi u jedné třetiny pacientů jde o nevolnost/zvracení a asi u jedné poloviny pacientů se
jedná o neutropenii a trombocytopenii, vzácněji se vyskytuje zvýšená koncentrace jaterních enzymů
Nežádoucí účinky pozorovány ve dvou klinických studiích jsou uvedeny níže.
Výskyt nežádoucích účinků zvláštní tabulce laboratorních vyšetření.Četnost uvedených nežádoucích účinků je definována podle těchto pravidel:
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Třídy orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí reakce
Infekce a infestace Velmi časté Pooperační infekce
Časté Infekce
Neutropenické infekce
PoruchyPoruchy metabolismu a výživyPoruchy nervového systémuZtráta čití
Mdloba
Třes
Cévní poruchyPovrchová tromboflebitida
Žilní trombóza končetin
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté偮Gastrointestinální poruchy
ČastéPrůjem
Stomatitida
Sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáněPruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
ČastéPoruchy reprodukčního systému a
prsu
ČastéCelkové poruchy a reakce vVelmi častéPyrexie
Flebitida v místě vpichu
Zrudnutí v místě vpichu
Únava
Indurace v místě vpichu
Zduření v místě vpichu
Periferní otok
Ospalost
VyšetřeníPoranění, otravy a procedurální
歯Časté
Výskyt laboratorních abnormalit v TT01 a TT02 Laboratorní test
3 R þ H W V Y ê F K R ] t K R 6 W X S H Hemoglobin 80 2 2,5 %
Počet leukocytů 80 36 45,0 %
Počet neutrofilů 78 36 46,2 %
Počet trombocytů 80 17 21,3 %
Sodík Draslík Laboratorní test
Počet pacientů
s odchylkou hodnot od
výchozího stavu
6 W X S H Draslík Alkalická fosfatáza 77 0 0,0 %
Bilirubin 77 1 1,3 %
AST 57 2 3,5 %
ALT 71 3 3,9 %
Kreatinin 76 2 2,6 %
LDH 78 0 0,0 %
Kalcium celkem
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Předpokládá se, že mezi známky a příznaky předávkování bude patřit leukopenie, trombocytopenie,
nevolnost, zvracení, průjem, kožní reakce a alopecie. Léčba má být symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF
Dvě farmakodynamické vlastnosti dexrazoxanu jsou popsány v literatuře:
1. Prevence kardiotoxicity způsobené antracyklinovými cytostatiky a
2. Protinádorový účinek.
Mechanismus účinku
Dexrazoxan má dva hlavní mechanismy účinku:
1. Chelace železa, zvláště díky jeho metabolitu s otevřeným kruhem, snižuje železo-dependentní
oxidační tlak spojený s kardiotoxicitou indukovanou antracyklinovými cytostatiky.
2. Inhibice topoizomerázy II.
Není známo, do jaké míry přispívá každý z těchto mechanismů k ochraně tkáně před destrukcí
způsobenou extravazací antracyklinu.
Chelatační vlastnost je pravděpodobně rovněž zodpovědná za zvýšené vylučování železa a zinku močí
a sníženou sérovou koncentraci kalcia, jak uvádějí některé studie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický program přípravku Savene multicentrické studie.
Společným cílem každé studie bylo zjistit účinnost intravenózního přípravku Savene při prevenci
poškození tkání způsobeného náhodným únikem antracyklinu do tkání, a tudíž i prevence nutnosti
podstoupit běžně prováděné chirurgické odstranění postižené tkáně.
Vzhledem k vzácnosti těchto stavů mohla být ke srovnání použita pouze historická data procenta operací 35-50 %, v jedné zemi 100 % u případů prokázaných biopsií
U obou studií byl shodný režim dávek. Léčba přípravkem Savene musela začít do 6 hodin od vzniku
události a byla opakována po 24 a 48 hodinách. První a druhá dávka byla 1000 mg/m2, třetí
500 mg/m2.
Podmínkou pro zahrnutí do části studie týkající se účinnosti bylo prokázání antracyklinové
extravazace fluorescenční mikroskopií jedné nebo více biopsií.
Pro účely studie pacienti s extravazací z centrálních žilních katétrů hodnocení účinnosti.
Pacienti s neutropenií a trombocytopenií > 1. stupeň CTC do klinických studií.
Do studie TT01 bylo přijato 23 pacientů, kterým byl podáván přípravek Savene. Osmnáct jich bylo
hodnoceno pro účinnost a bezpečnost a u dalších pěti pacientů byla hodnocena pouze toxicita. Žádný z
pacientů nepotřeboval chirurgický zákrok.
Do studie TT02 bylo přijato 57 pacientů, kteří obdrželi první dávku přípravku Savene. U 36 pacientů
bylo možné hodnotit účinnost. Pouze jeden z 36 pacientů potřeboval chirurgický zákrok.
V obou studiích byl všem pacientům podáván antracyklin. Nejčastěji podávaný antracyklin byl
epirubicin
V obou studiích zabránila terapie dexrazoxanem vývinu nekrózy a umožnila, aby protinádorová léčba
pokračovala podle rozvrhu většiny pacientů pozorováno pouze několik mírných dlouhodobých následků
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Přípravek Savene je nutné podávat pouze intravenózně.
Distribuce
Bibliografické údaje prokazují, že sérová kinetika dexrazoxanu po intravenozním podání odpovídá
otevřenému dvoukompartmentovému modelu nezávislému na režimu a dávce. Zdánlivé distribuční
objemy jsou 0,13-1,3 l/kg křivkoulátky i produktu hydrolýzy byla zjištěna v játrech a ledvinách. Vazba dexrazoxanu na bílkoviny činí
asi 2 %.
Biotransformace
Dexrazoxan podléhá vnitrobuněčné hydrolýze nejprve na dva meziprodukty s jedním otevřeným
kruhem jako EDTA a je silným chelátorem železa a dvojmocných kationtů jako kalciových iontů.
Eliminace
Dexrazoxan vykazuje dvoufázovou eliminační kinetiku. Úvodní poločasy eliminace nezměněného dexrazoxanu nalezeného v moči je 60 %. Systémová clearance je nezávislá na dávce.
Farmakokinetika metabolitů je získána z jediné studie za účasti pěti pacientů. Průměrné poločasy
eliminace metabolitu B a C s jedním otevřeným kruhem jsou 0,9-3,9 h příslušně pro každý metabolit. Poločas eliminace metabolitu ADR-925 s dvěma otevřenými kruhy
není popsán. Udává se, že ADR-925 vzroste do 15 min po infuzi 1500 mg/m2 trojnásobně a jeho
hladina zůstává 4 hodiny relativně konstantní, poté klesne v průběhu 24 hodin přibližně na polovinu.
Studie dexrazoxanu in vitro v lidských mikrozómech prokázaly vysokou stabilitu dexrazoxanu
udávající, že hlavní metabolismus přes cytochrom P450 není pravděpodobný.
Pro konečné závěry ohledně vnitřních farmakokinetických faktorů, jako je věk, pohlaví, rasa a
hmotnost, nejsou k dispozici dostatečné údaje. Farmakokinetické variability inter- i intra-individuální
nebyly systematicky zkoumány. Na základě omezeného počtu pacientů byla inter-individuální
variabilita, propočtená jako koeficient variace parametry na přibližně 30 %.
Porucha funkce ledvin
Ve srovnání s normálními subjekty se středně těžkou 2násobná. Modelování ukázalo, že ekvivalentní expozice dávkování o 50 % u subjektů s ClCR nižší než 40 ml/min ve srovnání s kontrolními subjekty >80 ml/min
Farmakokinetika u pacientů s extravazací
Klinické studie TT04 se účastnilo 6 pacientek podstupujících léčbu antracyklinové extravazace. Cílem
bylo stanovit farmakokinetiku 3denního dávkovacího režimu dexrazoxanu a jeho účinnost u pacientů
při antracyklinové extravazaci. Systémové clearance byly podobné při srovnání dne 1 dne 2 v ustáleném stavu byl 30,5 l ±11,1 pro den 1 a 35,8 l ±19,7 pro den 2. Terminální eliminační poločas
byl v dnech 1 až 3 konzistentní a AUC0-last v den 3 představovala přibližně polovinu hodnoty za první dva dny. Ukazuje to, že
farmakokinetika dexrazoxanu je závislá na dávce. Celková rozmezí a průměry AUC0-24 mezi dny byly
velice podobné. Nezdá se tedy, že dochází k významné akumulaci dexrazoxanu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity po opakovaném podávání dexrazoxanu prokázaly, že primárními cílovými orgány byly
tkáně, které prochází rychlým buněčným dělením: kostní dřeň, lymfatické tkáně, varlata a trávicí trakt.
Myelosuprese je tudíž častá. Zřejmé účinky byly během chronického podávání větší než u akutního
podání. Toxicita při kombinaci s doxorubicinem byla aditivní a nikoliv synergistická. Je prokázána
mutagenní aktivita dexrazoxanu. Kancerogenní potenciál dexrazoxanu nebyl zjištěn, avšak uvádí se,
že razoxan u myší účinky lze očekávat u této třídy sloučeniny.
Ze studií na zvířatech jsou o fertilitě k dispozici omezené údaje, nicméně u potkanů a králíků byly po
opakovaných dávkách zjištěny testikulární změny.
Příbuzný raxozan byl prokázán jako embryotoxický u myší, potkanů a králíků a teratogenní u potkanů
a myší.
Myším s experimentální extravazací danorubicinu byl podáván celkově dexrazoxan v kombinaci
s lokální léčbou DMSO aplikováným na oblast postiženou daunorubicinem. U 67 % myší se vytvořily
malé kožní ranky, zatímco léčba samotným dexrazoxanem u druhé skupiny myší zcela zabránila
nekróze kůže vyvolané daunorubicinem. DMSO by tudíž neměl být podáván pacientům léčeným
dexrazoxanem k prevenci následků léčby antracyklinové extravazace.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Lahvička s práškem
žádné
Láhev s rozpouštědlem
Chlorid sodný
Chlorid draselný
Hexahydrát chloridu hořečnatého
Trihydrát natrium-acetátu
Natrium-glukonát
Hydroxid sodný
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
dalšími léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
Prášek a rozpouštědlo:
roky.
Po rekonstituci a naředění:
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě uchovávání 2 – 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou
doba a podmínky uchovávání přípravku před jeho použitím v odpovědnosti uživatele a délka
uchovávání by neměla přesáhnout 4 hodiny při teplotě 2 – 8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Injekční lahvičky a láhve uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného roztoku přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Savene, prášek:
Injekční lahvička o obsahu 36 ml, z hnědého skla typu I s uzávěrem z chlorbutylové pryže a krytem
typu flip-off
Savene rozpouštědlo:
Láhve o obsahu 500 ml vyrobené ze skla typu I
Velikost balení:
Přípravek Savene je k dispozici jako pohotovostní souprava, která obsahuje 10 injekčních lahviček
prášku Savene a 3 láhve Savene rozpouštědla dodávané s 3 závěsnými systémy na láhve.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před infuzí se prášek přípravku Savene musí rekonstituovat s 25 ml rozpouštědla přípravku Savene,
aby vznikla koncentrace 20 mg dexrazoxanu v jednom mililitru. Koncentrovaný roztok je slabě žlutý.
Koncentrovaný roztok má být poté dále naředěn ve zbývajícím množství rozpouštědla přípravku
Savene.
Při přípravě rekonstituovaného a naředěného roztoku je nutno zachovávat opatrnost a rovněž je nutno
dodržovat běžné postupy pro správné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky.
Těhotné zaměstnankyně nemají být zapojeny do manipulace s přípravkem. Doporučuje se použít
rukavice a další ochranný oděv k zabránění styku přípravku s pokožkou. Po styku s dexrazoxanem
byly hlášeny kožní reakce. Pokud se prášek nebo roztok dostane do styku s kůží nebo sliznicí,
postižené místo okamžitě omyjte důkladně vodou.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Clinigen Healthcare B.V.
Schiphol Boulevard WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor
1118BJ Schiphol
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/06/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace 28. července Datum prodloužení registrace 18. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Cenexi-Laboratoires Thissen SA
Rue de la Papyrée 2-4-B-1420 Braine-L’Alleud
Belgie
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu
pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Neuplatňuje se.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
POHOTOVOSTNÍ SOUPRAVA-KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Dexrazoxanum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg Po rekonstituci s 25 ml rozpouštědla přípravku Savene obsahuje 1 ml koncentrátu dexrazoxanum
20 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky prášku přípravku Savene:
žádné
Pomocné látky rozpouštědla přípravku Savene
Chlorid sodný
Chlorid draselný
Hexahydrát chloridu hořečnatého
Trihydrát natrium-acetátu
Natrium-glukonát
Hydroxid sodný
Voda pro injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
10 injekčních lahviček s 500 mg dexrazoxanu
láhve s 500 ml rozpouštědla a 3 závěsné systémy na láhve
Pohotovostní souprava pro léčbu antracyklinové extravazace
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Přípravek musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání cytotoxických látek.
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Koncentrovaný a naředěný roztok lze uchovávat při teplotě 2 – 8 °C po dobu 4 hodin.
Injekční lahvičky a láhve uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Obsahuje cytostatika.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Clinigen Healthcare B.V.
Schiphol Boulevard WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor
1118BJ Schiphol
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
<2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.>
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA S PRÁŠKEM
1.
Savene 20 mg/ml prášek pro koncentrát
Dexrazoxanum
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
Dexrazoxanum 500 mg
6. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
LÁHEV S ROZPOUŠTĚDLEM
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Chlorid sodný,
Chlorid draselný,
Hexahydrát chloridu hořečnatého,
Trihydrát natrium-acetátu,
Natrium-glukonát,
Hydroxid sodný,
Voda pro injekci.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Rozpouštědlo 500 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění koncentrátu.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Po naředění koncentrátu obsahuje cytostatika.
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Délka uchovávání po naředění by neměla přesáhnout 4 hodiny při teplotě 2–8 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Clinigen Healthcare B.V.
Schiphol Boulevard WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor
1118BJ Schiphol
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Savene 20 mg/ml, prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní roztok
Dexrazoxanum
Přečtěte si celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Savene a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Savene používat
3. Jak se přípravek Savene používá
4. Možné nežádoucí účinky
Jak přípravek Savene uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Savene a k čemu se používá
Savene obsahuje léčivou látku dexrazoxan, který působí jako antidotum přípravkům nazývaným antracykliny.
Většina protinádorových přípravků se podává intravenózně přípravek je podán infuzí mimo žílu do okolní tkáně, nebo prosákne z žíly do okolních tkání. Tento jev
se nazývá extravazace. Jde o závažnou komplikaci, protože může způsobit těžké poškození tkáně.
Přípravek Savene se používá k léčbě antracyklinové extravazace u dospělých.
Může snížit rozsah poškození tkání při výskytu antracyklinové extravazace.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Savene používat
Nepoužívejte přípravek Savene:
- jestliže jste alergický/á na dexrazoxan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- jestliže plánujete těhotenství a nepoužíváte účinnou antikoncepci;
- jestliže kojíte;
- jestliže vám byla podána vakcína žluté zimnice.
Upozornění a opatření:
Před použitím přípravku Savene se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou:
- Přípravek Savene vám může být podán pouze tehdy, jestliže u vás došlo k extravazaci v
souvislosti s antracyklinovou chemoterapií.
- Během léčby přípravkem Savene bude pravidelně vyšetřována oblast, kde došlo k extravazaci, a
bude vám pravidelně kontrolován krevní obraz.
- Jestliže trpíte problémy s játry, lékař bude během léčby kontrolovat funkci jater
- Jestliže trpíte problémy s ledvinami, lékař bude kontrolovat známky změn krevního obrazu.
Děti a dospívající
Přípravek Savene se nemá podávat dětem do 18 let věku.
Další léčivé přípravky a přípravek Savene
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Zejména informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli z těchto léčivých
přípravků:
- Vakcíny: nepoužívejte Savene, jestliže vám bude podána vakcína žluté zimnice, dále se
nedoporučuje, abyste užívalvirové částice;
- Přípravek zvaný DMSO - Fenytoin přípravku- Antikoagulancia - Cyklosporin nebo takrolimus ochraně orgánu před jeho odmítnutím při transplantaci;
- Myelosupresivní přípravky
Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Savene se nesmí používat, pokud jste těhotná.
Během léčby přípravkem Savene nesmíte kojit.
Pokud jste sexuálně aktivní, ať již žena nebo muž, je třeba, abyste během léčby a ještě po dobu dalších
šesti měsíců používal„Nepoužívejte přípravek Savene“O účincích přípravku Savene na plodnost existuje málo informací – pokud máte v tomto ohledu obavy,
poraďte se se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
U malého počtu pacientů byla pozorována závrať, únava a náhlá ztráta vědomí při léčbě přípravkem
Savene. Léčba může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Savene obsahuje draslík a sodík
Rozpouštědlo Savene obsahuje v 500ml lahvi 98 mg draslíku, což může být škodlivé pro pacienty,
kterým byl předepsán snížený příjem draslíku nebo kteří mají problémy s ledvinami. Pokud vám hrozí
riziko vyšších koncentrací draslíku v krvi, váš lékař bude tyto hodnoty sledovat.
Rozpouštědlo Savene obsahuje v 500ml láhvi také 1,61 g sodíku odpovídá 81 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
3. Jak se přípravek Savene používá
Přípravek Savene musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání
protirakovinových přípravků.
Doporučená dávka
Velikost dávky závisí na vaší výšce, hmotnosti a funkci ledvin. Lékař spočítá váš tělesný povrch
v metrech čtverečních dospělé
První den: 1000 mg/mDruhý den: 1000 mg/mTřetí den: 500 mg/m
Váš lékař může dávku snížit, pokud máte poruchu funkce ledvin.
Přípravek Savene bude podáván infuzí do jedné z žil. Infuze bude trvat 1-2 hodiny.
Frekvence podávání
Přípravek Savene bude podáván jednou denně po dobu tří po sobě jdoucích dnů. První infuzi je nutno
zahájit co nejdříve a během prvních šesti hodin po vzniku extravazace antracyklinového léčivého
přípravku. Infuze přípravku Savene bude podávána ve stejnou dobu každého dne vaší léčby.
Přípravek Savene vám nebude znovu podán při příštím cyklu léčby antracyklinem s výjimkou situace,
kdy se znovu objeví extravazace.
Jestliže jste užil/a více přípravku Savene, než jste měl/a
Jestliže jste užil/a více přípravku Savene, než jste měl/a, budete velmi pečlivě sledován/a se zvláštní
pozorností na krevní obraz, možné příznaky ze strany trávicího ústrojí, výskyt kožních reakcí a ztrátu
vlasů.
Jestliže se přípravek Savene dostal do styku s kůží, je nutno postiženou oblast okamžitě omýt velkým
množstvím vody.
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a vyžadují okamžitou pozornost lékaře.
Při léčbě přípravkem Savene byly u pacientů zjištěny následující závažné nežádoucí účinky neznámou četností• alergické reakce, symptomy, mezi něž patří svědění sípání, dušnost nebo ztížené dýchání, změny stavu vědomí, nízký krevní tlak, náhlé ztráty
vědomí
Pokud se u vás projeví kterýkoli z výše uvedených symptomů, neprodleně se poraďte s lékařem.
Další nežádoucí účinky jsou uvedeny níže:
Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů
– Nevolnost;
– Reakce v místě vpichu či ztvrdnutí kůže v místě vpichu– Snížení počtu bílých krvinek a krevních destiček;
– Infekce
Časté: mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů
– Zvracení;
– Průjem;
– Pocit únavy, ospalosti, závratě, náhlé ztráty vědomí;
– Snížená citlivost některého smyslu – Horečka;
– Zánět žíly, do níž byl podán přípravek – Zánět žíly bezprostředně pod kůží, často s malou krevní sraženinou;
– Krevní sraženina v žíle, obvykle v ruce či noze;
– Zánět v ústech;
– Sucho v ústech;
– Vypadávání vlasů;
– Svědění – Snížení hmotnosti, ztráta chuti k jídlu;
– Bolesti svalů, třes – Krvácení z pochvy;
– Potíže s dýcháním;
– Pneumonie – Otoky rukou či nohou – Komplikace v ráně;
– Změny funkce jater
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Savene uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, na štítku lahvičky
s práškem a lahvičky s rozpouštědlem za označením Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje
k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Lahvičky s práškem a lahvičky s rozpouštědlem uchovávejte ve vnějším obalu přípravek chráněn před světlem.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Savene obsahuje
• Léčivou látkou je dexrazoxanum. Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg jako
dexrazoxani hydrochloridum 589 mg.
• Další složkou/dalšími složkami je/jsou: Rozpouštědlo, které obsahuje chlorid sodný, chlorid
draselný, hexahydrát chloridu hořečnatého, trihydrát natrium-acetátu, natrium-glukonát,
hydroxid sodný a voda pro injekci.
Jak přípravek Savene vypadá a co obsahuje pohotovostní souprava
Savene souprava obsahuje Savene prášek pro koncentrát rozpouštědlo. Jedna pohotovostní souprava obsahuje 10 lahviček Savene prášku a 3 láhve Savene
rozpouštědla dodávané s 3 závěsnými systémy na láhve.
Koncentrace dexrazoxanu po rozpuštění Koncentrovaný roztok je slabě žlutý.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci
Clinigen Healthcare B.V.
Schiphol Boulevard WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor
1118BJ Schiphol
Nizozemsko
Výrobce
Cenexi-Laboratoires Thissen SA
Rue de la Papyrée 2-4-B-1420 Braine-L’Alleud
Belgie
Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/RRRR
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.
Návod k použití přípravku Savene 20 mg/ml prášek a rozpouštědlo pro koncentrát pro infuzní
roztok
Dříve než přistoupíte k přípravě přípravku Savene, je důležité, abyste si nejprve přečetli celý obsah
tohoto postupu.
1. LÉKOVÁ FORMA
Přípravek Savene se dodává jako:
1. Savene, prášek pro koncentrát
2. Savene, rozpouštědlo
Savene prášek musí být před podáním rekonstituován ve 25 ml Savene rozpouštědla, k získání
koncentrátu, který je třeba dále naředit ve zbylém množství Savene rozpouštědla.
2. DOPORUČENÍ PRO BEZPEČNÉ ZACHÁZENÍ S PŘÍPRAVKEM
Přípravek je protinádorová látka a je nutno dodržovat běžné postupy správného zacházení s
protinádorovými léčivými přípravky a postupy pro jejich likvidaci, zvláště:
– Zaměstnanci by měli být proškoleni ohledně rekonstituce léčivého přípravku;
– Pokud jsou mezi pracovníky těhotné ženy, měly by být z této práce vyloučeny;
– Pracovníci, kteří manipulují s tímto léčivým přípravkem během rekonstituce, by měli používat
ochranný oděv včetně roušky, brýlí a rukavic;
– Náhodný styk přípravku s kůží nebo zasažení očí je nutno okamžitě ošetřit opláchnutím větším
množstvím vody.
3. PŘÍPRAVA PRO INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ
3.1 Rekonstituce prášku Savene pro přípravu koncentrátu
3.1.1 Pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou odeberte za aseptických podmínek 25 ml
rozpouštědla z láhve Savene rozpouštědlo.
3.1.2 Vstříkněte celý obsah stříkačky do injekční lahvičky obsahující prášek Savene.
3.1.3 Odložte stříkačku i jehlu a ručně lahvičku promíchejte opakovaným obracením, dokud se prášek
zcela nerozpustí. Netřepejte.
3.1.4 Nechejte injekční lahvičku s koncentrátem ustát 5 minut při pokojové teplotě a ověřte, zda je
roztok homogenní a čirý. Koncentrát je slabě žlutý.
Koncentrát obsahuje 20 mg dexrazoxanu v jednom mililitru a měl by se použít okamžitě pro
další naředění. Neobsahuje žádnou antibakteriální konzervační látku.
3.1.5 Udržujte a uchovávejte otevřenou láhev rozpouštědla v aseptických podmínkách, protože je i
nadále potřebná pro naředění koncentrátu.
3.2 Naředění koncentrátu
3.2.1 K vytvoření požadované dávky pro pacienta může být zapotřebí až čtyř injekčních lahviček
obsahujících Savene koncentrát. Na základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg
odebereme aseptickým způsobem příslušný objem obsahující 20 mg dexrazoxanu v jednom
milimetru z příslušného počtu injekčních lahviček obsahujících koncentrát. Použijte injekční
stříkačku se stupnicí a opatřenou jehlou.
3.2.2 Injikujte požadovaný objem zpět do otevřené láhve Savene rozpouštědlo se nesmí smíchat s žádnými jinými léčivými přípravky.
3.2.3 Promíchejte roztok jemným třepáním infuzní lahví.
3.2.4 Přípravek Savene by měl být podán aseptickým způsobem infuzí trvající 1 – 2 hodiny za
pokojové teploty a běžného osvětlení.
3.2.5 Stejně jako všechny parenterální přípravky, koncentrát a infuzní roztok Savene by měly před
podáním projít vizuální kontrolou na přítomnost pevných částic a změny zabarvení. Roztoky
obsahující pevné částice je nutno zlikvidovat.
4. UCHOVÁVÁNÍ
4.1 Před rekonstitucí a naředěním:
- Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
- Lahvičky s práškem a lahvičky s rozpouštědlem uchovávejte ve vnějším obalu byl přípravek chráněn před světlem.
4.2 Po rekonstituci a naředění:
- Chemická a fyzikální stabilita při použití po rekonstituci a následném naředění v rozpouštědle
byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě uchovávání 2 – 8 °C.
- Z důvodu zabránění možné kontaminace mikrobů má být přípravek použít okamžitě.
- Není-li přípravek použit okamžitě, doba uchovávání by neměla přesáhnout 4 hodiny při teplotě
– 8 °C
5. LIKVIDACE
Všechny předměty použité k přípravě, podání nebo čištění, včetně rukavic a zbytku tekutin, je nutno
zlikvidovat v souladu s místními požadavky.
Savene
Letak nebyl nalezenSavene
从我们的药房中选择我们提供的产品
