RYDAPT -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rydapt 25 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje midostaurinum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna měkká tobolka obsahuje přibližně 83 mg bezvodého ethanolu a 415 mg glyceromakrogol-
hydroxystearátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka
Světle oranžová podlouhlá tobolka s červeným potiskem “PKC NVR”. Tobolky mají rozměry
přibližně 25,4 x 9,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Rydapt je indikován
• v kombinaci se standardní indukční chemoterapií daunorubicinem a cytarabinem a konsolidační
chemoterapií vysokodávkovým cytarabinem a u pacientů s kompletní odpovědí následně jako
udržovací monoterapie dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií
• jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s agresivní systémovou mastocytózou systémovou mastocytózou spojenou s dalším hematologickým onemocněním mastocytární leukemií

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Rydapt má být zahájena lékařem se zkušeností s použitím protinádorových léčivých
přípravků.

Před užíváním midostaurinu musí být u pacientů s AML potvrzena mutace FLT3 genu tandemová duplikace [ITD] nebo mutace tyrosinkinázové domény [TKD]
Dávkování

Přípravek Rydapt se užívá perorálně dvakrát denně s časovým odstupem přibližně 12 hodin. Tobolky
se užívají s jídlem
Profylaktická antiemetika se mají užívat v souladu s lokální lékařskou praxí na základě snášenlivosti
pacienta.

AML
Doporučená dávka přípravku Rydapt je 50 mg perorálně dvakrát denně.

Přípravek Rydapt se užívá ve dnech 8-21 cyklů indukční a konsolidační chemoterapie a následně u
pacientů s kompletní odpovědí každý den jako udržovací monoterapie do relapsu po dobu až 12 cyklů,
přičemž 1 cyklus má 28 dní kmenových buněk režimem SCT.


Úprava dávkování u pacientů s AML
Doporučená úprava dávkování přípravku Rydapt u pacientů s AML je uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1 Doporučené přerušení léčby, snížení dávky a ukončení léčby přípravkem Rydapt u
pacientů s AML

Fáze Kritérium Dávkování přípravku Rydapt
Indukce,
konsolidace
a udržovací
léčba
Plicní infiltráty stupně 3/4 Přerušte užívání přípravku Rydapt po zbytek
cyklu. Pokračujte s užíváním přípravku
Rydapt ve stejné dávce, když se infiltráty
upraví na stupeň ≤1.
Ostatní nehematologické toxicity
stupně Přerušte užívání přípravku Rydapt, dokud se
toxicity, které alespoň pravděpodobně
souvisí s přípravkem Rydapt, neupraví na
stupeň ≤2, pak pokračujte v užívání
přípravku Rydapt.
QTc interval > 470 ms a ≤ 500 ms Snižte dávkování přípravku Rydapt na 50 mg
jednou denně po zbytek cyklu. V
následujícím cyklu pokračujte v užívání
přípravku Rydapt v počáteční dávce za
předpokladu, že se QTc interval na začátku
tohoto cyklu upraví na hodnotu ≤ 470 ms.
Jinak pokračujte v podávání přípravku
Rydapt v dávce 50 mg jednou denně.
QTc interval > 500 ms Pozdržte nebo přerušte užívání přípravku
Rydapt po zbytek cyklu. Pokud se QTc
upraví na hodnotu ≤ 470 ms těsně před
dalším cyklem, pokračujte v podávání
přípravku Rydapt v počáteční dávce. Pokud
se hodnota QTc neupraví do začátku dalšího
cyklu, přípravek Rydapt během tohoto cyklu
nepodávejte. Podávání přípravku Rydapt lze
pozdržet po dobu tolika cyklů, kolik je
potřeba, než se hodnota QTc intervalu
upraví.
Pouze
udržovací
léčba
Neutropenie 4. stupně
Přerušte užívání přípravku Rydapt do
dosažení ANC ≥ 1,0 x 109/l, potom znovu
užívejte v dávce 50 mg dvakrát denně.
Pokud neutropenie trvá > 2 týdny a existuje podezření, že
souvisí s přípravkem Rydapt, ukončete léčbu
přípravkem Rydapt.
Perzistující toxicita stupně 1/2 Perzistuící toxicita stupně 1 nebo 2, která je
pacienty považována za neakceptovatelnou
toxicitu, může způsobit přerušení léčby až na
28 dnů.
ANC: Absolutní počet neutrofilů


ASM, SM-AHN a MCL
Doporučená zahajovací dávka přípravku Rydapt je 100 mg perorálně dvakrát denně.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud se neobjeví
neakceptovatelná toxicita.

Úprava dávkování u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL
Doporučená úprava dávkování přípravku Rydapt u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL je uvedena v
tabulce 2.

Tabulka 2 Doporučené přerušení léčby, snížení dávky a ukončení léčby přípravkem Rydapt u
pacientů s ASM, SM-AHN nebo MCL

Kritérium Dávkování přípravku Rydapt
ANC < 1,0 x 109/l přisuzovaný léčbě přípravkem
Rydapt u pacientů bez MCL, nebo ANC nižší než
0,5 x 109/l přisuzovaný léčbě přípravkem Rydapt
u pacientů s počáteční hodnotou ANC 0,1,5 x 109/l
Přeruště užívání přípravku Rydapt, dokud nebude
ANC ≥ 1,0 x 109/l, poté pokračujte dávkou 50 mg
dvakrát denně, a pokud bude tolerována, zvyšte
na 100 mg dvakrát denně.
Ukončete léčbu přípravkem Rydapt, pokud nízký
ANC přetrvává > 21 dní a je podezření, že souvisí
v přípravkem Rydapt.
Počet trombocytů nižší než 50 x 109/l přisuzovaný
léčbě přípravkem Rydapt u pacientů bez MCL,
nebo počet trombocytů nižší než 25 x 109/l
přisuzovaný léčbě přípravkem Rydapt u pacientů
s počáteční hodnotou trombocytů 25-75 x 109/l
Přerušte užívání přípravku Rydapt, dokud nebude
počet trombocytů vyšší nebo roven 50 x 109/l,
poté pokračujte s přípravkem Rydapt v dávce
50 mg dvakrát denně, a pokud bude tolerována,
zvyšte na 100 mg dvakrát denně.
Ukončete léčbu přípravkem Rydapt, pokud nízký
počet trombocytů přetrvává > 21 dní a je
podezření, že souvisí v přípravkem Rydapt.
Hemoglobin nižší než 8 g/dl přisuzovaný léčbě
přípravkem Rydapt u pacientů bez MCL, nebo
život ohrožující anemie přisuzovaná přípravku
Rydapt u pacientů s počáteční hodnotou
hemoglobinu 8-10 g/dl
Přerušte užívání přípravku Rydapt, dokud nebude
hemoglobin vyšší nebo roven 8 g/dl, poté
pokračujte s přípravkem Rydapt v dávce 50 mg
dvakrát denně, a pokud bude tolerována, zvyšte
na 100 mg dvakrát denně.
Ukončete léčbu přípravkem Rydapt, pokud nízká
hladina hemoglobinu přetrvává > 21 dní a je
podezření, že souvisí v přípravkem Rydapt.
Nauzea a/nebo zvracení stupně 3/4 navzdory
optimální antiemetické terapii
Přerušte užívání přípravku Rydapt na 3 dny
dvakrát denně, a pokud bude tolerována, zvyšujte
postupně na 100 mg dvakrát denně.
Ostatní nehematologické toxicity stupně 3/4 Přerušte užívání přípravku Rydapt, dokud příhoda
neodezní na stupeň ≤2, poté pokračujte s
přípravkem Rydapt v dávce 50 mg dvakrát denně,
a pokud bude tolerována, zvyšte na 100 mg
dvakrát denně.
Ukončete léčbu přípravkem Rydapt, pokud se
toxicita nezlepší na stupeň ≤2 během 21 dnů nebo
pokud se znovu objeví závažná toxicita při
užívání snížené dávky přípravku Rydapt.
ANC: Absolutní počet neutrofilů
Kritéria CTCAE: Stupeň 1 = lehké příznaky; 2 = středně těžké příznaky; 3 = těžké příznaky; 4 = život
ohrožující příznaky.

Vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání dávky, pacient má užít následující dávku v plánovaném čase.

Pokud dojde ke zvracení, nemá pacient užívat doplňkovou dávku přípravku Rydapt, ale má užít až
další obvyklou předepsanou dávku.

Zvláštní populace
Starší pacienti Není nutná úprava dávkování u pacientů ve věku nad 65 let přípravek Rydapt podáván pouze u těch, kteří jsou vhodní pro intenzivní indukční chemoterapii s
odpovídajícím výkonnostním stavem a bez významných komorbidit.

Porucha funkce ledvin
Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin a k
dispozici je omezená klinická zkušenost u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. K dispozici
nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění
Porucha funkce jater
Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater podstatně nižší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater než u pacientů s normální funkcí jater bod 5.2by naznačovaly nutnost úpravy dávky.

Akutní promyelocytární leukemie
Přípravek Rydapt nebyl studován u pacientů s akutní promyelocytární leukemií, proto se jeho použití u
této skupiny pacientů nedoporučuje.

Pediatrická populace

Přípravek Rydapt není určen k použití u pediatrických pacientů s AML v kombinaci s intenzivní
chemoterapií zahrnující antracyklíny, fludarabin a cytarabin kvůli riziku prodlouženého
hematologického zotavení 5.1
Způsob podání

Přípravek Rydapt je určen k perorálnímu podání.

Tobolky se musí spolknout celé a zapít sklenicí vody. Tobolky se nesmí otevírat, drtit nebo kousat,
aby bylo zajištěno správné dávkování a zamezilo se nepříjemné chuti obsahu tobolky.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, např. rifampicin, třezalka tečkovaná perforatum

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neutropenie a infekce

Neutropenie se objevila u pacientů, kteří dostávali přípravek Rydapt jako monoterapii i v kombinaci s
chemoterapií přerušení léčby přípravkem Rydapt do zotavení a po vysazení ve studiích s ASM, SM-AHN a MCL.
Zejména při zahájení léčby mají být u pacientů pravidelně sledovány počty leukocytů.

U pacientů s nevysvětlitelnou závažnou formou neutropenie má být léčba přípravkem Rydapt
přerušena, dokud ANC nedosáhne hodnoty ≥ 1,0 x 109/l, viz doporučení uvedené v tabulkách 1 a 2.
Léčba přípravkem Rydapt má být ukončena u pacientů s recidivující nebo déle trvající závažnou
neutropenií, u kterých je podezření, že tato porucha souvisí s užíváním přípravku Rydapt
Před zahájením léčby přípravkem Rydapt v monoterapii má být pod kontrolou jakákoliv aktivní forma
závažné infekce. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky infekce, včetně
jakýchkoliv infekcí spojených se zdravotnickým prostředkem, a pokud je potvrzena diagnóza infekce,
musí být okamžitě zahájena vhodná léčba, popřípadě je nutné ukončit léčbu přípravkem Rydapt.

Srdeční dysfunkce

Pacienti se symptomatickým městnavým srdečním selháním byli z klinických studií vyloučeni. V
klinických studiích s ASM, SM-AHN a MCL byly zaznamenány srdeční dysfunkce, jako je městnavé
srdeční selhání randomizované studii u pacientů s AML nebyl pozorován žádný významný rozdíl ve výskytu
městnavého srdečního selhávání mezi rameny s přípravkem Rydapt + chemoterapie a placebo +
chemoterapie. Přípravek Rydapt má být u rizikových pacientů užíván s opatrností a pacient má být
pečlivě sledován hodnocením LVEF, pokud je to klinicky indikováno léčby
U pacientů léčených midostaurinem byla zaznamenána zvýšená frekvence prodloužení QTc intervalu
u pacientů s rizikem prodloužení QTc intervalu a/nebo poruchám elektrolytůprodloužit QT interval, má být zváženo monitorování QT intervalu pomocí EKG.

Plicní toxicita

U pacientů léčených přípravkem Rydapt v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií se objevily
případy intersticiálního plicního onemocnění fatální. Pacienti mají být sledováni s ohledem na plicní příznaky svědčící o ILD nebo pneumonitidě a
léčba přípravkem Rydapt má být přerušena u pacientů, kteří mají příznaky svědčící o ILD
nebo pneumonitidě ≥stupně 3
Embryofetální toxicita a kojení

Těhotné ženy mají být informovány o potenciálním riziku pro plod; ženy ve fertilním věku musí být
upozorněny na nutnost mít negativní těhotenský test provedený maximálně 7 dnů před zahájením
léčby přípravkem Rydapt a na nutnost používání účinné antikoncepce během léčby přípravkem Rydapt
a ještě nejméně 4 měsíce po ukončení léčby.

Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí je nutné, aby ženy
během léčby přípravkem Rydapt a ještě nejméně 4 měsíce po ukončení léčby nekojily

Pediatrická populace

Přípravek Rydapt není určen pro použití u pediatrických pacientů s AML v kombinaci s intenzivní
chemoterapií zahrnující antracyklíny, fludarabin a cytarabin kvůli riziku prodlouženého
hematologického zotavení 5.1
Těžká porucha funkce ledvin

Při posuzování podávání midostaurinu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním
stadiu renálního onemocnění je nutná opatrnost a pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na
toxicitu
Interakce

Opatrnost je vyžadována při souběžném předepisování midostaurinu s léčivými přípravky, které jsou
silnými inhibitory CYP3A4, jako jsou mimo jiné antimykotika plazmatické koncentrace midostaurinu, zvláště při zahájení/znovuzahájení léčby midostaurinem bod 4.5V situacích, kdy neexistují dostačující terapeutické alternativy, mají být pacienti pečlivě monitorováni
pro případ toxicity spojené s midostaurinem.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát, který může vyvolat podráždění
žaludku a průjem.

Tento léčivý přípravek obsahuje 666 mg alkoholu dávkapřípravku v dávce 200 mg odpovídá 17 ml piva nebo 7 ml vína. Takto malé množství alkoholu v
tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky. Alkohol může být škodlivý zejména u pacientů
s problémy s alkoholem, epilepsií, jaterním onemocněním nebo u těhotných či kojících pacientek.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Midostaurin se metabolizuje v játrech zejména prostřednictvím enzymů CYP3A4, které jsou buď
indukovány, nebo naopak inhibovány řadou souběžně podávaných léčivých přípravků.

Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Rydapt

Léčivé přípravky nebo látky ovlivňující aktivitu CYP3A4 mohou ovlivňovat plazmatické koncentrace
midostaurinu, a tím i bezpečnost a/nebo účinnost přípravku Rydapt.

Silné induktory CYP3ASouběžné užívání přípravku Rydapt spolu se silnými induktory CYP3A4 rifampicin, enzalutamid, fenytoin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]CYP3A4 rifampicin došlo ke snížení Cmax midostaurinu v průměru o 73 % a AUCinf o 96 %. Podobný trend vykazoval i
metabolit CGP62221. Průměrná hodnota AUClast metabolitu CGP52421 se snížila o 60 %.

Silné inhibitory CYP3ASilné inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit koncentraci midostaurinu v krvi. V klinické studii s
36 zdravými dobrovolníky, kteří užívali silný inhibitor CYP3A4, ketokonazol, až do rovnovážného
stavu, spolu s 50mg dávkou midostaurinu, došlo k významnému zvýšení expozice midostaurinu
CGP62221, zatímco Cmax aktivních metabolitů bod 5.2se silným inhibitorem CYP3A4 itrakonazolem v rovnovážném stavu u podskupiny pacientů expozice midostaurinu v rovnovážném stavu pozorován
Vliv přípravku Rydapt na jiné léčivé přípravky

Substráty enzymů CYP
U zdravých jedinců snížilo souběžné podávání jednorázové dávky bupropionu opakovanými dávkami midostaurinu 48 % a AUClast o 49 % a Cmax o 55 % ve srovnání s podávání samotného bupropionu. To ukazuje, že
midostaurin je mírným induktorem CYP2B6. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které
jsou substráty CYP2B6 podávány souběžně s midostaurinem, a mohou vyžadovat úpravu dávky k udržení optimální expozice.

Na základě údajů in vitro jsou midostaurin a jeho aktivní metabolity CGP52421 a CGPinhibitory CYP1A2 a CYP2E1 a induktory CYP1A2. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým
indexem, které jsou substráty CYP1A2 užívány s opatrností, pokud jsou podávány souběžně s midostaurinem, a mohou vyžadovat úpravu
dávky k udržení optimální expozice.

Substráty transportérů
U zdravých subjektů zvýšilo souběžné podání jednorázové dávky rosuvastatinu jednorázovou dávkou midostaurinu přibližně dvojnásobná midostaurin má mírný inhibiční účinek na substráty BCRP. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým
indexem, které jsou substráty transportéru BCRP užívány s opatrností, pokud jsou podávány souběžně s midostaurinem, a mohou vyžadovat úpravu
dávky k udržení optimální expozice.

Hormonální antikoncepce
Mezi opakovanými dávkami midostaurinu kontraceptivy obsahujícími ethinylestradiol a levonorgestrel u zdravých žen nedošlo k žádné klinicky
významné farmakokinetické lékové interakci. Proto se nepředpokládá, že by antikoncepční
spolehlivost této kombinace byla snížena současným podáváním midostaurinu.

Interakce s jídlem

U zdravých jedinců se při užívání přípravku Rydapt spolu s běžným jídlem absorpce midostaurinu
zvýšila v průměru o 59 %. Ve srovnání s užíváním přípravku nalačno se maximální koncentrace
midostaurinu obsahující vysoký podíl tuků
Doporučuje se užívat přípravek Rydapt s jídlem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají být informovány, že studie na zvířatech ukazují škodlivost midostaurinu
pro vyvíjející se plod. Sexuálně aktivním ženám ve fertilním věku má být v období 7 dnů před
zahájením léčby přípravkem Rydapt proveden těhotenský test a ženy musí během léčby a nejméně
měsíce po podání poslední dávky přípravku Rydapt používat účinnou metodu antikoncepce s méně než 1% rizikem otěhotnění
Těhotenství

U těhotných žen může užívání midostaurinu poškodit plod. Neexistují žádné adekvátní a dobře
kontrolované studie u těhotných žen. Studie reprodukční toxicity na potkanech a králících prokázaly,
že midostaurin je fetotoxický fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Těhotné ženy musí být informovány o
potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se midostaurin nebo jeho aktivní metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování midostaurinu a jeho metabolitů do mléka kojících
potkanů. Kojení má být během léčby a nejméně po dobu 4 měsíců od poslední dávky přípravku
Rydapt přerušeno.

Fertilita

Neexistují žádné údaje o vlivu přípravku Rydapt na fertilitu u člověka. Na základě studií na zvířatech
byl prokázán vliv midostaurinu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rydapt má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů užívajících
přípravek Rydapt byly hlášeny závratě a točení hlavy, tato skutečnost se má vzít v úvahu při
posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

AML
Na základě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III se
717 pacienty byla hodnocena bezpečnost přípravku Rydapt pacientů s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3. Celkový medián trvání expozice byl
42 dnů oproti 34 dnům U 205 pacientů udržovací fázi studie, byl medián trvání expozice v udržovací fázi 11 měsíců pro obě ramena 520 dnů u pacientů v rameni s přípravkem Rydapt a 22 až 381 dnů v rameni s placebem
Nejčastějšími nežádoucími účinky v rameni s přípravkem Rydapt byly febrilní neutropenie nauzea exfoliativní dermatitida laboratorními abnormalitami byly snížená hladina hemoglobinu zvýšená hladina ALT laboratorními abnormalitami stupně 3/4 byly snížený ANC
Závažné nežádoucí účinky se objevily u pacientů v rameni s přípravkem Rydapt oproti rameni s
placebem v podobných četnostech. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem u pacientů v obou
ramenech byla febrilní neutropenie
K trvalému ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u 3,1 % pacientů v rameni s
přípravkem Rydapt oproti 1,3 % v rameni s placebem. Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně vedoucí k trvalému ukončení léčby v rameni s přípravkem Rydapt byla exfoliativní dermatitida

Bezpečnostní profil během udržovací fáze
Období udržovací fáze samostatně, v tabulce 3 je přehledně popsán výskyt nežádoucích účinků týkající se období trvání celé
studie, přičemž rozdíl v typu a závažnosti nežádoucích účinků byl patrný. Celkový výskyt
nežádoucích účinků v průběhu udržovací fáze byl obecně nižší než během indukční a konsolidační
fáze. Výskyt nežádoucích účinků byl však v období udržovací fáze vyšší v rameni s přípravkem
Rydapt oproti rameni s placebem. Nežádoucí účinky objevující se v udržovací fázi častěji v rameni
s midostaurinem versus placebo zahrnovaly: nauzeu versus 12,5 %
Většina hlášených hematologických abnormalit se vyskytla během indukční a konsolidační fáze u
pacientů užívajících přípravek Rydapt nebo placebo v kombinaci s chemoterapií. Nejčastěji se
vyskytujícími hematologickými abnormalitami stupně 3/4 v období udržovací fáze léčby u pacientů
užívajících přípravek Rydapt byly snížený absolutní počet neutrofilů leukopenie
Nežádoucí účinky hlášené během udržovací fáze vedly k trvalému ukončení léčby u 1,2 % pacientů v
rameni s přípravkem Rydapt a u žádného pacienta v rameni s placebem.

ASM, SM-AHN a MCL
Bezpečnost přípravku Rydapt MCL byla hodnocena u 142 pacientů ve dvou jednoramenných, otevřených, multicentrických
klinických studiích. Medián trvání expozice přípravku Rydapt byl 11,4 měsíců 81 měsíců
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nauzea nehematologickými laboratorními abnormalitami byly hyperglykemie celkového bilirubinu aspartátaminotransferázy nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížený absolutní počet lymfocytů
abnormality stupně 3/4 byly snížený absolutní počet lymfocytů hyperglykemie
Nutnost úpravy dávky nebo přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků se vyskytla u 31 %
pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky dávky, byly nauzea a zvracení.

Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému ukončení léčby, se objevily u 9,2 % pacientů. Nejčastějšími
nežádoucími účinky
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy
orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle frekvence výskytu s nejčastějšími reakcemi
jako prvními za použití následující konvence <1/10není známo sestupně dle závažnosti.


AML
Tabulka 3 představuje jednotlivé kategorie frekvence nežádoucích účinků hlášených v klinické studii
fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3 genu a po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů s AML

Nežádoucí účinek
Všechny
stupně Stupně Skupina četnosti Rydapt + chemo
n=%
Rydapt +
chemo
n=%
Infekce a infestace
Infekce související se zdravotnickým
prostředkem 24 15,Velmi časté
Infekce horních cest dýchacích 5,2 0,6 Časté
Neutropenická sepse 0,9 3,5 Méně časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie 83,4 83,5 Velmi časté
Petechie 35,8 1,2 Velmi časté
Lymfopenie 16,6 20 Velmi časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita 15,7 0,6 Velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Hyperurikemie 8,3 0,6 Časté
Psychiatrické poruchy
Insomnie 12,2 0 Velmi časté
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy 45,9 2,6 Velmi časté
Synkopa 5,2 4,6 Časté
Tremor 3,9 0 Časté
Poruchy oka
Oční edém 3,1 0 Časté
Srdeční poruchy
Hypotenze 14,4 5,5 Velmi časté
Sinusová tachykardie 9,6 1,2 Časté
Hypertenze 7,9 2,3 Časté
Perikardiální výpotek 3,5 0,6 Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe 27,5 2,6 Velmi časté
Bolest hrtanu 11,8 0,6 Velmi časté
Intersticiální plicní
onemocnění/Pneumonitida2 11,4 4,9 Velmi čaté
Dyspnoe 10,9 5,5 Velmi časté
Pleurální výpotek 5,7 0,9 Časté
Nazofaryngitida 8,7 0 Časté
Syndrom akutní respirační tísně 2,2 2,3 Časté
Gastrointestinální poruchy
Nauzea 83,4 5,8 Velmi časté
Zvracení 60,7 2,9 Velmi časté
Stomatitida 21,8 3,5 Velmi časté
Bolest v nadbřišku 16,6 0 Velmi časté
Hemoroidy 15,3 1,4 Velmi časté
Anorektální diskomfort 7 0,9 Časté
Abdominální diskomfort 3,5 0 Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Exfoliativní dermatitida 61,6 13,6 Velmi časté
Hyperhydróza 14,4 0 Velmi časté
Suchá kůže 7 0 Časté
Keratitida 6,6 0,3 Časté
Akutní febrilní neutrofilní dermatóza - - Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest zad 21,8 1,4 Velmi časté
Artralgie 14 0,3 Velmi časté
Bolest kostí 9,6 1,4 Časté
Bolest končetin 9,6 1,4 Časté
Bolest šíje 7,9 0,6 Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie 34,5 3,2 Velmi časté
Trombóza související s katétrem 3,5 2 Časté
Vyšetření
Snížená hladina hemoglobinu* 97,3 78,5 Velmi časté
Snížený ANC* 86,7 85,8 Velmi časté
Zvýšená hladina ALT* 84,2 19,4 Velmi časté
Zvýšená hladina AST* 73,9 6,4 Velmi časté
Hypokalemie* 61,7 13,9 Velmi časté
Hyperglykemie 20,1 7 Velmi časté
Hypernatremie* 20 1,2 Velmi časté
Prodloužený QT interval na EKG3 19,7 5,8 Velmi časté
Prodloužený aktivovaný parciální
tromboplastinový čas
12,7 2,6 Velmi časté
Hyperkalcemie* 6,7 0,6 Časté
Zvýšení tělesné hmotnosti 6,6 0,6 Časté
1U klinických studií prováděných na území Severní Ameriky byly shromážděny všechny stupně pro
13 předem určených nežádoucích účinků. Pro všechny ostatní nežádoucí účinky byly shromážděny
pouze stupně 3 a 4. Proto nežádoucí účinky všech stupňů uvádějí informace pouze u pacientů v jiných
než severoamerických klinických studií, zatím co nežádoucí účinky stupně 3 a 4 zahrnují informace u
pacientů ve všech klinických studií.
2Tento nežádoucí účinek byl zahrnut po zkušenostech s uvedením přípravku na trh. Intersticiální
plicní onemocnění bylo zahrnuto na základě zkušeností s uvedením přípravku Rydapt na trh
prostřednictvím spontánních kazuistik a literárních případů. V klinické studii fáze III nebyly hlášeny
žádné případy intersticiálního plicního onemocnění.
3Tyto nežádoucí účinky byly zahrnuty na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.
* Frekvence byla stanovena na základě laboratorních hodnot.

ASM, SM-AHN a MCL
Tabulka 4 představuje kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě údajů shromážděných ze
dvou studií u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL

Nežádoucí účinek Rydapt n=Skupina četnosti
Všechny stupně
%
Stupeň %
Infekce a infestace
Infekce močových cest 13 2,8 Velmi časté
Infekce horních cest dýchacích 11 1,4 Velmi časté
Pneumonie 8,5 7,0 Časté
Sepse 7,7 7,7 Časté
Bronchitida 5,6 0 Časté
Orální herpes 4,9 0 Časté
Cystitida 4,2 0 Časté
Sinusitida 4,2 0,7 Časté
Erysipel 3,5 1,4 Časté
Herpes zoster 3,5 0,7 Časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie 7,7 7,0 Časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita 2,1 0 Časté
Anafylaktický šok 0,7 0,7 Méně časté
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy 26 1,4 Velmi časté
Závrať 13 0 Velmi časté
Porucha pozornosti 7 0 Časté
Tremor 6,3 0 Časté
Poruchy ucha a labyrintu
Vertigo 4,9 0 Časté
Cévní poruchy
Hypotenze 9,2 2,1 Časté
Hematom 6,3 0,7 Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dyspnoe 18 5,6 Velmi časté
Kašel 16 0,7 Velmi časté
Pleurální výpotek 13 4,2 Velmi časté
Epistaxe 12 2,8 Velmi časté
Orofaryngeální bolest 4,2 0 Časté
Intersticiální plicní
onemocnění/Pneumonitida2,1 0 Časté
Gastrointestinální poruchy
Nauzea 82 5,6 Velmi časté
Zvracení 68 5,6 Velmi časté
Průjem 51 6,3 Velmi časté
Zácpa 29 0,7 Velmi časté
Dyspepsie 5,6 0 Časté
Gastrointestinální krvácení 4,2 3,5 Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní otok 35 3,5 Velmi časté
Únava 31 8,5 Velmi časté
Pyrexie 27 4,2 Velmi časté
Astenie 4,9 0,7 Časté
Zimnice 4,9 0 Časté
Edém 4,2 0,7 Časté
Vyšetření
Hyperglykemie Snížený absolutní počet lymfocytů* 73,2 45,8 Velmi časté
Snížený ANC* 58,5 26,8 Velmi časté
Zvýšená hladina celkového
bilirubinu*
40,1 4,9 Velmi časté
Zvýšená hladina lipázy* 39,4 17,6 Velmi časté
Zvýšená hladina AST* 33,8 2,8 Velmi časté
Zvýšená hladina ALT* 33,1 3,5 Velmi časté
Zvýšená hladina amylázy* 20,4 7,0 Velmi časté
Prodloužení QT intervalu na EKG1 10,6 0,7 Velmi časté
Zvýšení tělesné hmotnosti 5,6 2,8 Časté
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Kontuze 6,3 0 Časté
Pády 4,2 0,7 Časté
* Frekvence byla stanovena na základě laboratorních hodnot.
1Tyto nežádoucí účinky byly zahrnuty na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální poruchy
U pacientů s AML, ASM, SM-AHN a MCL byly pozorovány nauzea, zvracení a průjem. U pacientů s
ASM, SM-AHN a MCL vedly tyto příhody k úpravě dávky nebo přerušení u 26 % pacientů a k
trvalému ukončení u 4,2 % pacientů. Většina těchto příhod se objevila v prvních 6 měsicích léčby a
byly zvládány s pomocí podpůrných profylaktických léčivých přípravků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkování u člověka jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 600 mg byly dobře
tolerovány. Byly pozorovány nežádoucí účinky jako je průjem, bolesti břicha a zvracení.

Není známo žádné specifické antidotum k midostaurinu. V případě předávkování musí být pacienti
pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků a musí být zahájena
odpovídající symptomatická a podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku

Midostaurin inhibuje několik receptorů tyrosinkináz a to včetně FLT3 a KIT kinázy. Midostaurin
inhibuje signalizaci FLT3 receptoru a indukuje zastavení buněčného cyklu a apoptózu leukemických
buněk exprimujících FLT3 ITD nebo TKD mutantní receptory nebo zvýšeně exprimující FLT3 divoké
typy receptorů. Údaje in vitro ukazují, že midostaurin inhibuje D816V mutantní KIT receptory při
hladinách expozic dosahovaných u pacientů vitro ukazují, že divoké typy KIT receptorů jsou v těchto koncentracích inhibovány v mnohem
menším rozsahu zprostředkovanou aberantní KIT D816V a inhibuje proliferaci žírných buněk, jejich přežití a
uvolňování histaminu.

Kromě toho midostaurin inhibuje několik dalších receptorových tyrosinkináz jako je PDGFR pro destičkový růstový faktorfaktoruna katalytické domény těchto kináz a inhibuje mitogenní signalizaci příslušných růstových faktorů v
buňkách, což vede k zastavení růstu.

Midostaurin v kombinaci s chemoterapeutiky k synergické inhibici růstu AML buněčných linií exprimujících FLT3-ITD receptory.

Farmakodynamické účinky

U myších modelů a u člověka byly identifikovány dva hlavní metabolity, tj. CGP62221 a CGP52421.
V proliferačních testech s buňkami exprimující FLT3-ITD receptory je zřejmá podobná účinnost
CGP62221 ve srovnání s mateřskou sloučeninou, zatímco CGP52421 byl přibližně 10krát méně
účinný.

Srdeční elektrofyziologie
Ve studii sledující QT intervaly u 192 zdravých subjektů užívajících dávku 75 mg dvakrát denně
nebylo zjištěno klinicky významné prodloužení QT intervalu vlivem midostaurinu a CGPmetabolitu, ale trvání studie bylo příliš krátké na závěry týkající se prodloužení QTc intervalu
dlouhodobě působícím metabolitem CGP52421. Proto v klinické studii fáze II zahrnující midostaurin
a oba metabolity byla u 116 pacientů s ASM, SM-AHN nebo MCL dále zkoumána změna oproti
výchozím hodnotám QTcF. Při mediánu hodnot koncentrací Cmin dosažených při dávkování 100 mg
dvakrát denně neprokázal midostaurin, CGP62221 ani CGP52421 žádné klinicky významné
prodloužení QTcF, jelikož potřebná hodnota horní hranice nepřesáhla 10 ms pacientů s ASM, SM-AHN a MCL mělo 25,4 % pacientů alespoň jedno měření EKG s QTcF delším
než 450 ms a 4,7 % delším než 480 ms.

Klinická účinnost a bezpečnost

AML
Účinnost a bezpečnost midostaurinu v kombinaci se standardní chemoterapií versus placebo a
standardní chemoterapie a jako udržovací monoterapie byla hodnocena prostřednictvím
randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III u 717 pacientů klinické studie byli pacienti s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3 randomizováni v poměru
1:1 do skupiny užívající midostaurin v dávce 50 mg dvakrát denně vysokou dávkou cytarabinu léčbou midostaurinem popř. placebem v souladu s počátečním dávkováním po dobu až 12 cyklů
byli však vyloučeni pacienti s akutní promyelocytární leukemií Pacienti byli rozděleni podle typu FLT3 mutace na TKD, ITD s poměrem mutovaných alel <0,7 a na
ITD s poměrem mutovaných alel ≥0,7.

Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
vyvážené. Medián věku pacientů byl 47 let výkonnostní stav 0 nebo 1 Z celkového počtu pacientů bylo 88,1 % bělochů. Většina pacientů ITD, většina z nich
U pacientů, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk léčba před zahájením přípravy SCT. Celkový výskyt SCT byl 59,4 % midostaurinem a standardní chemoterapií oproti 55,2 % chemoterapií. Všichni pacienti byli sledováni z hlediska celkové doby přežití.

Primárním cílovým parametrem této studie bylo celkové přežití až do úmrtí z jakékoliv příčiny. Primární analýza byla provedena přibližně 3,5 roku po randomizaci
posledního pacienta. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS s redukcí rizika úmrtí o 23 %
v rameni s midostaurinem a standardní chemoterapií oproti rameni s placebem a standardní
chemoterapií
Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití




Měsíce
Midostaurin
Placebo
Počet pacientů v riziku
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 360 314 269 234 208 189 181 174 133 120 77 50 22 357 284 221 179 163 152 148 141 110 95 71 45 20 Měsíce
Midostaurin Medián: 74,7 měsíců
Placebo Medián: 25,6 měsíců
Poměr rizik:0,774P=0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Pravděpodobnost celkového přežití
%


Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo přežití bez příhody příhoda je definována jako nedosažení kompletní remise protokolu, relaps nebo úmrtí z jakékoli příčinypřípadě midostaurinu v kombinaci se standardní chemoterapií oproti placebu se standardní
chemoterapií;
Tabulka 5 Účinnost midostaurinu u AML

Parametr účinnosti Midostaurin
n=Placebo
n=HR*
P-
hodnota¥
Celkové přežití Medián OS v měsících
74,7 0,51 Přežití bez příhody Medián EFS v měsících s
ohledem na dosažení kompletní
remise do 60 dnů od zahájení
léčby 8,2 ohledem na dosažení kompletní
remise kdykoli během indukční
fáze 10,2
Medián DFS v měsících
26,7 do 60 dnů od zahájení léčby
212 během indukční fáze Kumulativní incidence recidivy

Medián *Poměr rizik ¥Jednostranná p-hodnota vypočítaná ze stratifikovaného log-rank testu na základě FLT3 randomizace.
§Nevýznamné

Byl zaznamenán trend k dosažení CR do 60. dne v rameni s midostaurinem, který upřednostňuje
použití midostaurinu dosažení všech CR během indukční fáze léčby recidivy během 12 měsíců byl u pacientů, kteří dosáhli kompletní remise v průběhu indukční fáze
léčby, 26% v rameni s midostaurinem oproti 41% v rameni s placebem.

Citlivostní analýzy pro OS a EFS při cenzorování v době SCT také prokázaly klinicky významný
prospěch léčby midostaurinem spolu se standardní chemoterapií oproti placebu.

Výsledky OS s SCT jsou znázorněny na obrázku 2. V případě EFS, s ohledem na dosažení kompletní
remise do 60 dnů od zahájení léčby, byl HR 0,602
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití AML dle provedení SCT



Na základě analýzy nebyly u žen v hodnocené podskupině pozorovány žádné zjevné přínosy týkající
se OS, nicméně léčebný přínos byl u žen pozorován ve všech sekundárních cílových parametrech tabulka 6
Tabulka 6 Přehled OS, EFS, CR, DFS a CIR u AML na základě pohlaví

Cílový parametr Celkem
95% CI
Muži
95% CI
Ženy
95% CI
OS 0,1,EFS 0,0,0,Indukce CR 0,675*
0,824*
DFS 0,0,0,CIR 0,0,0,*Poměr koeficientů vypočtený jako remise po placebu/Úplná remise po placebuHR= Poměr rizik; OR= Poměr šancí

Účinnost a bezpečnost u pacientů ve věku >60-70 let byly hodnoceny jako součást fáze II
jednoramenné, zkoušejícím uspořádané studii midostaurinu v kombinaci s intenzivní indukcí,
konsolidací zahrnující alogenní transplantaci kmenových krvetovorných buněk a udržovací
monoterapií u AML pacientů s FLT3-ITD mutací. Na základě konečné analýzy byla hodnota EFS
starších 60 let

No. of patients still at risk
Overall survival P
r
o
b
a
b
il
it
y
o
f
S
u

v
iv
a
l
(
%
)
Censored
4: PLACEBO - no SCT
3: MIDOSTAURIN - no SCT
2: PLACEBO - SCT
1: MIDOSTAURIN - SCT
Overall survival P
r
o
b
a
b
il
it
y
o
f
S
u

v
iv
a
l
(
%
)
Censored
4: PLACEBO - no SCT
3: MIDOSTAURIN - no SCT
2: PLACEBO - SCT
1: MIDOSTAURIN - SCT
1: MIDOSTAURIN – SCT 2: PLACEBO – SCT
3: MIDOSTAURIN – bez SCT 4: PLACEBO – bez SCT
Cenzorováno
Celkové přežití
Pravděpodobnost přežití


Počet pacientů v riziku

MIDOSTAURIN – SCT PLACEBO – SCT
MIDOSTAURIN – bez SCT PLACEBO – bez SCT

Subjekty 197 160
Příhoda 105 81
Medián přežití
95% 37,22,6 16,10,0
CI N.E.
N.E. N.E.
36,Poměr rizik
0,780 ASM, SM-AHN a MCL
Účinnost midostaurinu u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL, souhrnně označovanými jako pokročilá
systémová mastocytóza klinických studiích
Pivotní klinickou studií byla multicentrická jednoramenná studie fáze II zahrnující 116 pacientů s
pokročilou SM dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity. Z celkového počtu
116 pacientů zařazených do studie bylo 89 pacientů považováno za vhodné z hlediska hodnocení
odpovědi na léčbu a byli tak primární skupinou z pohledu účinnosti. Celkem 73 z těchto pacientů mělo
ASM pacientů, primárně určené ke zhodnocení účinnosti, byl 64 let, přičemž zhruba polovina pacientů byla
ve věku ≥65 let. Přibližně jedna třetina těchto pacientů terapii ASM, SM-AHN nebo MCL. Na začátku studie mělo 65 % pacientů ze zmíněné primární
skupiny pacientů ˃1 měřitelný C nález celkového bilirubinu, anemie s transfuzní dependencí, ztráta tělesné hmotnosti, neutropenie, zvýšená
hladina ALT nebo zvýšená hladina AST
Primárním cílovým parametrem byl celkový výskyt odpovědi na základě modifikovaných kritérií podle Valenta a Chesona a odpovědi byly posuzovány správním
výborem. Sekundární cílové parametry zahrnovaly délku trvání odpovědi, čas do dosažení odpovědi a
celkové přežití. Odpovědi na léčbu midostaurinem jsou uvedeny v tabulce 7. Aktivita byla pozorována
bez ohledu na počet předchozích terapií a přítomnost či nepřítomnost AHN. Potvrzené odpovědi byly
pozorovány jak u pacientů s KIT D816V mutací D816V, nebo u pacientů s neznámým původem přežití u pacientů s KIT D816V mutací byla delší, tj. 33,9 měsíců typu KIT receptoru D816V nebo u pacientů s neznámým původem, tj. 10 měsíců U 46 % pacientů došlo k >50 % snížení infiltrace kostní dřeně a u 58 % pacientů došlo ke snížení
hladin sérové tryptázy, přesahujícímu 50 %. Objem sleziny se u 68,9 % pacientů s alespoň ponáborovým posouzením snížil o ≥ 10 % palpačním zmenšením
Medián trvání odpovědi byl 0,3 měsíce sledování byl 43 měsíců.

Tabulka 7 Účinnost midostaurinu u ASM, SM-AHN a MCL: skupina pacientů primárně
určená k posouzení účinnosti

Celkem ASM SM-AHN MCL
n=89 n=16 n=57 n=Primární cílový
parametr

Celková odpověď, n
53 Velká odpověď,
n 40 Částečná
odpověď, n 13 Stabilní onemocnění,
n 11 Progresivní
onemocnění, n 10 Sekundární cílové
parametry

Medián délky trvání
odpovědi, měsíce
18,6 Medián celkového
přežití, měsíce CI26,8 Odhad v 5 letech dle
Kaplan-Meiera CI26,1 NE: Nelze odhadnout, NR: Nedosaženo
U pacientů, kteří dostávali nestudijní protinádorovou léčbu, bylo onemocnění považováno za
progresivní v době nové terapie.


Ačkoli studie byla navržena tak, aby byla hodnocena pomocí upravených kritérií Valenta a Chesona
jako post-hoc exploratorní analýza, byla účinnost hodnocena také na základě konsenzuálních kritérií
Mezinárodní pracovní skupiny pro výzkum a léčbu myeloproliferativních novotvarů z roku Evropské skupiny pro mastocytózu stanovena pomocí výpočetního algoritmu aplikovaného bez jakékoliv adjudikace. Ze 116 pacientů byl
u 113 zjištěn C nález definovaný kritérii IWG byly zváženy a vyžadovaly potvrzení po 12 týdnech
Tabulka 8 Účinnost midostaurinu u ASM, SM-AHN a MCL dle konsenzuálních kritérií IWG-
MRT-ECNM za použití algoritmického přístupu


Všichni
hodnocení
pacienti
ASM SM-AHN MCL Neznámý
podtyp
n=113 n=15 n=72 n=21 n=Celkový výskyt odpovědí na
léčbu, n 32 Nejlepší celková odpověď,
n
Úplná remise 1 Klinické zlepšení 14
n/N Medián 36,8 36,8NE
NE
NE
Celkové přežití

n/N 4/15 0/5 Medián 51,22,22,NE
*Doba pro potvrzení odpovědi: 12 týdnů
Analýza nezahrnuje ascites jako C nález.
U pacientů, kteří dostávali nestudijní protinádorovou léčbu, bylo onemocnění považován za
progresivní v době nové terapie.

Podpůrnou studií byla jednoramenná, multicentrická, otevřená klinická studie fáze II s 26 pacienty s
ASM, SM-AHN a MCL dávce 100 mg dvakrát denně v 28denních cyklech. K ukončení studijní léčby došlo při nedosažení
velké odpovědi mělo ASM byl 64,5 roku, přičemž polovina pacientů byla ≥ 65 let. Na začátku studie mělo 88,5 % pacientů > měřitelný C nález a 69,2 % pacientů již dříve dostávalo alespoň jednu protinádorovou terapii.

Primárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi hodnocený na základě kritérií podle
Valenta během prvních dvou cyklů léčby. Devatenáct pacientů dosáhlo odpovědi v průběhu prvních dvou cyklů léčby sledování byl 73 měsíců, mediánu trvání odpovědi nebylo dosaženo. Medián celkového přežití byl
40,0 měsíců studie

Pediatrická populace

V klinické studii fáze II byl midostaurin podáván v kombinaci s chemoterapií u nově
diagnostikovaných pediatrických pacientů s AML s mutací genu FLT3. Z celkově tří pacientů s AML
s mutací genu FLT3 zařazených do studie došlo u dvou pacientů omezující dávku po druhém indukčním cyklu s midostaurinem kombinaci s chemoterapií 5. den a idarubicin 12 mg/m2/den, ve dnech 2, 4 a 6hematologické zotavení prvního pacienta a 51 dnů u druhého pacienta a neutropenie 4. stupně přetrvávající po dobu 46 dnů u
druhého pacientacytarabinem, etoposidem a idarubicinem.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Rydapt u všech podskupin pediatrické populace v léčbě maligní formy mastocytózy a
mastocytární leukemie
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Rydapt u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě akutní myeloidní
leukemie

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Midostaurin je sloučeninou s dobrou absorpcí a špatnou rozpustností. Dva z jeho metabolitů vykazují
farmakologickou aktivitu farmakokinetiky midostaurinu a jeho metabolitu CGP62221 po opakovaných dávkách, v prvním týdnu
bylo pozorováno počáteční zvýšení, následně došlo k poklesu koncentrací až do dosažení
rovnovážného stavu ve dni 28. Oproti tomu koncentrace metabolitu CGP52421 neklesala tak
významně jako u midostaurinu a jeho metabolitu CGP62221.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost midostaurinu po perorálním podání není známa.

Midostaurin je u člověka po perorálním podání rychle absorbován s Tmax celkové radioaktivity
dosažené během 1 až 3 hodin po podání dávky. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že
absorpce u pacientů byla nižší než úměrná dávce při dávkách > 50 mg dvakrát denně.

U zdravých jedinců se po podání jedné 50mg dávky midostaurinu s jídlem biologická dostupnost
midostaurinu trend byl pozorován u CGP52421 a CGP62221, kdy se AUC zvýšila na 19 000 a 29 200 ng*h/ml a
koncentrace Cmax se snížila na 172 a 455 ng/ml v uvedeném pořadí. Čas potřebný pro dosažení
maximální koncentrace se s jídlem s vysokým obsahem tuku také prodloužil. Doba Tmax se prodloužila
jak v případě midostaurinu, kdy medián Tmax byl 3 hodiny, tak i v případě CGP52421 a CGP62221 s
Tmax 6 a 7 hodin v uvedeném pořadí.

Účinnost a bezpečnost přípravku Rydapt byla v klinických studiích zkoumána po podání s lehkým
jídlem. Po perorálním podání jednorázové dávky 100 mg midostaurinu po jídle u pacientů s ASM,
SM-AHN a MCL byly v případě midostaurinu hodnoty AUCinf, Cmax a Tmax 49 600 ng*h/ml,
940 ng/ml a 3 hodiny v uvedeném pořadí. U CGP52421 byly hodnoty AUC0-12h a Cmax
770 ng*h/ml a 299 ng/ml v tomto pořadí. AUC0-12h a Cmax v případě CGP62221 byly 8 700 ng*h/ml
a 931 ng/ml v uvedeném pořadí. Po opakovaných 100mg perorálních dávkách midostaurinu dvakrát
denně byla Cmin, ss plazmatického midostaurinu u AML a ASM, SM-AHN, MCL pacientů 919 a
060 ng/ml v uvedeném pořadí. V případě AML a ASM, SM-AHN a MCL populace bylo Cmin,ss pro
CGP62221 1 610 ng/ml a 2 020 ng/ml v uvedeném pořadí. V případě AML a ASM, SM-AHN a MCL
populace bylo Cmin, ss pro CGP52421 8 630 ng/ml a 2 860 ng/ml v uvedeném pořadí.

Distribuce

Midostaurin má tkáňovou distribuci vyjádřenou geometrickým průměrem 95,2 l je spolu s metabolity distribuován spíše prostřednictvím plazmy než erytrocyty. Údaje in vitro ukázaly,
že se midostaurin z více než 98 % váže na proteiny v lidské plazmě, jako je albumin, α1-kyselý
glykoprotein
Biotransformace

Midostaurin je metabolizován CYP3A4 převážně oxidativními cestami. Midostaurin a jeho dva hlavní
metabolity CGP62221 složky plazmy, představují 27,7±2,7 % a 38,0±6,6 % celkové lékové expozice v plazmě 96 hodin po
podání jedné 50mg dávky midostaurinu.

Eliminace

Medián poločasů eliminace midostaurinu a jeho metabolitů CGP62221 a CGP52421 z plazmy jsou
přibližně 20,9, 32,3 a 471 hodin. Průměrná hodnota clearance v krevní plazmě jedinců 2,4 - 3,1 l/hod. Na základě populačních farmakokinetických modelů byly stanoveny hodnoty
clerarance midostaurinu v rovnovážném stavu na 5,9 l/h u pacientů s AML a 4,4 l/h u pacientů s ASM,
SM-AHN a MCL. Z výsledků studie hmotnostní rovnováhy vyplynulo, že hlavní cestou vylučování je
vylučování stolicí forma midostaurinu představuje pouze 3 % dávky. Vylučování močí představuje pouze 4 % dávky.

Linearita/nelinearita

Obecně platí, že midostaurin a jeho metabolity nevykazovaly žádnou významnou odchylku od
dávkové proporcionality po jedné dávce v rozmezí od 25 mg do 100 mg. Nicméně bylo zjištěno menší
než dávce úměrné zvýšení expozice po opakovaných dávkách v rozmezí 50 mg až 225 mg denně.

Po podání opakovaných perorálních dávek midostaurin vykazoval časově závislou farmakokinetiku s
počátečním zvýšením plazmatických koncentrací během prvního týdne poklesem na ustálenou hladinu po 28 dnech koncentrace midostaurinu není zcela jasný, důvodem jsou pravděpodobně autoindukční vlastnosti
midostaurinu a jeho dvou aktivních metabolitů CGP52421 a CGP62221 na CYP3A4. Podobný trend
vykazovala i farmakokinetika metabolitu CGP62221. Po jednom měsíci léčby došlo u CGP52421, v
porovnání s midostaurinem, až k 2,5násobnému zvýšení koncentrace v případě ASM, SM-AHN a
MCL a až k 9násobnému nárůstu u AML.

In vitro hodnocení potenciálu pro vznik lékové interakce
Na základě údajů in vitro midostaurin a jeho dva hlavní metabolity CGP52421 a CGP62221 jsou
považovány za inhibitory CYP1A2 a CYP2E1 a induktory CYP2B6 CYP1A2
Experimenty in vitro prokázaly, že midostaurin, CGP52421 a CPG62221 mohou potenciálně inhibovat
BCRP a BSEP. Simulace využívající fyziologicky založené farmakokinetické naznačují, že midostaurin podávaný v dávce 50 mg nebo 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu
pravděpodobně nezpůsobí klinicky relevantní inhibici OATP1B.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zjištěn žádný významný vliv věku u
pacientů ve věku 65 až 85 let na farmakokinetiku midostaurinu a jeho dvou aktivních metabolitů. U
dospělých pacientů s ASM. SM-AHN a MCL nebo s AML není na základě věku nutná žádná úprava
dávkování midostaurinu.

Paediatrická populace
Přípravek Rydapt se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím populačního farmakokinetického modelu byla v monoterapeutické klinické studii fáze I s eskalací
dávky u 22 pediatrických pacientů 17 letmidostaurinu byla nižší než v případě jednorázového a opakovaného podání dávek 30 mg/m2 a
60 mg/m2. Vzhledem k omezenému množství farmakokinetických údajů u pediatrických pacientů
nelze provést srovnání s farmakokinetikou midostaurinu u dospělých pacientů.

Pohlaví
Na základě populačních farmakokinetických modelových analýz, týkajících se vlivu pohlaví na
clearance midostaurinu a jeho dvou hlavních metabolitů, nebyl zjištěn žádný statisticky významný
nález a předpokládané změny v expozici základě pohlaví není nutná žádná úprava dávkování midostaurinu.

Rasa/etnický původ
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetickém profilu bělochů a černochů. Na základě klinické studie
fáze I u zdravých japonských dobrovolníků bylo zjištěno, že farmakokinetický profil midostaurinu a
jeho metabolitů jiných farmakokinetických studií prováděných u bělochů a černochů. Na základě etnického původu
není nutná žádná úprava dávkování midostaurinu.

Porucha funkce jater
Ve specializované klinické studii byla hodnocena systémová expozice midostaurinu po perorálním
podání 50mg dávky dvakrát denně po dobu 6 dnů a jednorázová dávka 50 mg ve dni 7 u subjektů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater dávky 50 mg u subjektů s těžkou poruchou funkce jater subjekty s normální funkcí jater. U všech hodnocených skupin bylo dosaženo maximální koncentrace
midostaurinu 2 až 3 hodiny po jednorázovém nebo opakovaném podání dávky. Ve dni 1 byly u
zdravých subjektů hodnoty AUC0-12 a Cmax 8 130 ng*h/ml a 1206 ng/ml. Hodnota AUC0-12 se snížila o
39 % a 36 % u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v uvedeném pořadí. Ve dni byla u zdravých subjektů hodnota AUCCtrough 410 ng*h/ml, hodnota se snížila o 35 % a 20 % u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou
funkce jater v uvedeném pořadí. AUCtau se snížila o 28 % a 20 % ve dni 7.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater měli nižší geometrický průměr Cmax a AUCinf midostaurinu ve
srovnání s kontrolní skupinou se snížily v průměru o 78 % a 59 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.

Na základě populačních farmakokinetických modelů byly nakonec analyzovány výsledky
dlouhodobých studií u pacientů. U pacientů s ASM, SM-AHN, MCL a u pacientů s AML s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater nebyl zjištěn žádný významný dopad na poruchu funkce jater.

Celkově nebylo zjištěno žádné zvýšení plazmatické expozice oproti subjektům s normální funkcí jater. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
není nutná žádná úprava dávkování. Expozice midostaurinu a jeho aktivnímu metabolitu CGP62221 je
podstatně nižší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater než u pacientů s normální funkcí jater bod 4.2by naznačovaly nutnost úpravy dávky.

Porucha funkce ledvin
Minoritní formou vylučování midostaurinu je renální eliminace. Nebyla provedena žádná klinická
studie s midostaurinem týkající se poruchy funkce ledvin. Pouze proběhla analýza na základě
populačního farmakokinetického modelu s použitím údajů z klinických studií u pacientů s AML
177 pacientů preexistující lehkou ledvin normální funkci ledvin nebyla clearance midostaurinu významně ovlivněna poruchou funkce ledvin, a proto u pacientů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k toxicitě limitující dávku nebylo možné dosáhnout terapeutické hladiny klinické expozice
u zvířat. Všechny níže popsané nálezy u zvířat byly pozorovány při expozici midostaurinem
signifikantně nižší než je terapeutická hladina.

Farmakologická studie bezpečnosti a toxicita po jednorázovém/opakovaném podávání

Z farmakologických studií bezpečnosti vyplývá, že není pravděpodobná souvislost mezi
midostaurinem a ovlivněním vitálních funkcí centrálního nervového systému. Až do hranice
rozpustnosti 12 μm midostaurin in vitro neinhiboval aktivitu hERG kanálu. Jeho dva hlavní metabolity
GGP52421 a CGP62221 silnými bezpečnostními rezervami. V klinických studiích s opakovanými dávkami u psů bylo u
jednotlivých zvířat pozorováno snížení srdeční frekvence, prodloužení P-Q intervalu a sporadicky se
vyskytující atrioventrikulární blokády.

V klinických studiích s opakovanými dávkami byly cílovými orgány toxicity gastrointestinální trakt
byl doprovázen hematologickými změnami projevujícími se sníženým počtem leukocytů, lymfocytů a
parametrů erytrocytů. V dlouhodobých studiích trvajících ≥ 3 měsíce byla pozorována konzistentně u
potkanů, psů a opic zvýšená hodnota jaterních enzymů
Reprodukční toxicita

V klinické studii zkoumající fertilitu potkanů byla pozorována spojitost midostaurinu se sníženou
fertilitou, testikulární degenerací a atrofií, sníženou pohyblivostí spermií, oligo- a aspermií, zvýšenou
resorpcí, sníženou frekvencí zabřeznutí a sníženým počtem živých embryí.

V klinických studiích embryofetálního vývoje u potkanů a u králíků byl pozorován zvýšený počet
pozdních resorpcí, snížená hmotnost plodů a snížená osifikace kostí.

V klinické studii zaměřující se na prenatální a postnatální vývoj byla u samic pozorována porucha
děložních kontrakcí, snížená velikost vrhu a dále nižší tělesná hmotnost mláďat, urychlení úplného
otevírání očí a opoždění vývoje úlekové reakce na akustický podnět.

Studie ma juvenilních zvířatech

V klinické studii zkoumající toxicitu u mladých potkanů byl podáván midostaurin od 7. do 70. dne po
porodu. Byla pozorována snížená tělesná hmotnost, krvácení a smíšená buněčná plicní infiltrace a
erytrocytóza/erytrofagocytóza v mezenterických lymfatických uzlinách. Nebyly zjištěny žádné účinky
na tělesný vývoj ani na smyslové nebo behaviorální funkce. Index porodu, index fertility a míra početí
se snížily při dávce 0,5 a 15 mg/kg/den, ke snížení však nedošlo při dávce 2 mg/kg/den.

Genotoxicita

V klinických studiích genotoxicity in vitro a in vivo, zahrnující relevantní cílové parametry
genotoxicity, nebyl prokázán žádný mutagenní ani klastogenní účinek. Nebyla provedena žádná studie
týkající se kancerogenity.

Posouzení rizika pro životní prostředí
Studie ERA ukázaly, že midostaurin má potenciál být perzistentní, bioakumulativní a toxický pro
životní prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Glyceromakrogol-hydroxystearát
Makrogol
Bezvodý ethanol
Čištěný kukuřičný olej
Tokoferol-alfa

Tobolka

Želatina
Glycerol 85%
Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý Čištěná voda

Inkoust potisku

Karmín Hypromelóza
Propylenglykol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistry. Blistr obsahuje 4 měkké tobolky.

Balení obsahují 56
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1218/001-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září Datum posledního prodloužení registrace: 30. května

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rydapt 25 mg měkké tobolky
midostaurinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna měkká tobolka obsahuje midostaurinum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát a bezvodý ethanol. Pro více informací viz příbalová
informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Měkká tobolka

56 112

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1218/001 112 EU/1/17/1218/002 56

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rydapt 25 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNITŘNÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rydapt 25 mg měkké tobolky
midostaurinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna měkká tobolka obsahuje midostaurinum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát a bezvodý ethanol. Pro více informací viz příbalová
informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Měkká tobolka

28 tobolek: Neprodávat samostatně.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1218/001 112 EU/1/17/1218/002 56


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Rydapt 25 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rydapt 25 mg tobolky
midostaurinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Rydapt 25 mg měkké tobolky
midostaurinum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Rydapt a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rydapt užívat
3. Jak se přípravek Rydapt užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Rydapt uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Rydapt a k čemu se používá


Co je přípravek Rydapt
Přípravek Rydapt obsahuje léčivou látku midostaurin, patřící do skupiny látek zvaných inhibitory
proteinkináz.

K čemu se přípravek Rydapt používá
Přípravek Rydapt se používá k léčbě akutní myeloidní leukemie genu nazývaného FLT3. Akutní myeloidní leukemie je druh rakoviny určitého typu bílých krvinek

Přípravek Rydapt se také používá u dospělých k léčbě agresivní systémové mastocytózy systémové mastocytózy spojené s dalším nádorovým onemocněním krve mastocytární leukemie mastocytů v orgánech, jako jsou játra, kostní dřeň nebo slezina, a dochází k uvolnění látky zvané
histamin do krve.

Jak přípravek Rydapt působí
Midostaurin cíleně blokuje účinek některých enzymů jejich dělení a růst.

Přípravek Rydapt se na začátku léčby AML užívá vždy spolu s chemoterapií rakoviny
Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se působení přípravku Rydapt nebo důvodu, proč Vám byl
předepsán, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rydapt užívat

Řiďte se pokyny svého lékaře, které se někdy mohou lišit od obecných informací v této příbalové
informaci.

Neužívejte přípravek Rydapt
- jestliže jste alergickýlékařem.
- pokud již užíváte některý z následujících léků:
- přípravky užívané k léčbě tuberkulózy, jako je rifampicin;
- přípravky užívané k léčbě epilepsie, jako je karbamazepin nebo fenytoin;
- enzalutamid, přípravek užívaný k léčbě rakoviny prostaty;
- třezalka tečkovaná k léčbě deprese.
Během léčby přípravkem Rydapt se musíte těmto lékům vyhnout. Sdělte svému lékaři, pokud
Vám bylo řečeno, že musíte začít užívat některý z těchto léků během léčby přípravkem Rydapt.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Rydapt se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
- jestliže máte nějaké infekční onemocnění.
- jestliže máte srdeční potíže.
- jestliže trpíte onemocněním plic nebo máte problémy s dýcháním.
- jestliže máte problémy s ledvinami.

Během léčby přípravkem Rydapt okamžitě informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru,
pokud se u Vás objeví kterýkoli z těchto příznaků:
- pokud máte horečku, bolest v krku nebo vředy v ústech, protože to může znamenat, že máte
snížený počet bílých krvinek.
- pokud máte nové nebo zhoršené příznaky, jako je horečka, suchý nebo vlhký kašel, bolest na
hrudi, potíže s dýcháním nebo dušnost, protože to mohou být příznaky onemocnění plic.
- pokud máte bolest či nepříjemný pocit na hrudi, točí se Vám hlava, máte mdloby, závratě,
modré zbarvení rtů, rukou nebo nohou, dušnost či otoky dolních končetin protože to mohou být příznaky srdečních potíží.
Lékař Vám může upravit, dočasně zastavit nebo zcela ukončit léčbu přípravkem Rydapt.

Sledování během léčby přípravkem Rydapt
Během léčby přípravkem Rydapt Vám bude lékař provádět pravidelné krevní testy, aby zkontroloval
množství krvinek je vápník, draslík, hořčík
Děti a dospívající
Přípravek Rydapt není určen pro použití u dětí a dospívajících do 18 let, kteří současně dostávají jinou
chemoterapii, protože by mohl způsobit závažné snížení počtu určitých typů krvinek.


Další léčivé přípravky a přípravek Rydapt
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalúčinek jiných léků. Některé další léky mohou také ovlivňovat účinek přípravku Rydapt.

Během léčby přípravkem Rydapt se musíte vyhnout následujícím lékům:
- přípravky užívané k léčbě tuberkulózy - přípravky užívané k léčbě epilepsie - enzalutamid, přípravek k léčbě rakoviny prostaty;
- třezalka tečkovaná k léčbě deprese.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících léků:
- některé přípravky užívané k léčbě infekcí, jako je ketokonazol nebo klarithromycin;
- některé přípravky užívané k léčbě HIV, jako je ritonavir nebo efavirenz;
- některé přípravky užívané k léčbě deprese, jako je nefazodon nebo bupropion;
- některé přípravky užívané ke kontrole hladin lipidů rosuvastatin;
- tizanidin, přípravek užívaný k uvolnění svalů;
- chlorzoxazon, přípravek užívaný k léčbě nepříjemných pocitů způsobených svalovými křečemi.

Pokud užíváte jakýkoli z těchto přípravků, může Vám lékař během léčby přípravkem Rydapt
předepsat jiný.

Během léčby přípravkem Rydapt byste také mělpředepsán další lék, který jste dříve neužíval
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud si nejste jistýužíváte, uveden v seznamu výše.

Těhotenství a kojení
Přípravek Rydapt může poškodit nenarozené dítě a jeho užívání se během těhotenství nedoporučuje.
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Přípravek Rydapt může poškodit Vaše díte. Během léčby a nejméně 4 měsíce po ukončení léčby
přípravkem Rydapt nekojte.

Antikoncepce u žen
Pokud během léčby otěhotníte, přípravek Rydapt může poškodit Vaše dítě. Lékař Vás požádá o
provedení těhotenského testu před zahájením léčby přípravkem Rydapt k ověření, že nejste těhotná.
Během léčby a ještě po dobu nejméně 4 měsíců po ukončení léčby přípravkem Rydapt musíte používat
účinný způsob antikoncepce. Lékař s Vámi probere nejlepší metodu antikoncepce.

Pokud otěhotníte nebo se domníváte, že můžete být těhotná, okamžitě informujte svého lékaře.

Plodnost
Přípravek Rydapt může snížit plodnost mužů i žen. Před zahájením léčby se poraďte se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Buďte opatrnýmůžete mít závratě a točit se Vám hlava.

Přípravek Rydapt obsahuje bezvodý ethanol Tento léčivý přípravek obsahuje 666 mg alkoholu dávkapřípravku v dávce 200 mg odpovídá 17 ml piva nebo 7 ml vína. Takto malé množství alkoholu v
tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky. Alkohol může být škodlivý, pokud máte
problémy s alkoholem, máte epilepsii nebo jaterní onemocnění, nebo pokud jste těhotná nebo kojíte.

Přípravek Rydapt obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát Tento léčivý přípravek obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát, který může vyvolat podráždění
žaludku a průjem.


3. Jak se přípravek Rydapt užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Nepřekračujte dávku, kterou Vám předepsal lékař.

Kolik přípravku Rydapt užívat
Lékař Vám řekne, kolik tobolek máte užívat.
- Pacienti s AML
Obvyklá denní dávka přípravku je 50 mg - Pacienti s ASM, SM-AHN nebo MCL
Obvyklá denní dávka přípravku je 100 mg
V závislosti na tom, jak budete na léčbu přípravkem Rydapt reagovat, může lékař dávku snížit nebo
léčbu dočasně přerušit.

Užívání tohoto léku
- Užívejte přípravek Rydapt každý den ve stejnou dobu, to Vám pomůže lépe si zapamatovat, kdy
máte přípravek užívat.
- Užívejte přípravek Rydapt dvakrát denně přibližně v 12hodinovém odstupu při večeři- Užívejte přípravek Rydapt s jídlem.
- Polykejte tobolky celé, zapijte je sklenicí vody. Tobolky neotvírejte, nedrťte ani nežvýkejte, aby
bylo zajištěno správné dávkování a vyhnul- U pacientů s AML se přípravek Rydapt užívá s dalšími chemoterapeutiky. Je velice důležité,
abyste se řídil- Pokud po spolknutí tobolek zvracíte, neužívejte žádné další tobolky až do další naplánované
dávky.

Jak dlouho užívat přípravek Rydapt
- Pokračujte v užívání přípravku Rydapt tak dlouho, jak Vám doporučí lékař. Lékař bude
pravidelně sledovat Váš zdravotní stav, aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek.
- U pacientů s AML: po ukončení užívání přípravku Rydapt s chemoterapeutiky budete přípravek
Rydapt užívat ještě dalších 12 měsíců.
- U pacientů s ASM, SM-AHN nebo MCL jde o dlouhodobou léčbu trvající měsíce, případně i
roky.
Pokud máte otázky ohledně délky užívání přípravku Rydapt, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.


Jestliže jste užilJestliže jste užilse s lékařem nebo okamžitě jděte do nemocnice a vezměte si s sebou balení přípravku, protože můžete
potřebovat lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomnělJestliže jste zapomněldalší dávkou v obvyklý čas. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku. Vyčkejte do další naplánované dávky.

Jestliže jste přestalUkončení léčby přípravkem Rydapt může způsobit zhoršení onemocnění. Neukončujte léčbu, pokud
Vám to lékař neřekne.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Přestaňte užívat přípravek Rydapt a okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás objeví
následující obtíže, protože může jít o známky alergické reakce:
- potíže s dýcháním nebo polykáním
- závrať
- otok obličeje, rtů, jazyka nebo krku
- silné svědění kůže s červenou vyrážkou nebo vystouplými pupeny

Některé nežádoucí účinky u pacientů s AML mohou být závažné
Okamžitě informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud si všimnete některého z
těchto nežádoucích účinků:
- slabost, spontánní krvácení nebo tvorba modřin, časté infekce s příznaky jako je horečka,
zimnice, bolest v krku nebo vředy v ústech - horečka, kašel s nebo bez vykašlávání, bolest na hrudi, obtížné dýchání nebo dušnost neinfekčního intersticiálního onemocnění plic nebo zánětu plic- silná dušnost, namáhavé a neobvykle zrychlené dýchání, závratě, točení hlavy, zmatenost a
extrémní únava - infekce, horečka, nízký krevní tlak, snížená frekvence močení, zrychlený tep, zrychlené dýchání


Další možné nežádoucí účinky u pacientů s AML
Další nežádoucí účinky zahrnují ty, které jsou uvedeny níže. Pokud se některý z níže uvedených
nežádoucích účinků projeví v závažné míře, informujte svého lékaře nebo lékárníka.

Většinou jsou nežádoucí účinky lehké až středně těžké a obvykle vymizí po několika týdnech léčby.

Velmi časté - infekce v místě katétru
- červené nebo nachové, ploché, kulaté skvrny pod kůží velikosti špendlíkové hlavičky - problémy s usínáním - bolest hlavy
- obtížné dýchání nebo dušnost
- neobvyklé výsledky na elektrokardiogramu, které mohou lékaři naznačovat, že máte poruchu
elektrické aktivity srdce známou jako prodloužení QT intervalu
- závratě, točení hlavy - krvácení z nosu
- bolest v krku - zánět v dutině ústní - pocit na zvracení, zvracení
- bolest v nadbřišku
- hemoroidy
- nadměrné pocení
- kožní vyrážka s olupováním kůže - bolest zad
- bolest kloubů - horečka
- žízeň, zvýšené močení, tmavá moč, suchá zarudlá kůže zvané hyperglykemie- svalová slabost, ospalost, zmatenost, epileptické záchvaty vysoké hladiny sodíku v krvi zvané hypernatremie- svalová slabost, svalové křeče, abnormální srdeční rytmus v krvi zvané hypokalemie- modřiny a krvácení - výsledky krevních testů odchylující se od normy, které mohou lékaři naznačit, jak určité části
Vašeho těla fungují: vysoké hladiny alaninaminotransferáz aspartátaminotransferáz

Časté - infekce horních cest dýchacích
- pocit na zvracení, zvracení, zácpa, bolest břicha, časté močení, žízeň, svalová slabost a záškuby
- mdloby
- mimovolní třes těla
- bolest hlavy, závratě - zrychlená srdeční činnost - nahromadění tekutiny v okolí srdce, které může v těžkých případech snížit schopnost srdce
pohánět krev do krevního oběhu - nahromadění tekutiny v prostoru mezi plícemi a hrudní stěnou, které v těžkých případech může
způsobit dušnost - bolest v krku a rýma
- otok očních víček
- nepříjemný pocit v oblasti konečníku
- bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení, zácpa - suchá kůže
- bolest očí, rozmazané vidění, citlivost na světlo - bolest šíje
- bolest kostí
- bolest končetin
- zvýšení tělesné hmotnosti
- tvorba krevní sraženiny v katétru
- výsledky krevních testů odchylující se od normy, které mohou lékaři naznačit, jak určité části
Vašeho těla fungují: vysoká hladina kyseliny močové

Není známo - Vyvýšené, bolestivé, červené až tmavě červenofialové kožní skvrny nebo vřídky, které se
objevují hlavně na pažích, nohou, obličeji a krku a jsou doprovázeny horečkou febrilní neutrofilní dermatózy
Některé nežádoucí účinky u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL mohou být závažné.
Okamžitě informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud si všimnete některého z
těchto nežádoucích účinků:
- slabost, spontánní horečka, zimnice, bolest v krku nebo vředy v ústech - horečka, kašel, obtížné nebo bolestivé dýchání, sípání, bolest na hrudi při dýchání zápalu plic, pneumonie- horečka, kašel s vykašláváním nebo bez vykašlávání, bolest na hrudi, obtížné dýchání nebo
dušnost - infekce, horečka, závratě, točení hlavy, snížená frekvence močení, zrychlený tep, zrychlené
dýchání - zvracení krve, černá nebo krvavá stolice

Další možné nežádoucí účinky u pacientů s ASM, SM-AHN a MCL
Další nežádoucí účinky zahrnují ty, které jsou uvedeny níže. Pokud se některý z níže uvedených
nežádoucích účinků projeví v závažné míře, informujte svého lékaře nebo lékárníka.

Většinou jsou nežádoucí účinky lehké až středně těžké a obvykle vymizí po několika týdnech léčby.

Velmi časté - infekce močových cest
- infekce horních cest dýchacích
- bolest hlavy
- závratě
- obtížné dýchání nebo dušnost
- kašel
- nahromadění tekutiny v prostoru mezi plícemi a hrudní stěnou, které v těžkých případech může
způsobit dušnost - neobvyklé výsledky na elektrokardiogramu, které mohou lékaři naznačovat, že máte poruchu
elektrické aktivity srdce známou jako prodloužení QT intervalu
- krvácení z nosu
- pocit na zvracení, zvracení
- průjem
- zácpa
- otok dolních končetin - pocit velké únavy
- horečka
- žízeň, zvýšené močení, tmavá moč, suchá zarudlá kůže zvané hyperglykemie- žlutá barva kůže a očí - výsledky krevních testů odchylující se od normy, které ukazují na možné problémy se slinivkou
břišní
Časté - mimovolní třes těla
- kašel s vykašláváním hlenu, bolest na hrudi, horečka - opary v ústech v důsledku virové infekce - bolestivé a časté močení - pocit tlaku nebo bolesti v oblasti tváří a na čele - červená, oteklá bolestivá vyrážka na jakékoli části kůže - pásový opar - porucha pozornosti
- pocit závratě a točení hlavy - modřiny - žaludeční nevolnost, poruchy trávení
- pocit slabosti - zimnice
- generalizovaný otok - zvýšení tělesné hmotnosti
- zhmožděniny - pády
- závratě, točení hlavy - bolest v krku
- rychlé zvýšení tělesné hmotnosti

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Rydapt uchovávat

- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo blistru
za “ EXP”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
- Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození obalu nebo známek
manipulace s ním.
- Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Rydapt obsahuje
- Léčivou látkou je midostaurinum. Jedna měkká tobolka obsahuje midostaurinum 25 mg.
- Dalšími složkami jsou: glyceromakrogol-hydroxystearát glyceromakrogol-hydroxystearát bezvodý ethanol kukuřičný olej, oxid titaničitý železitý
Jak přípravek Rydapt vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Rydapt 25 mg měkké tobolky potiskem “PKC NVR”.

Tobolky se dodávají v blistrech a jsou dostupné v baleních obsahujících 56 tobolek
Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována


Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu