ISAME -

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISAME 150 mg tablety
ISAME 300 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ISAME 150 mg: Jedna tableta obsahuje irbesartanum 150 mg.
ISAME 300 mg: Jedna tableta obsahuje irbesartanum 300 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
ISAME 150 mg: Jedna tableta obsahuje 29,5 mg laktózy (jako monohydrát).
ISAME 300 mg: Jedna tableta obsahuje 59 mg laktózy (jako monohydrát).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
ISAME 150 mg: Bílé, kulaté ploché tablety o průměru 10,5 mm s půlicí rýhou. Půlicí rýha má pouze
usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
ISAME 300 mg: Bílé, kulaté ploché tablety o průměru 12,7 mm s půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na
stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek ISAME je indikován k léčbě esenciální hypertenze u dospělých.
Také je indikován k léčbě onemocnění ledvin u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus
2. typu jako součást antihypertenzního léčebného režimu (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Obvyklá doporučená úvodní a udržovací dávka je 150 mg jednou denně, spolu s jídlem anebo bez něho.
ISAME v dávce 150 mg jednou denně obvykle zaručí lepší 24hodinovou kontrolu krevního tlaku než
v dávce 75 mg. Je však možné uvážit zahájení léčby dávkou 75 mg, zejména u hemodialyzovaných
pacientů a u pacientů starších než 75 let. Síla 75 mg není k dispozici od společnosti MEDOCHEMIE,
ale může být dostupná u jiných držitelů rozhodnutí o registraci.
Pacientům, u nichž nedostačuje dávka 150 mg jednou denně, je možné dávku přípravku ISAME zvýšit
na 300 mg, anebo je možné přidat jiná antihypertenziva (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Ukázalo se, že
zejména přidání diuretika jako např. hydrochlorothiazidu má v kombinaci s přípravkem ISAME aditivní
účinek (viz bod 4.5).
U hypertenzních pacientů s diabetem typu 2 má být léčba zahájena dávkou 150 mg irbesartanu jednou
denně a zvyšována až do 300 mg jednou denně, což je preferovaná udržovací dávka pro léčbu
ledvinového onemocnění.


Prospěšnost přípravku ISAME v léčbě poškození ledvin u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu
byla prokázána ve studiích, kde byl irbesartan, dle potřeby, podáván spolu s jinými antihypertenzivy
tak, aby bylo dosaženo požadovaných hodnot krevního tlaku (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s porušenou renální funkcí není úprava dávkování nutná. U pacientů léčených dialýzou je
třeba zvážit podávání nižších počátečních dávek (75 mg) (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba úprava dávkování. S podáním
přípravku pacientům s těžkou poruchou funkce jater nejsou klinické zkušenosti.
Starší pacienti
U pacientů starších než 75 let je sice vhodné zvážit možnost zahájit terapii dávkou 75 mg, úprava
dávkování však u starších pacientů obvykle nebývá nutná.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku ISAME u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současnosti
dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u dětí.
Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
Současné užívání přípravku ISAME s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů
s diabetem mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypovolemie: symptomatická hypotenze, zejména po první dávce, se může objevit u pacientů
s hypovolemií příp. sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po
průjmech nebo zvracení. Tyto stavy mají být upraveny před podáváním přípravku ISAME.
Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií, anebo se stenózou arterie
u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a renální insuficience, jestliže jsou léčeni
léčivými přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém. U přípravku ISAME tato
situace sice není dokumentována; u antagonistů receptoru pro angiotenzin II je však třeba podobný
účinek předpokládat.
Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin: při použití přípravku ISAME u pacientů s poruchou
renálních funkcí se doporučuje pravidelně monitorovat hladin draslíku a kreatininu v séru. S podáváním
přípravku ISAME pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.
Hypertenzní pacienti s diabetem typu 2 a ledvinovým onemocněním: účinky irbesartanu na ledvinové
poruchy a kardiovaskulární příhody nebyly u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin ve všech
skupinách v analýze prováděné během studie jednotné. Zejména se projevily jako méně příznivé u žen
a jedinců, kteří nebyli bělošské rasy (viz bod 5.1).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): bylo prokázáno, že současné užívání
inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze,
hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto
nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).


Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
Hyperkalemie: jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotenzin-aldosteronový systém,
se při léčbě přípravkem ISAME může objevit hyperkalemie, a to zejména při současné poruše ledvin,
zjevné proteinurii způsobené diabetickým ledvinovým onemocněním a/nebo selhání srdce. U rizikových
pacientů se doporučuje pečlivě monitorovat koncentrace draslíku v séru (viz bod 4.5).
Hypoglykemie: přípravek ISAME může vyvolat hypoglykemii, zejména u diabetických pacientů.
U pacientů léčených inzulinem nebo antidiabetiky je třeba zvážit vhodné monitorování hladiny glukózy
v krvi; pokud je to indikováno, může být nutná úprava dávky inzulínu nebo antidiabetik (viz bod 4.5).
Lithium: kombinace lithia a přípravku ISAME se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou
aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií, je stejně jako při
použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.
Primární aldosteronismus: obecně vzato pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na
antihypertenziva působící inhibicí renin-angiotenzinového systému. Podávání přípravku ISAME se
proto nedoporučuje.
Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí převážně na aktivitě renin-
angiotenzin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo
u pacientů s renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), vedla léčba inhibitory angiotenzin
konvertujícího enzymu nebo s antagonisty angiotenzin II receptoru k akutní hypotenzi, azotemii, oligurii
anebo vzácně k akutnímu selhání ledvin (viz bod 4.5). Tak jako po podání jiných antihypertenziv, by
mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým
cévním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, irbesartan a jiní antagonisté
angiotenzinu jsou zřetelně méně účinní při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti než u ostatní
populace patrně z důvodu vyššího výskytu nízkoreninové hypertenze (viz bod 5.1).
Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena.
Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné,
pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má
ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba
pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné
zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Pediatrická populace: irbesartan byl studován u dětské populace ve věku 6 až 16 let, avšak současná

data nejsou dostačující na to, aby podpořila rozšíření použití u dětí, dokud nebudou k dispozici další
data (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).
Pomocné látky
ISAME obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Diuretika a jiná antihypertenziva: jiná antihypertenziva mohou zvyšovat hypotenzivní účinky
irbesartanu; ISAME však již byl bezpečně podáván spolu s jinými antihypertenzivy, jako např. s beta-
blokátory, s dlouhodobě účinnými blokátory kalciových kanálů a s thiazidovými diuretiky. Předchozí
léčení vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolemii a riziko hypotenze při zahájení terapie
přípravkem ISAME (viz bod 4.4).


Léčivé přípravky s aliskirenem nebo inhibitory ACE: data z klinických studií ukázala, že duální blokáda
systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE,
blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků,
jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání
s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Doplňkové podávání draslíku a diuretika šetřící draslík: na základě zkušeností s podáváním jiných
léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotenzinový systém by mohlo současné podávání diuretik
šetřících kalium, látek doplňujících přívod draslíku, solných náhražek obsahujících draslík anebo jiných
léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladiny draslíku v séru (např. heparin) vést k vzestupu sérového
draslíku, a proto není tato kombinace doporučena (viz bod 4.4).
Lithium: případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia byly popsány při
současném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin. Podobné účinky byly zatím
velmi vzácně nahlášeny i u irbesartanu. Proto se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je
prokázáno, že je kombinace nezbytná, je doporučeno pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.
Nesteroidní protizánětlivé léky: jsou-li antagonisté angiotenzinu II podávány společně s nesteroidními
protizánětlivými přípravky (tj. selektivními COX-2 inhibitory, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den)
a neselektivními NSAID), antihypertenzní účinek může být oslaben.
Stejně jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotenzinu II a NSAID, může zvyšovat
riziko zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a vést ke zvýšení hladiny
draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující renální poruchou. Opatrnost vyžaduje podání
kombinace zvláště u starších osob. Pacienti mají být přiměřeně hydratováni a má se zvážit sledování
renálních funkcí při zahájení souběžné léčby i jeho následná periodicita.
Repaglinid: irbesartan má potenciál inhibovat OATP1B1. V klinické studii bylo hlášeno, že irbesartan
zvýšil hodnoty Cmax a AUC repaglinidu (substrát OATP1B1) 1,8krát, respektive 1,3krát, pokud byl
podáván 1 hodinu před repaglinidem. V jiné studii nebyly hlášeny žádné relevantní farmakokinetické
interakce, pokud byly tyto dva léky podávány současně. Proto může být nutná úprava dávky
antidiabetické léčby, jako je repaglinid (viz bod 4.4).
Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není
hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu
glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické
interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným
CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly
vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II (AIIRAs), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
AIIRAs není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu
vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o podávání
v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být ihned
ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.


Je známo, že expozice vůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles
funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin,
hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku ISAME během kojení, ISAME se
nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště
během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka. Dostupná
farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho metabolitů do
mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).
Fertilita
Irbesartan neměl vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do dávek, které vyvolávaly první
příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností látky není pravděpodobné, že by irbesartan ovlivnil
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít
v úvahu, že v průběhu terapie se mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí se celkový výskyt nežádoucích účinků
nelišil ve skupině s irbesartanem (56,2 %) a ve skupině s placebem (56,5 %). Ukončení léčby v důsledku
jakéhokoliv klinického nebo laboratorního nežádoucího účinku bylo méně časté ve skupině pacientů
léčených irbesartanem (3,3 %) než u pacientů léčených placebem (4,5 %). Výskyt nežádoucích účinků
nebyl závislý na dávce (v doporučeném dávkovacím rozmezí), pohlaví, věku, rase nebo trvání léčby.
U diabetických pacientů s hypertenzí s mikroalbuminurií a normálními renálními funkcemi byly
ortostatické závratě a ortostatická hypertenze hlášeny u 0,5 % těchto pacientů (tj. méně časté), což bylo
častěji než v placebové skupině.
Následující tabulka udává nežádoucí účinky, které byly hlášeny v placebem kontrolovaných klinických
studiích, v nichž bylo 1 965 pacientů s hypertenzí léčeno irbesartanem. Výrazy označené hvězdičkou
(*) se vztahují k nežádoucím účinkům, které byly navíc hlášeny u >2 % diabetických hypertenzních
pacientů, s chronickou renální nedostatečností a se zjevnou proteinurií, a hlášených častěji než u placeba.
Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Také jsou zde uvedeny nežádoucí účinky dodatečně hlášené z postmarketingového sledování. Tyto
nežádoucí účinky vycházejí ze spontánních hlášení:


Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté (≥až ˂1/10)
Méně
časté
(≥1/1 až ˂1/100)
Vzácné
(≥/10 až
˂1/1 000)
Velmi
vzácné
(˂1/10 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
anemie,
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce jako je
vyrážka,
kopřivka,
angioedém,
anafylaktická
reakce,
anafylaktický
šok
Poruchy
metabolismu
a výživy
hyperkalemie,
hypoglykemie
Poruchy
nervového
systému
závratě,
ortostatické
závratě*
vertigo, bolesti
hlavy
Poruchy ucha
a labyrintu
tinitus
Srdeční poruchy tachykardie
Cévní poruchy ortostatická
hypotenze*
návaly
horka

Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
kašel
Gastrointestinální
poruchy
nauzea/ zvracení průjem,
dyspepsie/
pyróza
poruchy chuti
Poruchy jater
a žlučových cest
žloutenka hepatitida,
abnormální
jaterní funkce
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
leuko-
cytoklastická
vaskulitida
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
muskulo-
skeletální
bolest*
bolesti kloubů
a svalů
(v některých
případech
spojené se
zvýšenými
hladinami
kreatinkinázy


Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté (≥až ˂1/10)
Méně
časté
(≥1/1 až ˂1/100)
Vzácné
(≥/10 až
˂1/1 000)
Velmi
vzácné
(˂1/10 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
v plazmě),
svalové křeče
Poruchy ledvin
a močových cest
snížená funkce
ledvin včetně
případů
renálního
selhání
u rizikových
pacientů (viz
bod 4.4)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
sexuální
dysfunkce

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
únava bolest na
hrudi

Vyšetření hyper-
kalemie**
vzestup
plazmatické
kreatinkinázy***


**Hyperkalemie* se objevila mnohem častěji u diabetických pacientů léčených irbesartanem než
u pacientů léčených placebem. U diabetických pacientů s hypertenzí, s mikroalbuminurií a normální
funkcí ledvin se hyperkalemie (≥5,5 mE/l) objevila u 29,4 % pacientů ve skupině s 300 mg irbesartanu
a u 22 % pacientů ve skupině s placebem. U diabetických pacientů s hypertenzí, s chronickou renální
insuficiencí a zjevnou proteinurií, se objevila hyperkalemie (≥5,5 mE/l) u 46,3 % pacientů ve skupině
s irbesartanem a u 26,3 % pacientů ve skupině s placebem.
***U subjektů léčených irbesartanem byl často (1,7 %) pozorován signifikantní vzestup plazmatické
kreatinkinázy. V žádném případě toto zvýšení nebylo spojeno se zjistitelnými klinickými
muskuloskeletálními příhodami. Pokles hemoglobinu, který nebyl klinicky významný, byl pozorován
u 1,7 % pacientů s hypertenzí a pokročilým diabetickým ledvinným onemocněním léčených
irbesartanem.

Pediatrická populace

V randomizované studii s 318 dětmi a dospívajícími s hypertenzí ve věku 6 až 16 let se během 3týdenní
dvojitě slepé fáze vyskytly tyto nežádoucí účinky: bolesti hlavy (7,9 %), hypotenze (2,2 %), závratě
(1,9 %) a kašel (0,9 %). V 26týdenním otevřeném období této studie nejčastěji zaznamenané
abnormality laboratorních vyšetření byly vzestup kreatininu (6,5 %) a zvýšené hodnoty CK u 2 %
dětských příjemců.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova

100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U dospělých osob, které dostávaly irbesartan v dávkách až 900 mg denně po 8 týdnů, se neobjevily
toxické příznaky. Jako nejpravděpodobnější projev předávkování lze očekávat hypotenzi a tachykardii;
také by se mohla objevit bradykardie z předávkování. O terapii předávkování irbesartanem nejsou
dostupné specifické informace. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčení musí být symptomatické
a podpůrné. Navrhovaná opatření jsou vyvolání zvracení a/nebo laváž žaludku. Při léčbě předávkování
může být užitečné podání aktivního uhlí. Hemodialýzou se irbesartan neodstraní.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, samotní.
ATC kód: C09CAMechanismus účinku
Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin II
(receptor typu AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotenzinu II zprostředkované ATreceptorem, a to bez zřetele ke zdroji anebo způsobu syntézy angiotenzinu II. Selektivní antagonické
ovlivnění angiotenzin II (AT1) receptorů vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotenzinu II
a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Samotným irbesartanem v doporučených dávkách nejsou
hladiny draslíku v séru významně ovlivněny. Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzym vytvářející
angiotenzin II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Irbesartan snižuje krevní tlak, srdeční frekvenci mění minimálně. Při podávání jednou denně je snížení
krevního tlaku závislé na dávce a má tendenci vytvářet plató při dávkách vyšších než 300 mg. Dávky
150–300 mg jednou denně snižují krevní tlak vleže nebo vsedě v nejnižším bodě účinku (tj. za 24 hodin
po podání) průměrně o 8–13/5–8 mmHg (systolický/diastolický) více než placebo. Nejvýraznějšího
snížení krevního tlaku je dosaženo do 3–6 hodin po podání a hypotenzní účinek se udržuje nejméně
24 hodin. Ještě za 24 hodin po podání doporučovaných dávek dosahoval pokles tlaku krve 60–70 %
maximálního poklesu diastolického a systolického tlaku. Dávka 150 mg podávaná jednou denně vedla
k podobným minimálním a průměrným 24hodinovým změnám krevního tlaku jako stejná celková dávka
rozdělená do dvou jednotlivých denních dávek.
Hypotenzní účinek přípravku ISAME je patrný do 1–2 týdnů, maximální efekt se objevuje 4–6 týdnů
po zahájení terapie. Antihypertenzní účinek se udržuje v průběhu dlouhodobé léčby. Po ukončení terapie
se krevní tlak postupně vrací k původním hodnotám. Rebound-hypertenze nebyla pozorována.
Hypotenzní účinky irbesartanu a thiazidových diuretik jsou aditivní. U pacientů, u nichž irbesartan sám
krevní tlak dostatečně nesnižuje, vyvolá přidání malé dávky hydrochlorothiazidu (12,5 mg) jednou
denně další snížení krevního tlaku; to v období minima účinku dosahuje ve srovnání s placebem
7–10/3–6 mmHg (systolický/diastolický).
Účinnost přípravku ISAME není ovlivněna věkem ani pohlavím. Hypertonici černé pleti reagují na
monoterapii irbesartanem zřetelně slaběji, tak jak je tomu i u ostatních léčivých přípravků ovlivňujících
renin-angiotenzinový systém. Jestliže se irbesartan podává společně s malou dávkou
hydrochlorothiazidu (např. 12,5 mg denně), blíží se reakce černých hypertoniků reakci pacientů bílé
pleti.


Irbesartan nemá klinicky významný účinek na hladinu kyseliny močové v séru anebo na vylučování
kyseliny močové močí.

Pediatrická populace

Snížení krevního tlaku s cílovými titrovanými dávkami irbesartanu 0,5 mg/kg (nízká), 1,5 mg/kg
(střední) a 4,5 mg/kg (vysoká) bylo hodnoceno u 318 dětí a dospívajících ve věku 6 až 16 let s hypertenzí
nebo s rizikem (diabetici, hypertenze v rodinné anamnéze) během 3týdenního období. Po třech týdnech
průměrné snížení od výchozích hodnot u primární proměnné účinnosti - hodnoty systolického tlaku
vsedě (SeSBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough) - bylo 11,mmHg (nízká dávka), 9,3 mmHg (střední dávka) a 13,2 mmHg (vysoká dávka). Rozdíl mezi těmito
dávkami nebyl signifikantní. Korigované průměrné změny hodnoty diastolického krevního tlaku v sedě
(SeDBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough) byly tyto: 3,mmHg (nízká dávka), 3,2 mmHg (střední dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). V průběhu dalších dvou
týdnů, kdy pacienti byli re-randomizováni buď do skupiny s léčivým přípravkem, nebo do skupiny s
placebem, u pacientů na placebu došlo ke zvýšení SeSBP o 2,4 mmHg a SeDBP o 2,0 mmHg ve srovnání
se změnami +0,1, resp. -0,3 mmHg u pacientů na všech dávkách irbesartanu (viz bod 4.2).
Hypertenze a diabetes typu 2 s renálním onemocněním
Studie "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" ukazuje, že irbesartan zpomaluje progresi
renálního onemocnění u pacientů s chronickou renální nedostatečností a zjevnou proteinurií. IDNT byla
dvojitě slepá, kontrolovaná studie srovnávající morbiditu a mortalitu u nemocných léčených přípravkem
ISAME, amlodipinem a placebem. U 1715 pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2, proteinurií ≥mg/den a s hladinou kreatininu v séru mezi 1,0–3,0 mg/dl byl hodnocen dlouhodobý účinek (průměrně
2,6 roku) přípravku ISAME na vývoj renálního onemocnění a na mortalitu ze všech příčin. Pacientům
byly titrovány dávky od 75 mg do udržovací dávky 300 mg přípravku ISAME, od 2,5 mg do 10 mg
amlodipinu nebo placebo dle snášenlivosti. Pacienti ve všech léčebných skupinách obvykle dostávali
mezi 2 a 4 antihypertenzivy (např. diuretika, betablokátory, alfablokátory) k dosažení předdefinovaného
cílového krevního tlaku ≤135/85 mmHg nebo snížení systolického tlaku o 10 mmHg, pokud výchozí
tlak byl >160 mmHg. Šedesát procent (60 %) pacientů ve skupině placeba dosáhlo tohoto cílového
krevního tlaku, v irbesartanové skupině to bylo 76 % a ve skupině s amlodipinem 78 %. Irbesartan
významně snížil relativní riziko dosažení základního kombinovaného cílového parametru, kterým bylo
zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu, konečná fáze renálního onemocnění (ESRD) nebo úmrtí z
jakékoliv příčiny. Přibližně 33 % pacientů ve skupině léčené irbesartanem dosáhlo primárního
kombinovaného cílového parametru týkajícího se renálních funkcí ve srovnání s 39 % pacientů ve
skupině s placebem a se 41 % pacientů užívajících amlodipin [20% snížení relativního rizika proti
placebu (p = 0,024) a 23% snížení relativního rizika ve srovnání s amlodipinem (p = 0,006)]. Při analýze
jednotlivých komponentů primárního cílového parametru nebyl pozorován žádný vliv na celkovou
mortalitu, zatímco byl zjištěn pozitivní trend ve snížení ESRD a významné snížení zdvojnásobení
sérových koncentrací kreatininu.
Byla provedena analýza účinku v podskupinách vytvořených podle pohlaví, rasy, věku, trvání diabetu,
vstupního krevního tlaku, hladiny kreatininu v séru a albuminurie. U žen a černochů, kteří reprezentovali
32 %, resp. 26 % celkové populace ve studii, nebyl prospěch pro ledviny průkazný, ačkoli interval
spolehlivosti to nevylučuje. Pro sekundární cílový bod fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod
nebyl v rámci celé populace rozdíl mezi dále uvedenými třemi skupinami, ačkoli byl vidět zvýšený
výskyt nefatálního IM u žen a snížený výskyt nefatálního IM u mužů v irbesartanové skupině proti
režimu založeném na placebu. Byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního IM a CMP u žen v
irbesartanovém režimu ve srovnání s režimem založeném na amlodipinu, zatímco hospitalizace kvůli
srdečnímu selhání byla snížena v celé sledované populaci. Nicméně, pro tyto nálezy u žen nebylo
nalezeno žádné definitivní vysvětlení.
Studie "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2)" ukazuje, že 300 mg irbesartanu zpomaluje vznik zjevné proteinurie u pacientů
s mikroalbuminurií. IRMA 2 byla placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie morbidity na
590 pacientech s diabetem typu 2, mikroalbuminurií (30–300 mg/den) a normální funkcí ledvin (hladina
kreatininu v séru ≤1,5 mg/dl u mužů a <1,1 mg/dl u žen). Studie sledovala dlouhodobé účinky (2 roky)


přípravku ISAME na rozvoj klinické (zjevné) proteinurie (rychlost vylučování albuminu močí (UAER)
>300 mg/den a zvýšení UAER o minimálně 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou). Předdefinovaný
cílový krevní tlak byl ≤135/85 mmHg. Aby bylo dosaženo cílového krevního tlaku, byla dle potřeby
přidána další antihypertenziva (vyjma ACE inhibitorů, antagonistů receptorů pro angiotenzin II
a dihydropyridinových vápníkových blokátorů). Zatímco podobného krevního tlaku bylo dosaženo ve
všech léčených skupinách, méně subjektů ve skupině s 300 mg irbesartanu (5,2 %) než s placebem
(14,9 %) nebo se 150 mg irbesartanu (9,7 %) dosáhlo cílového parametru, kterým byla zjevná
proteinurie, čímž bylo prokázáno, že podávání vyšších dávek snižuje relativní riziko o 70 %, ve srovnání
s placebem (p = 0,0004). Doprovodné zlepšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) nebylo během
prvních tří měsíců léčby pozorováno. Zpomalení progrese onemocnění ke klinické proteinurii bylo
evidentní již za tři měsíce a pokračovalo celé 2 roky. Regrese k normoalbuminurii (<30 mg/den) byla
častější ve skupině s 300 mg přípravku ISAME (34 %) než ve skupině s placebem (21 %).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky
a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se irbesartan dobře absorbuje: při sledování absolutní biologické dostupnosti byly
zjištěny hodnoty přibližně 60–80 %. Současný příjem potravy biologickou dostupnost irbesartanu
významně neovlivňuje.
Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 96 %, vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná.
Distribuční objem je 53–93 litry.
Biotransformace
Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu se 80–85 % radioaktivity v cirkulující plazmě
dá přisoudit nezměněnému irbesartanu. Irbesartan se metabolizuje v játrech konjugací na glukuronid
a oxidací. Hlavní metabolit v krevním oběhu je glukuronid irbesartanu (přibližně 6 %). Studie in vitro
ukazují, že irbesartan se primárně oxiduje cytochromem P450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym
CYP3A4 má zanedbatelný význam.


Linearita/nelinearita
Irbesartan má lineární farmakokinetiku závislou na dávce, a to v dávkovém rozmezí od 10 do 600 mg.
Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg (dvojnásobku nejvyšší doporučované dávky) je zvýšení
absorpce po perorálním podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není
znám. Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 1,5–2 hodiny po perorálním podání. Celková
clearance a renální clearance jsou 157–176 resp. 3–3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas
irbesartanu je 11–15 hodin. Rovnovážných koncentrací v plazmě je dosaženo do 3 dnů po zahájení
terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze zjistit omezenou
kumulaci irbesartanu v plazmě (<20 %). V jedné studii byly u hypertoniček zjištěny o něco vyšší
plazmatické koncentrace irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu
však nalezeny nebyly. Dávkování pro ženy není třeba upravovat. Hodnoty AUC a Cmax irbesartanu byly
také o něco vyšší u starších osob (≥65 let) než u osob mladších (18–40 let). Terminální eliminační
poločas se však signifikantně nelišil. U starších pacientů není třeba dávkování upravovat.
Eliminace
Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním anebo
intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20 % radioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně
než 2 % dávky se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan.

Pediatrická populace

Farmakokinetika irbesartanu byla hodnocena u 23 dětí s hypertenzí po podání jedné a opakovaných
denních dávek irbesartanu (2 mg/kg) až do maximální denní dávky 150 mg po dobu 4 týdnů. U z těchto 23 dětí bylo možno srovnat farmakokinetiku s dospělými (dvanáct dětí bylo starších než 12 let,
devět dětí mělo mezi 6 až 12 lety). Výsledky ukázaly, že hodnoty Cmax, AUC a clearance byly
srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů, kteří dostávali 150 mg irbesartanu denně.
Po opakovaném dávkování jednou denně byla pozorována omezená akumulace irbesartanu v plazmě
(18 %).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin anebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické
parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan se hemodialýzou neodstraní.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu
významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického ovlivnění anebo toxického ovlivnění
cílových orgánů při použití klinicky relevantních dávek. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly
vysoké dávky irbesartanu (≥250 mg/kg denně u potkanů a ≥100 mg/kg denně u makaků) snížení
erytrocytárních parametrů (počtů erytrocytů, množství hemoglobinu, hematokritu). Velmi vysoké dávky
(≥500 mg/kg denně) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi
tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků; tyto
změny byly zhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, které
způsobily snížení renální perfuze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních
buněk (u potkanů v dávkách ≥90 mg/kg denně, u makaků v dávkách ≥10 mg/kg denně). Všechny tyto
změny se považují za kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by pro
terapeutické dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie renálních juxtaglomerulárních
buněk jakkoliv relevantní.
Nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.
Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po
perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně
úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení
oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.


Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.
Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (zvětšení kavity ledvinných
pánviček, hydroureter nebo podkožní edémy) u potkaních fétů, tyto změny se po porodu upravily.
U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální
toxicitu, včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo u králíků zjištěny nebyly.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktózy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Poloxamer Mikrokrystalická celulosa
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC/Al blistr. Jeden blistr obsahuje 7 nebo 10 tablet.
Velikost balení
14, 28, 30, 60 a 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
ISAME 150 mg tablety: 58/044/11-C
ISAME 300 mg tablety: 58/045/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU
21. 7.