GRAFALON -

Page 1 of sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Grafalon 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje immunoglobulinum antithymocytarum cuniculum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý až slabě opalescentní bezbarvý až světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Grafalon se používá v kombinaci s jinými imunosupresivními léčivými přípravky k potlačení příslušných
imunitních buněk, které způsobují akutní rejekci nebo reakci štěpu proti hostiteli. Obvykle se podává
v následujících situacích:

Prevence akutní rejekce transplantátů u pacientů po alogenní transplantaci solidních orgánů
Grafalon je indikován v kombinaci s jinými imunosupresivními léčivými přípravky (např.
glukokortikosteroidy, purinovými antagonisty, inhibitory kalcineurinu nebo inhibitory mTOR) k posílení
imunosuprese po alogenní transplantaci solidních orgánů.

Léčba akutní rejekce rezistentní na kortikosteroidy po alogenní transplantaci solidních orgánů
Grafalon je indikován k léčbě akutní rejekce rezistentní na kortikosteroidy po alogenní transplantaci
solidních orgánů, jestliže se účinek léčby methylprednisolonem ukázal jako neuspokojivý.

Prevence reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GVHD) u dospělých po transplantaci
alogenních kmenových buněk (stem cell transplantation, SCT)
Grafalon je indikován k prevenci reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) u dospělých s hematologickými
malignitami po transplantaci kmenových buněk od nepříbuzných dárců v kombinaci se standardní profylaxí
cyklosporinem A/methotrexátem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Grafalon smí předepisovat pouze lékaři mající zkušenosti s používáním imunosupresivních terapií nebo v
souvislosti s přípravou před transplantací kmenových buněk. Grafalon musí být podáván pod kvalifikovaným
lékařským dohledem.

Dávkování
Dávka přípravku Grafalon je závislá na indikaci. Doporučení k dávkování závisí na tělesné hmotnosti.

Page 2 of Prevence akutní rejekce transplantátů u pacientů po alogenní transplantaci solidních orgánů
Doporučené rozmezí dávek je 2 až 5 mg/kg/den přípravku Grafalon. Nejběžnější denní dávky jsou v rozmezí
až 4 mg/kg/den. Terapie by měla být zahájena v den transplantace pre, intra, nebo bezprostředně post-
operativně. V závislosti na stavu pacienta by se léčba zvolenou denní dávkou s doprovodným
imunosupresivním léčebným režimem měla pohybovat v délce trvání od 5 do 14 dnů.

Léčba akutní rejekce rezistentní na kortikosteroidy po alogenní transplantaci solidních orgánů
Doporučené rozmezí dávek je 3 až 5 mg/kg/den přípravku Grafalon. Nejběžnější denní dávky jsou v rozmezí
až 4 mg/kg/den. Trvání terapie se může lišit podle stavu štěpu a klinické odezvy. Obvyklá doba léčby je
až 14 dnů.

Prevence reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) u dospělých po transplantaci alogenních kmenových buněk
(SCT)
V rámci režimů myeloablační přípravy na transplantaci kmenových buněk je doporučená dávka
20 mg/kg/den přípravku Grafalon, obvykle počínaje dnem D-3 do dne D-1 před SCT.

Pediatrická populace

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Z dostupných informací vyplývá, že pediatričtí pacienti nevyžadují jiné dávkování než dospělí pacienti.

Způsob podání
Intravenózní podání (po naředění)
Grafalon je hypotonický koncentrát pro infuzní roztok s pH 3,7  0,3 a není určen přímo k aplikování
injekcí. Před intravenózním podáním pacientovi je třeba jej zředit roztokem chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %). K udržení požadované úrovně osmolality je doporučen ředicí poměr 1:7 (na 1 ml Grafalon je třeba
dodat 6 ml roztoku chloridu sodného). Vyšší poměry ředění s průvodními vyššími hodnotami pH mohou mít
za následek tvorbu částic. Roztoky obsahující viditelné částice se nesmí používat.

Standardní doba infúze při transplantaci orgánů je 4 hodiny, zatímco při transplantaci kmenových buněk se
doporučují infúzní doby 4 až 12 hodin. V případě intra-operativního podání se obvykle používá doba infúze
0,5 až 2 hodiny.

Zvláštní pozornost je třeba během podání věnovat sledování pacientů pro případ výskytu jakýchkoli
symptomů hypersenzitivity nebo anafylaktického šoku. První dávku přípravku Grafalon je třeba podávat při
snížené rychlosti infuze po dobu 30 minut. Jestliže se neobjeví žádné příznaky nesnášenlivosti, může se
rychlost infuze zvýšit. Pro případ nutného zásahu proti anafylaktickým nebo anafylaktoidním reakcím je
třeba, aby byl připraven odpovědný lékař, který je schopen okamžitě takový případ řešit a realizovat
vhodnou léčbu.

Jako alternativa k infuzi přes centrální žilní katétr je možné zvolit periferní velkou žílu s velkým průtokem.
Doporučuje se před infuzí podat methylprednisolon a/ anebo antihistaminika, aby se zlepšila systémová a
lokální tolerance. Je třeba zvážit standardní hygienické ošetření místa vpichu injekce, snížení rychlosti infuze
a/nebo změnu místa přístupu do žíly.

Do infuzního roztoku Grafalon se nesmí přidávat sodná sůl heparinu, ani nesmí být podáván stejnou cestou
viz bod 6.2.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Grafalon je kontraindikován u pacientů s bakteriálními, virovými nebo mykotickými a parazitárními
infekcemi, které nejsou pod terapeutickou kontrolou.
Page 3 of
Grafalon je kontraindikován u pacientů po transplantaci solidních orgánů se závažnou trombocytopenií, tj.
počet krevních destiček/l menší než 50 000, protože přípravek Grafalon může trombocytopenii zhoršovat a
tím zvyšovat riziko krvácení.

Grafalon je kontraindikován u pacientů s maligními nádory, s výjimkou případů, kde byla provedena
transplantace kmenových buněk jako součást léčby.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, kterým je podáván přípravek Grafalon, musí být léčeni v zařízení vybaveném příslušným
laboratorním zařízením a lékařským personálem schopným v případě potřeby zajistit neodkladnou péči.
Grafalon musí být podáván pod kvalifikovaným lékařským dohledem.

Hypersenzitivní reakce
Po podání přípravku Grafalon byly hlášeny hypersenzitivní reakce.
Před prvním podáním přípravku Grafalon by se mělo zjistit, zda pacient nemá v anamnéze alergickou
predispozici, zejména na králičí proteiny.
V případě opakované expozice ve formě opakované terapie přípravkem Grafalon nebo v případě léčby
přípravky z králičích imunoglobulinů jiných výrobců se zvyšuje riziko anafylaktických reakcí z důvodu
možné senzibilizace během předchozí terapie.

Závažná trombocytopenie
Léčba přípravkem Grafalon se musí přerušit nebo ukončit u pacientů po transplantaci solidních orgánů, u
kterých se vyvinula závažná trombocytopenie (tj. počet krevních destiček/l menší než 50 000), protože
přípravek Grafalon může trombocytopenii zhoršovat a tím zvyšovat riziko krvácení. Kliničtí pracovníci musí
být připraveni přijmout příslušná opatření k neodkladné péči.

Onemocnění jater
Grafalon se musí podávat se zvláštní opatrností u pacientů s nemocnými játry. Preexistující poruchy
srážlivosti se mohou zhoršit. Doporučuje se pečlivé sledování trombocytů a parametrů koagulace.

Kardiovaskulární onemocnění
Grafalon se musí podávat se zvláštní opatrností u pacientů se známým nebo předpokládaným
kardiovaskulárním onemocněním. U pacientů s hypotenzí nebo srdeční dekompenzací s ortostatickými
příznaky (např. mdloby, slabost, zvracení, nauzea) se má zvážit pomalejší rychlost/přerušení infuze.

Infekce
Imunosupresivní terapie zvyšuje obecně riziko infekce. Pacienti léčení přípravkem Grafalon jsou pod
zvýšeným rizikem vzniku bakteriálních, virových, mykotických a/nebo parazitárních infekcí. Doporučuje se
přiměřené sledování a přijetí léčebných opatření.

Vakcinace
Pacienti musí být upozorněni, že během léčby přípravkem Grafalon mohou být neživé vakcíny méně účinné.
Živé vakcíny jsou u imunosupresivních pacientů kontraindikovány.

Upozornění na přenosná agens
Mezi standardní opatření k předcházení infekcím při používání léčivých přípravků z lidských komponent
patří výběr dárců, testování darovaných produktů na specifické markery infekce a začleňování účinných
výrobních kroků zaměřených na inaktivaci/odstranění virů. Bez ohledu na tato opatření, v případě podávání
léčivých přípravků z lidských komponent nelze možnost přenosu infekcí zcela vyloučit. To platí také pro
neznámé nebo nově objevené viry a jiné patogeny.

Přijatá opatření jsou považována za účinná u obalených virů, jako je virus lidské imunodeficience (HIV),
virus hepatitidy B (HBV) a hepatitidy C (HCV) a u neobalených virů hepatitidy A a parvoviru B19.
Page 4 of
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného
přípravku a číslo šarže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly provedeny.

Imunosupresivní léčivé přípravky
S přípravkem Grafalon jsou běžně podávána další imunosupresiva. Přímé interakce mezi přípravkem
Grafalon a kortikosteroidy, purinovými antagonisty, inhibitory kalcineurinu nebo inhibitory mTOR nebyly
zjištěny. Současné podávání těchto léčivých přípravků však může zvyšovat riziko infekce, trombocytopenie
a anémie. Z tohoto důvodu musí být pacienti užívající kombinované imunosupresivní terapie pečlivě
sledováni. Doporučuje se přiměřená adaptace režimů.

Vakcinace
Živé vakcíny jsou u imunosupresivních pacientů kontraindikovány. Odpověď na protilátky jiných vakcín
může být zeslabena (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje na zvířatech nejsou k dispozici. Klinické údaje týkající se těhotných nebo kojících žen nejsou k
dispozici.

Těhotenství
Potenciální riziko pro plod není známé. Při předepisování přípravku těhotným ženám je třeba postupovat
opatrně.

Kojení
Lidský imunoglobulin může potencionálně proniknout do placenty nebo se může vylučovat do mateřského
mléka. Rozhodnutí o léčbě těhotných nebo kojících žen je na ošetřujícím lékaři, který musí zvážit poměr
rizika a přínosu této léčby.

Fertilita
Údaje o fertilitě nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Grafalon je imunoglobulinový přípravek s imunosupresivními vlastnostmi. Dobře zmapované nežádoucí
účinky zahrnují příznaky související s uvolňováním cytokinů, hypersenzitivní reakce, jako je například
anafylaxe a jiné alergické jevy, zvýšenou pravděpodobnost přenosu infekcí a výskyt maligních nádorů.

Povaha a frekvence výskytu nežádoucích účinků popsaných v této části jsou soustředěny do integrované
analýzy bezpečnosti přípravku vycházející ze 6 klinických studií, kterých se zúčastnilo 242 pacientů s
indikacemi prevence rejekce po transplantaci ledvin (136 pacientů) a přípravná fáze před alogenní
transplantací kmenových buněk (106 pacientů). 94 % analyzovaných pacientů zaznamenalo alespoň jeden
nežádoucí účinek. Charakter hlášených nežádoucích účinků odráží časté komplikace, které se obvykle
objevují po příslušných procedurách, jednak po transplantaci ledvin (infekce močových cest, selhávání
ledvin) a po alogenní transplantaci kmenových buněk (pancytopenie, zánět sliznic).
Page 5 of
V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky v souvislosti s přípravkem Grafalon, zatřídění bylo provedeno
podle frekvencí výskytu a jednotlivých tříd orgánových systémů. Frekvence nežádoucích účinků jsou
definovány za použití následujících ustanovení:
velmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100).

U jednotlivých skupin vyjadřujících frekvence jsou nežádoucí účinky uváděny v pořadí snižující se
závažnosti.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté CMV infekce*, infekce močových cest*
Časté bakteriální sepse**, pneumonie**, pyelonefritida*, herpes infekce,
chřipka, moučnivka v ústech, bronchitida, rinitida, sinusitida,
nazofaryngitida, kožní infekce
Méně časté infekce v místě přístupu katétru, infekce virem EBV,
gastrointestinální infekce, erysipel, infekce rány
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté lymfoproliferativní onemocnění*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté anemie
Časté pancytopenie**, trombocytopenie, leukopenie
Méně časté polycytemie
Poruchy imunitního systému
Časté anafylaktický šok**, anafylaktické reakce, hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Časté hyperlipidemie
Méně časté retence tekutin, hypercholesterolemie
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy, tremor
Časté parestezie
Poruchy oka
Časté fotofobie
Srdeční poruchy
Časté tachykardie
Cévní poruchy
Velmi časté zčervenání
Časté hypotenze*, venookluzivní onemocnění, hypertenze
Méně časté šok**, lymfokéla
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté dyspnoe
Časté kašel, epistaxe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté zvracení, nauzea, průjem, bolest břicha
Časté stomatitida
Méně časté tříselná kýla*, refluxní choroba jícnu, dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté erytém, vyrážka, svědění
Méně časté léková erupce
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie, artralgie, bolest v zádech, muskuloskeletální ztuhlost
Page 6 of Poruchy ledvin a močových cest
Časté renální tubulární nekróza*, hematurie
Méně časté selhání ledvin**, renální nekróza*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté pyrexie**, zimnice
Časté astenie, bolest na hrudi, hypertermie, zánět sliznic, periferní edém
Méně časté edém
Vyšetření
Časté zvýšení kreatininu v krvi*, cytomegalovirus antigen pozitivní,
zvýšený C-reaktivní protein
Méně časté zvýšení hladiny jaterních enzymů
* závažné reakce
** závažné reakce, v jednom případě s fatálním průběhem

Popis vybraných nežádoucích účinků
Příznaky související s uvolňováním cytokinů
Tyto reakce se objevují v důsledku uvolňování cytokinů a zahrnují horečku, zimnici, bolest hlavy, nauzeu,
zvracení, tachykardii a oběhové změny. Tyto reakce je možné shrnout pod klinický výraz syndrom z
uvolnění cytokinů. Často je lze pozorovat po podání přípravku Grafalon. Příznaky se většinou dobře léčí. K
zmírnění těchto příznaků se podává profylaktická medikace.

Hypersenzitivní reakce
Během podání a po podání přípravku je možné často pozorovat reakce, jako například zčervenání, vyrážka,
erytém, edém, dyspnoe s nebo bez bronchospazmu a kašel. Tyto reakce se obvykle dobře léčí. K zmírnění
těchto příznaků se podává vhodná profylaktická medikace. Výskyt anafylaxe/anafylaktického šoku vyžaduje
okamžité ukončení podávání infuze. Sérová nemoc, pozorovaná po dlouhodobém podávání přípravku
Grafalon v malých dávkách, je vzácně závažná a obvykle má dobrou odezvu na symptomatickou léčbu.

Hematologické změny
Přechodné změny v počtech trombocytů a leukocytů, tedy trombocytopenie a leukopenie, jsou po podání
přípravku Grafalon často pozorovaným nežádoucím účinkem. Po podání přípravku Grafalon se velmi často
vyskytuje anemie.

Infekce
Pacienti léčení imunosupresivními režimy mají zvýšenou pravděpodobnost infekce. V prvním roce po
transplantaci solidních orgánů se u většiny pacientů, léčených přípravkem Grafalon, rozvinula infekce
bakteriálního, virového nebo mykotického původu. Infekce močových cest je velmi častou bakteriální
infekcí; velmi časté jsou virové infekce způsobené CMV. Často hlášené infekce zahrnují bakteriální sepsi,
bakteriální pneumonii, pyelonefritidu, herpetickou virovou infekci a orální moučnivku. Méně častými
virovými infekcemi jsou EBV infekce, CMV pneumonie a CMV gastroenteritida. Systémová kandidóza je
méně častá fungální infekce. Většinu infekcí je možné odstranit léčbou. Existují velmi ojedinělá hlášení o
život ohrožujících infekcích nebo o infekci vedoucí dokonce k úmrtí. Míru infekce je možné snížit vhodným
monitorováním a profylaktickou léčbou.

Maligní nádory
Výskyt malignit objevujících se po léčbě přípravkem Grafalon je obecně nízký ve všech studiích i literatuře a
je srovnatelný s výskytem malignit po léčbě jinými kombinacemi imunosupresiv. Potransplantační
lymfoproliferativní onemocnění bylo hlášeno výlučně u pacientů, kteří prodělali alogenní transplantaci
kmenových buněk (1,7 %).

Hemolýzy
Ve spojení s podáním přípravku Grafalon byly hlášeny vzácné případy (méně než 1 na každých 1 pacientů) hemolýzy a byly v ojedinělých případech fatální.

Page 7 of

Pediatrická populace

V současnosti dostupné údaje jsou omezené. Z dostupných informací vyplývá, že bezpečnostní profil
přípravku Grafalon u pediatrických pacientů není zásadně odlišný od bezpečnostního profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10.
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V případě předávkování se doporučuje okamžitá léčba širokospektrými antibiotiky, antimykotiky a
antivirotiky. Léčba přípravkem Grafalon musí být přerušena a případná souběžná léčba jinými
imunosupresivy musí být vhodně upravena podle vyšetření krevního obrazu (zejména podle stavu leukocytů
a lymfocytů). Je třeba pozorně sledovat počet trombocytů a v případě potřeby má být zahájena substituční
léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, ATC kód: L04AA04

Grafalon je imunoglobulinový přípravek proti lidským T-lymfocytům s imunosupresivní aktivitou.

Grafalon je izolován ze séra králíků imunizovaných lidskými T-lymfoblasty z lidské buněčné linie Jurkat.
Grafalon jako roztok polyklonálních protilátek proti T- buňkám má přímý vliv na T- buňky, což vede
k úbytku T- buněk. Hlavní mechanismus deplece T- buněk jsou opsonizace a lýza aktivací
komplementového systému.

Publikované výsledky testů in vivo a in vitro naznačují, že efekt přípravku Grafalon je mimo jiné vyvolán
díky vazbám na lymfocyty CD2+, CD3+, CD4+/CD28+, CD5+, CD7+, LFA-1+ a ICAM-1+. Tyto receptory se
vyskytují především na T-lymfocytech. CD5 je také exprimován na povrchu proliferujících B-lymfocytů.

Přípravkem Grafalon je potlačena tvorba spontánních rozet lidských T-lymfocytů v přítomnosti ovčích
erytrocytů.
Po podání přípravku Grafalon dochází ke zvýšení přežití alogenních kožních štěpů u opic druhu makak
rhesus.
Grafalon je prakticky prostý možných zkříženě reagujících protilátek reagujících s erytrocyty, lidskými
plazmatickými proteiny a glomerurálními bazálními membránami.

Studie transplantace kmenových buněk
Výsledky dvouleté follow-up studie transplantace kmenových buněk se štěpy od nepříbuzných dárců
ukázaly, že incidence akutní reakce štěpu proti hostiteli (aGVHD), chronická GVHD (cGVHD) a úmrtnost
způsobená GVHD poklesla u pacientů, jimž byl podáván přípravek Grafalon navíc ke standardní profylaxi
GVHD.

Metody:
Šlo o prospektivní, otevřenou, multicentrickou studii prováděnou v 10 zemích a 31 centrech v celé Evropě.
Do léčebných skupin užívajících cyklosporin a methotrexát s přídavkem přípravku Grafalon nebo bez něj
bylo centrálně randomizováno 202 dospělých pacientů s hematologickými malignitami. V den D-3, D-2 a D-
před SCT bylo podáno 20 mg/kg přípravku Grafalon. 201 pacientů, kteří podstoupili transplantaci se štěpy
od nepříbuzných dárců po myeloablační přípravě z periferní krve (n=164, 82 %) nebo kostní dřeně (n=37,
Page 8 of 18 %), bylo zahrnuto do množiny pro úplnou analýzu a bylo analyzováno podle jejich náhodně přiřazené
léčby (Grafalon n=103, kontrola n=98). Primárním cílovým parametrem bylo předčasné selhání léčby:
závažná aGVHD, III.-IV. třída nebo úmrtí do 100 dnů od transplantace.

Výsledky:
Přídavek přípravku Grafalon ke standardní profylaxy GVHD vedl ke snížené incidenci všech forem GVHD:
aGVHD (závažnost I.-IV. třídy, II.-IV. třídy a III.-IV. třídy) a cGVHD (skupiny závažnosti omezené a
rozsáhlé). Pokud jde o mortalitu při relapsu nezpůsobenou relapsem a celkové přežití, mezi léčebnými
skupinami neexistovaly rozdíly.

Primární cílový parametr: Incidence časného selhání léčby byla 21,4 % v porovnání s 34,7 % v kontrolní
skupině (upravený poměr pravděpodobnosti 0,56, CI [0,28 - 1,11], p=0,0983).
Kumulativní incidence aGVHD III.-IV. třídy byla 11,7 % ve skupině s přípravkem Grafalon oproti 25,5 % v
kontrolní skupině (upravený poměr rizika [HR] 0,48, CI [0,24 - 0,96], p=0,0392). Kumulativní incidence
aGVHD II. - IV. třídy byla 33,0 % ve skupině Grafalon proti 52,0 % v kontrolní skupině (upravený HR
0,55, CI [0,35 - 0,85], p=0,0077).

2letá kumulativní incidence extenzivní chronické GVHD byla 12,2 % versus 45,0 % (upravený HR 0,196, CI
[0,10 - 0,39], p< 0,0001).

Obrázek 1 Relativní riziko Grafalon versus kontrolní skupina pro parametry primární a
sekundární účinnosti upravené pro zdroj kmenových buněk a stav onemocnění (bodový
odhad s 95% CI)

Pediatrická populace

Page 9 of Byly publikovány četné zprávy o používání přípravku Grafalon u dětí. Tyto zprávy odrážejí rozsáhlé klinické
zkušenosti s tímto produktem u pediatrických pacientů a naznačují, že profily bezpečnosti a účinnosti u
pediatrických pacientů nejsou zásadně odlišné od profilů pozorovaných u dospělých.
Nicméně v pediatrii neexistuje žádná jasná shoda, pokud jde o dávkování. Stejně jako u dospělých,
dávkování v pediatrii závisí na indikaci, režimu podávání a na kombinaci s jinými imunosupresivy. To by
mělo být zvažováno lékaři, než učiní rozhodnutí o přiměřené dávce v pediatrii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Grafalon se podává intravenózně, a proto je biologická dostupnost 100%.
Grafalon podléhá metabolismu bílkovin stejně jako ostatní tělesné bílkoviny. Nebyly zjištěny žádné
nefyziologické metabolity.
Poločas přípravku Grafalon je přibližně 14 dnů (v případě dávkování
mg/kg tělesné hmotnosti déle než než 7 dnů).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Testy akutní toxicity byly provedeny na králících a opicích druhu Rhesus.

I při intravenózním podávání 900 mg/kg tělesné hmotnosti nevykazovali králíci žádné patologické projevy v
klinickém stavu a ve výsledcích hematologických testů.

Při dávce 100 mg/kg tělesné hmotnosti u opic makak rhesus byl pouze v prvních třech dnech pozorován mírný
motorický útlum, posun u neutrofilních granulocytů v krevním obraze a přechodný pokles retikulocytů a
trombocytů.

Určení subakutní (chronické) toxicity bylo provedeno u opic makak rhesus. Intravenózní podání 300 a
500 mg/kg tělesné hmotnosti/den vedlo 7. den (300 mg) a 5. den (500 mg) ke smrti pokusných zvířat. Toxické
symptomy naznačují anafylaktický šok s cirkulačním kolapsem jako příčinu smrti.

V porovnání s kontrolní skupinou došlo k poklesu počtu lymfocytů ve všech léčených skupinách. Histologická
vyšetření a jiné hematologické nálezy spadají do normálního rozsahu. Aktivace lymfatických orgánů nebyla
potvrzena u žádného z pokusných zvířat.

Vliv Grafalon na centrální nervovou soustavu byl vyloučen na základě výsledků studií prováděných na kočkách
bez podání anestetik. Výsledky studie na kočkách v anestézii neprokázaly nežádoucí účinky na kardiovaskulární
systém.
Grafalon nemá žádný mutagenní vliv, jak bylo prokázáno ve třech různých in vitro testech, jak s metabolickou
aktivací, tak bez ní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,
kyselina fosforečná (85 %) (na úpravu pH),
voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Grafalon se nesmí mísit s glukózou, krví, krevními deriváty a roztoky obsahujícími lipidy a heparin sodný.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Page 10 of
Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při pokojové teplotě.
Nicméně z mikrobiologického hlediska má být naředěný produkt použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2° C – 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Pokyny k přípravě a podání léčivého přípravku naleznete v bodě 4.2.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Skleněná injekční lahvička se zátkou z materiálu FluoroTec 05 chlorbutyl/butyl, kovový uzávěr, krabička.
Balení s 1 nebo 10 injekčními lahvičkami s obsahem 5 ml roztoku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neovii Biotech GmbH, Am Haag 6+7, 82166 Gräfelfing, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/256/97-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.03.1997
Datum posledního prodloužení registrace: 26.3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

15.02.