BARACLUDE -
Tabulka obsahu pro lék Baraclude
通用: entecavir活性物质:
ATC集团: J05AF10 - entecavir
活性物质含量: 0,05MG/ML, 0,5MG, 1MG
填料: Bottle
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Baraclude 1 mg potahované tablety
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg
Baraclude 1 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna 0,5 mg tableta obsahuje 120,5 mg laktosy.
Jedna 1mg tableta obsahuje 241 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá tableta trojúhelníkového tvaru s vyraženým “BMS” na jedné straně a “1611” na
druhé.
Baraclude 1 mg potahované tablety
Růžová tableta trojúhelníkového tvaru s vyraženým “BMS” na jedné straně a “1612” na druhé.
Baraclude je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B pacientů
s kompenzovaným jaterním onemocněním a prokázanými známkami aktivní virové replikace,
přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou.
s dekompenzovaným jaterním onemocněním
Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovaným, tak dekompenzovaným jaterním
onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní HBV infekcí. Pokud jde o pacienty s hepatitidou B refrakterní na
lamivudin, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.
Baraclude je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u pediatrických pacientů dosud
neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými
známkami aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo s histologicky
prokázaným středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení
léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.
Terapii musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.
Dávkování
Kompenzované jaterní onemocnění
Pacienti dosud neléčeni nukleosidy: doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem
nebo bez jídla.
Pacienti refrakterní na lamivudin mutací rezistence na lamivudin [LVDr]jednou denně, která se musí užívat na lačno jídledruhým antivirovým přípravkem entekavirem
Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně,
která se užívá nalačno Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.
Trvání léčby:
Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
u HBeAg pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení
sérokonverze HBe po sobě odebraných v intervalu alespoň 3 - 6 měsícůztráty účinnosti u HBeAg negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs,
případně do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje
provádět pravidelné přehodnocení k potvrzení, že je vhodné pokračovat ve zvolené terapii.
Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirrhózou není doporučeno přerušovat
léčbu.
Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace jsou dostupné přípravky Baraclude, perorální
roztok nebo Baraclude 0,5 mg potahované tablety.
Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb
pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků
histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v
porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.
Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických
pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B; a
po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativní.
Dětským pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5mg tableta jednou
denně nebo 10 ml pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 32,6 kg.
Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými směrnicemi pediatrické praxe mohou být
důvody pro ukončení léčby následující:
U HBeAg pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po
dosažení nedetekovatelné HBV DNA a HBeAg sérokonverze ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra alespoň v rozmezí 3 - 6 měsícůHBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hodnoty ALT a HBV DNA v séru mají být
sledovány pravidelně po ukončení léčby U HBeAg negativních pediatrických pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs,
nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti.
Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.
Starší pacienti: není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování se má upravit podle renální
funkce pacienta
Pohlaví a etnická příslušnost: není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnické příslušnosti.
Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální
peritoneální dialýze použitím přípravku Baraclude, perorální roztok, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální roztok
k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je také
uvedeno v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich
bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická
odpověď.
Dávkování Baraclude⨀
Clearance kreatininu
Pacienti dosud neléčení
nukleosidy
Lamivudin- U H I U D N W H U Q t V M D W H U Q t P
≥ 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30 - 49 0,25 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48
〬㔀10 - 29 0,15 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 720,3NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
0,5 mg každých 5〬NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
⩰**Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.
Porucha funkce jater: u pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.
Způsob podání
Baraclude se užívá perorálně.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky bod 4.2účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.
Exacerbace hepatitidy: spontánní exacerbace chronické hepatitidy B je relativně běžná a je
charakterizovaná přechodným zvýšením hodnot ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou
hodnoty ALT v séru u některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají bod 4.8pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hodnot ALT
v séru doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s
pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace
po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena
většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.
U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, činil medián doby do nástupu
exacerbace po léčbě 23 - 24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů bod 4.8jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno obnovení
léčby hepatitidy B.
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: u pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním skóre Child-Turcotte-Pugh v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními funkcemi pozorována vyšší četnost závažných
jaterních nežádoucích účinků onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové acidózy a specifických nežádoucích účinků na
ledviny, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě
monitorovány klinické a laboratorní parametry
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: při používání nukleosidových analogů byl
zaznamenán výskyt laktátové acidózy spojena s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Protože entekavir je nukleosidový analog, nelze toto
riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba přerušit, jestliže se hodnoty aminotransferázy
rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé
etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat benigní zažívací problémy, jako je nauzea,
zvracení a bolesti břicha. Těžké případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou,
selháním jater/ steatózou jater, selháním ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru. Při
předepisování nukleosidových analogů pacientům hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost.
Tito pacienti musí být pozorně sledováni.
Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení hladin aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo
zda by to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny
se zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.
Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin: mutace u HBV polymeráz,
které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému objevení sekundárních
substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 nebo rtM250 byly přítomny
na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je vyšší riziko rozvoje
následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin. Kumulativní
pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3 ,4 a 5 letech léčby ve studiích u
lamivudin-refrakterních byla postupně 6%, 15%, 36%, 47% a 51%. Virologická odpověď má být
běžně sledována u populace refrakterní na lamivudin a mají být prováděny příslušné testy na
rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po 24 týdnech léčby entekavirem má být
zvážena modifikace léčby. na lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace entekaviru s druhým antivirotikem
monoterapii.
Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na
entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným
jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění
jater. Proto má být u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na
lamivudin upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem lamivudinem ani entekavirem
na budoucí možnosti léčby.
Příjemci transplantátů jater: U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je
třeba před terapií entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce
Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D: nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u
pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.
Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience antiretrovirovou léčbu: u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou
léčbu HIV, nebyl entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě
chronické hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu objevila rezistence HIV HIV/HBV, kteří nejsou léčeni HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV, a pro toto
použití se nedoporučuje.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu: entekavir byl hodnocen
u 68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART obsahující lamivudin bod 5.1koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů koinfikovaných HIV, kteří mají
nízký počet CD4 buněk
Obecně: pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko
přenosu HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.
Laktosa: tento léčivý přípravek obsahuje 120,5 mg laktosy v každém 0,5 mg denní dávky nebo
241 mg laktosy v každém 1 mg denní dávky.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Pro tyto pacienty je k dispozici
Baraclude, perorální roztok, který neobsahuje laktosu.
Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat
koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo
ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba
pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.
Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.
Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 bod 5.2zprostředkovaným cytochromem CYP450.
Ženy ve fertilním věku: vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa,
mají ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství: adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách člověka není známé. Baraclude by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně
nutné.Neexistují žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je
třeba podniknout příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.
Kojení: není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické
údaje u zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka pro kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Baraclude přerušeno.
Fertilita: toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly známky poruchy
fertility
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a
somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.
a. Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy byla také hlášena exacerbace hepatitidy
b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických
studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním
onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir dobu až 107 týdnů abnormalit laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně nukleosidy HBeAg pozitivních nebo negativních léčených po medián doby 53 týdnůdenně
Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy imunitního systému:
Psychiatrické poruchy:
Poruchy nervového systému:
Gastrointestinální poruchy:Poruchy jater a žlučových cest:
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
méně časté: vyrážka, ztráta vlasů
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace:
časté: únava
Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné
zdravotní stavy nebo lékové projevy
Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se
neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.
c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5 %
zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny
zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového
bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1% pacientů, hodnoty amylázy více
než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně vyšší
oproti výchozí hodnotě u 11% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4% zjištěny zvýšené hodnoty ALT
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více
než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek
horního limitu normálního rozmezí a na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty amylázy
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2% pacientů, hodnoty lipázy na více
než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 18% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
Exacerbace v průběhu léčby: ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily
zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby na více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a na
více než 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 4% pacientů
léčených lamivudinem. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty
ALT v průběhu léčby více než 10násobně vyšší oproti hornímu limitu normálního rozmezí a více než
2násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 11% pacientů
léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT objevilo s mediánem
doby nástupu 4 - 5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o
snížení virové nálože o ≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení.
Doporučuje se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.
Exacerbace po přerušení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili
protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6% pacientů
léčených entekavirem a u 10% pacientů léčených lamivudinem limit normálního rozmezí a více než 2násobně vyšší oproti referenční hodnotě [minimální výchozí
hodnota nebo poslední měření při ukončení podávání léku] ALT činil u pacientů léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 - 24 týdnů a 86%
s pacienty refrakterními na lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se
zvýšené hodnoty ALT objevily u 11% pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného
lamivudinem během sledování po léčbě.
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou
odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT
vyšší.
d.
Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založena na dvou
klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze 2 028pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem s mediánem doby léčby 99 týdnů.
Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstupovali léčbu entekavirem, byly
shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých bezpečnostního profilu a bod 5.1 velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.
e. Další zvláštní populace
Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně dipivoxil 10 mg denně Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další
nežádoucí účinek studii byl 23 % Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí 69 %.
Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu
normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené
hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu
na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a na více než 2násobek oproti výchozí
hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně
vyšší oproti výchozí hodnotě u 10 % a počet trombocytů< 50 000/mm3 u < 20 % pacientů.
Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí: bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného
počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím
lamivudin s monoinfekcí HBV
Pohlaví/věk: v bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím studiích
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do
20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané
nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
v případě potřeby se musí zahájit standardní podpůrná terapie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF
Mechanizmus působení: entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze,
je účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity
virové polymerázy: z pregenomové messenger-RNA a polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA
polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru
nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v
buňkách HepG2
Antivirový účinek: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV
syntézu HBV DNA entekavir proti LVDr HBV Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně vnímavé.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší hodnoty ECbyly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v
mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých
koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na
entekavir
U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.
Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující
substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir.
Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na
entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V741krát ve srovnání s divokým typem viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a
rtM204V v kombinaci se substitucí aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení
citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze
mírný vliv na citlivost na entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než
1000 sekvencovaných vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná sníženou vazbou inhibitoru na
pozměněnou HBV reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v
buněčné kultuře.
Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež
zahrnovaly 1 633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a
kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v
aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním
onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.
Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
kompenzované jaterní onemocněníVýchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log10 kopií/ml byly
spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů
došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy:
Výsledky 48 týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir s lamivudinem v následující tabulce.
Bez předchozí léčby nukleosidy
HBeAg pozitivní
⠀HBeAg negativní
⠀ETV 0,5denně
LVD
denně
ETV 0,5denně
LVD
denně
Zlepšení skóre fibrózy podle IshakaZhoršení skóre fibrózy podle Ishaka67%*Normalizace ALT HBeAg Sérokonverze⨀瀠b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.
Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní ETV 1,0 mg
jednou denně
LVD 100 mg
jednou denně
n 124a 116a
Histologické zlepšeníb 55%* 28%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34%* 16%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26%
n 141 Snížení virové zátěže 19%*Normalizace ALT HBeAg Sérokonverze⨀瀠b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV < 0,7 mekv/ml podle bDNAULN ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,
byla nabídnuta alternativní léčba.
Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 80% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87% u normalizace ALT, 31% u
HBeAg sérokonverze a 2% u sérokonverze HBsAg činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79% u normalizace
ALT, 26% u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech 81% z 243 léčených entekavirem a 39% ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml
podle PCR, zatímco k normalizaci ALT u 68% pacientů léčených lamivudinem.
HBeAg negativní četnost odpovědí 94% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89% u normalizace ALT oproti 77%
u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84% u normalizace ALT u pacientů léčených lamivudinem
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po
52 týdnech lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT ULNlamivudinem.
U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75% respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46% léčených entekavirem oproti 31% sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.
Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích 177 týdnůpacientů 55/57 fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 fibrózou nebo cirhózou na počátku oproti výchozímu stavu bylo 1,5 boduV čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.
Lamivudin-refrakterní:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 30% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85% u normalizace ALT a 17% u
sérokonverze HBeAg.
Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT ukončení léčby u 81% pacientů.
Věk/pohlaví:
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví studiích
Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCCjátry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.
Speciální populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg
pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako
CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg
jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil-fumarátempacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná
výchozí hodnota skóre MELD HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT v séru byla U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů mělo na začátku substituci LVDr,
Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti,
kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s
výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v
tabulce:
24. týden 48. týden
ETV
mg
1x denně
Adefovir
Dipivoxil
10 mg
1x denně
ETV
mg
1x denně
Adefovir
Dipivoxil
10 mg
1x denně
HBV DNAPrůměrná změna oproti výchozí hodnotě
⠀MELD skóre, průměrná změna oproti
výchozí hodnotě挬
-0.
-2.
-1.Ztráta HBsAg $ O E X P L Q % L O L U X E L Q Protrombino Y ê a 5 R F K H b 1 & Y þ H W Q V H O K i Q t c 1 & 0 d ' H I L Q R Y D Q p e 3 U$ P U Q i f - P H Q R Y D W H O H P
8 / 1 K R U Q t Čas do začátku hepatocelulárního karcinomu v obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
hepatocelulárního karcinomu Z pacientů s LVDr substitucemi na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.
HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: studie 038 zahrnovala 67 pacientů
HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně
kontrolovaný HIV zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil-
fumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby před léčbou lamivudinem
4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 < 200 buněk/mm3která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech
bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru 0,11 log10 kopií/ml snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37% pacientů
s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi
HBeAg.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: entekavir nebyl hodnocen u
pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů
koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno
snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má
dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za
těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV
Pacienti s transplantací jater: bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla
hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu
komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml
průměrném věku 49 let; 89% pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z
toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce,
60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po
transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologickou recidivu HBV [definovanou jako
HBV DNA ≥50 IU/ml relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAG negativních, 2 z nich se později stali
HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím,co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a
v souladu se známým bezpečnostním profilem entekaviru.
hepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v
poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den
let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 letbyly mezi oběma léčebnými rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie
byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v
této studii. Výsledky hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce
níže.
Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/m24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/msérokonverze HBeAgALT normalizaceHBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV
DNA82,6% Výchozí HBV DNA
†††≥ 8 log10 IU/ml
28,4% aNC=F * Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli pro 2. rok trvání studie
převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná komparativní data jen do 48. týdne.
Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV.
Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů
Klinická rezistence u dospělých: pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce
0,5 mg v průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.
Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr
substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem, u z nich došlo k virologickému průlomu po dobu až 144 týdnů ve studiích s pacienty dosud neléčenými
nukleosidy
Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčb礠
湵歬Pacienti léčeni a
663roce se:
ETVrpravděpodobnost:
ETVr0,2%0,2%kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin 130 ze 149 pacientů v roce 3 a po dobu 1 týdne u 1 ze 121 pacientů v roce 4 v klinické studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne po 58. týdnu až do 102. týdne 102 nebo po 204. týdnu až do 252. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.
ETVr substituce sledování v izolátech u 10/187 monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu konce 240. týdne shrnuje tabulka.
Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
187Kumulativní pravděpodobnost:průlomem ††1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavirentekaviremb Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne rok204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.
Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, 64%
genotypové rezistence na entekavir celé studované populaci <104 log10 kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti,
kteří toho nedosáhli
Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované
analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjistěna po dobu léčby entekavirem
vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato
substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi
rtL180M a rtM204V.
Absorpce: entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje po
0,5 - 1,5 hodině. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku
v nezměněné formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po
opakovaných dávkách v rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně
dávce. Ustálený stav je dosažen za 6 - 10 dnů při dávkování jednou denně s ≈ 2násobnou kumulací.
Cmax a Cmin v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml
u dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou
tedy vzájemně zaměnitelné.
Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků nebo nízkotučnou stravou jídle oproti 0,75 hodiny na lačnohodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy,
považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na
lamivudin
Distribuce: odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈ 13%.
Biotransformace: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému
CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a
bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.
Vylučování: entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno
zhruba 75% dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od
360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární
sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně
s terminálním eliminačním poločasem ≈ 128 - 149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u
dávkování jednou denně ≈ 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.
Porucha funkce jater: farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.
Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze
v délce 4 hodin bylo odstraněno ≈ 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD.
Farmakokinetika entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů hepatitidy B
Výchozí clearance kreatininu Normální
funkce
ledvin
> / H K N i
S R U X F K D
> 50; ≤ Středně
těžká
porucha
30- 7 å N i
S R U X F K D
20-< Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou
Těžká
porucha
léčená
CAPD
Cmax Q J P O
& 9
8,
10,10,15,15,16,AUC27,
51,
69,
145,
233,
221,
CLR
383,
197,
135,
40,
NACLT/F
㔀㠸ⰱ
309,
226,
〬㘀
35,
Po transplantaci jater: expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při
stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu s normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici
entekaviru
Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a
ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.
Starší pacienti: vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců
ve věku od 65 do 83 let ve věku od 20 do 40 let subjektů o 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty
AUC o 12,5% vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve
věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku
entekaviru.
Etnická příslušnost: populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a
Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.
neléčených nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015 mg/kg až do maximální
dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých, léčených jednou denně v dávce 0,5 mg.
Hodnoty Cmax, AUC
Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir
podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.
Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až
týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí.
V jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.
U březích potkanů a králiků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu
nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké
expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální toxicita
potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž byl
entekavir podáván březím a kojícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální expozice
entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván entekavir 4. až
80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období zotavování
hodnotami ≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní dávkou.
Vzhledem k rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky nevýznamný.
Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní. Entekavir byl při
koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské
lymfocytové kultury.
Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence
jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších
samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních
samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit
hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod
5.1.
6.1 Seznam pomocných látek
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Jádro tablety:
Krospovidon
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulosa
Povidon
Potahová vrstva tablety:
Oxid titaničitý
Hypromelosa
Makrogol Polysorbát 80
Baraclude 1 mg potahované tablety
Jádro tablety:
Krospovidon
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulosa
Povidon
Potahová vrstva tablety:
Oxid titaničitý
Hypromelosa
Makrogol Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu.
Lahvička:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Jedna krabička obsahuje:
30 x 1 potahovanou tabletu; 3 blistry, jeden obsahuje 10 x 1 potahovanou tabletu v hliníkových,
perforovaných jednodávkových blistrech nebo
90 x 1 potahovanou tabletu; 9 blistrů, jeden obsahuje 10 x 1 potahovanou tabletu v hliníkových,
perforovaných jednodávkových blistrech.
Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty 30 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje jednu lahvičku.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení a druhy obalů.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Blistr: EU/1/06/EU/1/06/Lahvička: EU/1/06/
Baraclude 1 mg potahované tablety
Blistr: EU/1/06/EU/1/06/Lahvička: EU/1/06/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. června Datum posledního prodloužení: 26. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/YYYY}
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje entecavirum 0,05 mg
Pomocné látky se známým účinkem
380 mg roztoku maltitolu v 1 ml
1,5 mg methylparabenu v 1 ml
0,18 mg propylparabenu v 1 ml
0,3 mg sodíku v 1 ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Perorální roztok
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok
Baraclude je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B pacientů
kompenzovaným jaterním onemocněním a prokázanými známkami aktivní virové replikace,
přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou.
s dekompenzovaným jaterním onemocněním
Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovanými, tak dekompenzovaným jaterním
onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní HBV infekcí. Pokud jde p pacienty s hepatitidou B refrakterní na
lamivudin
Baraclude je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u pediatrických pacientů dosud
neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými
známkami aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo s histologicky
prokázaným středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení
léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.
Terapii musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.
Odměrnou lžičku se doporučuje omýt vodou po každé denní dávce.
Dávkování
Kompenzované jaterní onemocnění
Pacienti dosud neléčeni nukleosidy: doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem
nebo bez jídla.
Pacienti refrakterní na lamivudin mutací rezistence na lamivudin [LVDr]jednou denně, která se musí užívat na lačno jídledruhým antivirovým přípravkem entekavirem
Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně,
která se užívá nalačno Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.
Trvání léčby:
Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
u HBeAg pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení
sérokonverze HBe po sobě odebraných v intervalu alespoň 3 - 6 měsícůztráty účinnosti u HBeAg negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs,
případně do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje
provádět pravidelné přehodnocení k potvrzení, že je vhodné pokračovat ve zvolené terapii.
Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirrhózou není doporučeno přerušovat
léčbu.
Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb
pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků
histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v
porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.
Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických
pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B; a
po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativní.
Doporučené dávkování podávané jednou denně u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň
10 kg je uvedeno v tabulce níže. Pacienti mohou lék užívat s jídlem nebo bez jídla. Perorální roztok
má být použit pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 32,6 kg. Pediatrickým pacientům s tělesnou
hmotností alespoň 32,6 kg má být podáváno 10 ml tableta jednou denně.
Dávkování pro pacienty dosud neléčené nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let věku
Tělesná hmotnosta Doporučená jedna denní dávka perorálního roztokuⰰᄂⰲ17ⰵ 22,6 - 24,1 kg 7,0 ml
24,2 - 25,8 kg 7,5 ml
25,9 - 27,5 kg 8,0 ml
27,6 - 29,1 kg 8,5 ml
29,2 - 30,8 kg 9,0 ml
30,9 - 32,5 kg 9,5 ml
nejméně 32,6 kgb 10,0 ml
a Tělesná hmotnost má být zaokrouhlena na 0,1 kg.
b Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností nejméně 32,6 kg má být podáváno 10 ml 0,5 mg tableta jednou denně.
Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými doporučeními pediatrické praxe mohou být
důvody pro ukončení léčby následující:
U HBeAg pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po
dosažení nedetekovatelné HBV DNA a HBeAg sérokonverze ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra alespoň v rozmezí 3 - 6 měsícůHBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hodnoty ALT a HBV DNA v séru mají být
sledovány pravidelně po ukončení léčby U HBeAg negativních pediatrických pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs,
nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti.
Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.
Starší pacienti: není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování se má upravit podle renální
funkce pacienta
Pohlaví a etnická příslušnost: není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnické příslušnosti.
Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální
peritoneální dialýze použitím přípravku Baraclude perorální roztok, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální roztok
k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je také
uvedeno v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich
bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická
odpověď.
Dávkování Baraclude
Clearance kreatininu
Pacienti dosud neléčení
nukleosidy
Lamivudin- U H I U D N W H U Q t V M D W H U Q t P
≥ 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30 - 49 0,25 mg jednou denně
NEBO
0,5 mg každých 48
〬㔀10 - 29 0,15 mg jednou denně
NEBO
0,5 mg každých 720,3NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
0,5 mg každých 5〬NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
**Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.
Porucha funkce jater: u pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.
Způsob podání
Baraclude se užívá perorálně.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky bod 4.2účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.
Exacerbace hepatitidy: spontánní exacerbace chronické hepatitidy B je relativně běžná a je
charakterizovaná přechodným zvýšením hodnot ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou
hodnoty ALT v séru u některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají bod 4.8pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hodnot ALT
v séru doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s
pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace
po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena
většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.
U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, činil medián doby do nástupu
exacerbace po léčbě 23 - 24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů bod 4.8jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno obnovení
léčby hepatitidy B.
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocnění: u pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním skóre Child-Turcotte-Pugh v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními funkcemi pozorována vyšší četnost závažných
jaterních nežádoucích účinků onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové acidózy a specifických nežádoucích účinků na
ledviny, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě
monitorovány klinické a laboratorní parametry
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: při používání nukleosidových analogů byl
zaznamenán výskyt laktátové acidózy spojena s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Protože entekavir je nukleosidový analog, nelze toto
riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba přerušit, jestliže se hodnoty aminotransferázy
rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé
etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat benigní zažívací problémy, jako je nauzea,
zvracení a bolesti břicha. Těžké případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou,
selháním jater/steatózou jater, selháním ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru. Při předepisování
nukleosidových analogů pacientům jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost. Tito pacienti
musí být pozorně sledováni.
Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení hladin aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo
zda by to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny
se zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.
Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin: mutace u HBV polymeráz,
které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému objevení sekundárních
substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 nebo rtM250 byly přítomny
na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je vyšší riziko rozvoje
následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin. Kumulativní
pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3 ,4 a 5 letech léčby ve studiích u
lamivudin-refrakterních byla postupně 6%, 15%, 36%, 47% a 51%. Virologická odpověď má být
běžně sledována u populace refrakterní na lamivudin a mají být prováděny příslušné testy na
rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po 24 týdnech léčby s entekavirem má
být zvážena modifikace léčby rezistentní na lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace entekaviru s druhým
antivirotikem entekavirem v monoterapii.
Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na
entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným
jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění
jater. Proto má být u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na
lamivudin upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem lamivudinem ani entekavirem
na budoucí možnosti léčby.
Příjemci transplantátů jater: U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je
třeba před terapií entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce
Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D: nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u
pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.
Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience antiretrovirovou léčbu: u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou
léčbu HIV, nebyl entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě
chronické hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu objevila rezistence HIV HIV/HBV, kteří nejsou léčeni HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV, a pro toto
použití se nedoporučuje.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu: entekavir byl hodnocen
u 68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART obsahující lamivudin bod 5.1koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů koinfikovaných HIV, kteří mají
nízký počet CD4 buněk
Obecně: pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko
přenosu HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.
Maltitol: Baraclude perorální roztok obsahuje maltitol. Pacienti se vzácnou dědičnou poruchou
intolerance fruktózy nesmí tento lék užívat. Baraclude tablety maltitol neobsahují a pacienti s
intolerancí fruktózy je mohou užívat.
Parabeny: Baraclude perorální roztok obsahuje konzervační látky methylparaben a propylparaben, jež
mohou vyvolat alergické reakce
Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje 0,015 mmol
Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat
koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo
ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba
pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.
Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.
Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 bod 5.2zprostředkovaným cytochromem CYP450.
Ženy ve fertilním věku: vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa,
mají ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství: adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách člověka není známé. Baraclude by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně
nutné. Neexistují žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je
třeba podniknout příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.
Kojení: není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické
údaje u zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka pro kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Baraclude přerušeno.
Fertilita: toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly známky poruchy
fertility
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a
somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.
a. Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy byla také hlášena exacerbace hepatitidy
b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických
studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním
onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir dobu až 107 týdnů abnormalit laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně nukleosidy HBeAg pozitivních nebo negativních léčených po medián doby 53 týdnůdenně
Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy imunitního systému:
Psychiatrické poruchy:
Poruchy nervového systému:
Gastrointestinální poruchy:Poruchy jater a žlučových cest:
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Celkovéporuchy a reakce v místě
aplikace:
časté: únava
Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné
zdravotní stavy nebo lékové projevy
Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se
neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.
c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5%
zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny
zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového
bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1% pacientů, hodnoty amylázy více
než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně vyšší
oproti výchozí hodnotě u 11% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4% zjištěny zvýšené hodnoty ALT
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více
než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek
horního limitu normálního rozmezí a na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty amylázy
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2% pacientů, hodnoty lipázy na více
než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 18% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
Exacerbace v průběhu léčby: ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily
zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby na více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a na
více než 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 4% pacientů
léčených lamivudinem. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty
ALT v průběhu léčby více než 10násobně vyšší oproti hornímu limitu normálního rozmezí a více než
2násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 11% pacientů
léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT objevilo s mediánem
doby nástupu 4 - 5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o
snížení virové nálože o ≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení.
Doporučuje se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.
Exacerbace po přerušení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili
protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6% pacientů
léčených entekavirem a u 10% pacientů léčených lamivudinem limit normálního rozmezí a více než 2násobně vyšší oproti referenční hodnotě [minimální výchozí
hodnota nebo poslední měření při ukončení podávání léku]ALT činil u pacientů léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 - 24 týdnů a 86%
s pacienty refrakterními na lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se
zvýšené hodnoty ALT objevily u 11% pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného
lamivudinem během sledování po léčbě.
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou
odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT
vyšší.
d.
Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založena na dvou
klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze pozitivními pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem smediánem doby léčby
99 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstupovali léčbu
entekavirem, byly shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých
velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.
e. Další zvláštní populace
Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně dipivoxil 10 mg denně Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem vysledován ještě další
nežádoucí účinek studii byl 23 % Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí 69 %.
Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu
normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené
hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu
na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a na více než 2násobek oproti výchozí
hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně
vyšší oproti výchozí hodnotě u 10 % a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 20 % pacientů.
Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí: bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného
počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím
lamivudin s monoinfekcí HBV
Pohlaví/věk: v bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím studiích
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do
20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané
nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
v případě potřeby se musí zahájit standardní podpůrná terapie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF
Mechanizmus působení: entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze,
je účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity
virové polymerázy: z pregenomové messenger-RNA a polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA
polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru
nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v
buňkách HepG2
Antivirový účinek: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV
syntézu HBV DNA entekavir proti LVDr HBV Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně vnímavé.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší hodnoty ECbyly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v
mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých
koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na
entekavir
U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonistický vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.
Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující
substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir.
Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na
entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V741krát ve srovnání s divokým typem viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a
rtM204V v kombinaci se substitucí aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení
citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze
mírný vliv na citlivost na entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než
1000 sekvencovaných vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná sníženou vazbou inhibitoru na
pozměněnou HBV reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v
buněčné kultuře.
Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež
zahrnovaly 1 633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a
kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v
aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním
onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.
Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
kompenzované jaterní onemocněníVýchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log10 kopií/ml byly
spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů
došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy:
Výsledky 48 týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir s lamivudinem v následující tabulce.
Bez předchozí léčby nukleosidy
HBeAg pozitivní
HBeAg negativní
ETV 0,5 mg
jednou
denně
LVD
denně
ETV 0,5denně
LVD
denně
Histologické zlepšeníZlepšení skóre fibrózy podle IshakaZhoršení skóre fibrózy podle Ishaka67%*Normalizace ALT HBeAg Sérokonverze⨀瀠b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.
LamivudinHBeAg pozitivní ETV 1,0jednou denně
LVD 100jednou denně
Histologické zlepšení婬Zhoršení skóre fibrózy podle IshakaSnížení virové zátěže Nedetekovatelná HBV DNA
19%*Normalizace ALT HBeAg Sérokonverze⨀瀠b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV < 0,7 mekv/ml podle bDNAULN ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,
byla nabídnuta alternativní léčba.
Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 80% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87% u normalizace ALT, 31% u
HBeAg sérokonverze a 2% u sérokonverze HBsAg činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79% u normalizace
ALT, 26% u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech 81% z 243 léčených entekavirem a 39% ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml
podle PCR, zatímco k normalizaci ALT u 68% pacientů léčených lamivudinem.
HBeAg negativní četnost odpovědí 94% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89% u normalizace ALT oproti 77%
u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84% u normalizace ALT u pacientů léčených lamivudinem
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po
52 týdnech lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT ULNlamivudinem.
U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75% respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46% léčených entekavirem oproti 31% sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.
Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích 177 týdnůpacientů 55/57 fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 fibrózou nebo cirhózou na počátku oproti výchozímu stavu byl 1,5 boduV čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.
Lamivudin-refrakterní:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 30% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85% u normalizace ALT a 17% u
sérokonverze HBeAg.
Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT ukončení léčby u 81% pacientů.
Věk/pohlaví:
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví studiích
Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCCjátry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.
Speciální populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg
pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako
CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir dipivoxil 10 mg
jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil-fumarátempacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná
výchozí hodnota skóre MELD HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT v séru byla U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů mělo na začátku substituci LVDr.
Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti,
kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s
výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v
tabulce:
24. týden 48. týden
ETV
mg
1x denně
Adefovir
Dipivoxil
10 mg
1x denně
ETV
mg
1x denně
Adefovir
Dipivoxil
10 mg
1x denně
HBV DNAPrůměrná změna⠀MELD skóre, průměrná změna oproti
výchozí hodnotě挬
-0.
-2.
-1.Ztráta HBsAg $ O E X P L Q % L O L U X E L Q 3 U R W U R P E L Q R Y ê a Roche COBAS Amplicor PCR assay včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky, noncompliance/ztráta sledování, se počítají jako
selhání c 1 & 0 d ' H I L Q R Y D Q p e 3 U$ P U Q i Y ê F K R ] t f - P H Q R Y D W H O H P
8 / 1 K R U Q t Čas do začátku hepatocelulárního karcinomu v obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
hepatocelulárního karcinomu Z pacientů s LVDr substitucemi na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.
HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: studie 038 zahrnovala 67 pacientů
HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně
kontrolovaný HIV zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil-
fumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby před léčbou lamivudinem
4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 < 200 buněk/mm3která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech
bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru 0,11 log10 kopií/ml snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37% pacientů
s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi
HBeAg.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: entekavir nebyl hodnocen u
pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů
koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno
snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má
dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za
těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV
Pacienti s transplantací jater: bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla
hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu
komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml
průměrném věku 49 let; 89% pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z
toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce,
60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po
transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologickou recidivu HBV [definovanou jako
HBV DNA ≥50 IU/ml relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAg negativních, 2 z nich se později stali
HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím,co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a
v souladu se známým bezpečnostním profilem entekaviru.
hepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v
poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den
let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 letbyly mezi oběma léčebnými rameny a napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie
byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v
této studii. Výsledky hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce
níže.
Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/m24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/msérokonverze HBeAgALT normalizaceHBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV
DNA82,6% Výchozí HBV DNA
†††≥ 8 log10 IU/ml
28,4% aNC=F * Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli pro 2. rok trvání studie
převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná komparativní data jen do 48. týdnu.
Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV.
Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů
Klinická rezistence u dospělých: pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce
0,5 mg v průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.
Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr
substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem, u z nich došlo k virologickému průlomu po dobu až 144 týdnů ve studiích s pacienty dosud neléčenými
nukleosidy
Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby
湵歬Pacienti léčeni a
663roce se:
ETVrpravděpodobnost:
ETVr0,2%0,2%a kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne
do 204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na
konci otevřeného časového bodu.
ETVr substituce sledování v izolátech u 10/187 monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu konce 240. týdne shrnuje tabulka.
Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
187Kumulativní pravděpodobnost:průlomem
1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavirentekaviremb Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne rok204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.
Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, 64%
genotypové rezistence na entekavir celé studované populaci toho nedosáhli
Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované
analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjištěna po dobu léčby entekavirem
vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato
substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi
rtL180M a rtM204V
Absorpce: entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje po
0,5 - 1,5 hodině. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku
v nezměněné formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po
opakovaných dávkách v rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně
dávce. Ustálený stav je dosažen za 6 - 10 dnů při dávkování jednou denně s ≈ 2násobnou kumulací.
Cmax a Cmin v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml
u dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou
tedy vzájemně zaměnitelné.
Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků nebo nízkotučnou stravou jídle oproti 0,75 hodiny na lačnohodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy,
považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na
lamivudin
Distribuce: odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈ 13%.
Biotransformace: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému
CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a
bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.
Vylučování: entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno
zhruba 75% dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od
360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární
sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně
s terminálním eliminačním poločasem ≈ 128 - 149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u
dávkování jednou denně ≈ 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.
Porucha funkce jater: farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.
Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze
v délce 4 hodin bylo odstraněno ≈ 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD.
Farmakokinetika entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů hepatitidy B
Výchozí clearance kreatininu Normální
funkce
ledvin
> / H K N i
S R U X F K D
> 50; ≤ Středně
těžká
porucha
30- 7 å N i
S R U X F K D
20-< Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou
Těžká
porucha
léčená
CAPD
Cmax Q J P O
& 9
8,
10,10,15,15,16,AUC27,
51,
69,
145,
233,
221,
CLR
383,
197,
135,
40,
NACLT/F
㔸㠬
309,
226,
〬㘀
35,
Po transplantaci jater: expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při
stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu s normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici
entekaviru
Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a
ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.
Starší pacienti: vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců
ve věku od 65 do 83 let ve věku od 20 do 40 let subjektů o 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty
AUC o 12,5% vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve
věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku
entekaviru.
Etnická příslušnost: populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a
Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.
neléčených nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015 mg/kg až do maximální
dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých, léčených jednou denně v dávce 0,5 mg.
Hodnoty Cmax, AUC
Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir
podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.
Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až
týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí.
V jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.
U březích potkanů a králiků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu
nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké
expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální toxicita
potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž byl
entekavir podáván březím a kojícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální expozice
entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván entekavir 4.
až 80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období zotavování
≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní dávkou. Vzhledem k
rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky nevýznamný.
Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní. Entekavir byl při
koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské
lymfocytové kultury.
Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence
jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších
samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních
samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit
hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod
5.1.
6.1 Seznam pomocných látek
Maltitol Dihydrát natrium-citrátu
Kyselina citronová
Methylparaben Propylparaben Pomerančové aroma Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s vodou, jinými tekutinami nebo s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Po otevření lze roztok používat do data exspirace uvedeného na lahvičce.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
210 ml perorálního roztoku v lahvičkách HDPE s dětským bezpečnostním uzávěrem polypropylenudo 10 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/06/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. června Datum posledního prodloužení: 26. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/YYYY}
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
CATALENT ANAGNI S.R.L., Loc. Fontana del Ceraso snc, Strada Provinciale 12 Casilina, 41,
03012 Anagni
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky na předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
TEXT NA ZEVNÍM OBALU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Entecavirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Blistr: 30 x 1 potahovaná tableta
90 x 1 potahovaná tableta
Lahvička: 30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu.
Lahvička:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
Blistr: EU/1/06/343/003 30 x 1 potahovaná tableta
EU/1/06/343/006 90 x 1 potahovaná tableta
Lahvička: EU/1/06/343/001 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Vnější obal: Baraclude 0,5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Baraclude 0,5 mg tablety
Entecavirum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
TEXT NA ZEVNÍM OBALU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Baraclude 1 mg potahované tablety
Entecavirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Blistr: 30 x 1 potahovaná tableta
90 x 1 potahovaná tableta
Lahvička: 30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu.
Lahvička:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
Blistr: EU/1/06/343/004 30 x 1 potahovaná tableta
EU/1/06/343/007 90 x 1 potahovaná tableta
Lahvička: EU/1/06/343/002 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Vnější obal: Baraclude 1 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Baraclude 1 mg tablety
Entecavirum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
TEXT NA ZEVNÍM OBALU A NA ŠTÍTKU LAHVIČKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok
Entecavirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml obsahuje entecavirum 0,05 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také: maltitol, konzervační látky E216, E218.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
210 ml perorálního roztoku s odměrnou lžičkou.
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Vnější obal: Baraclude 0,05 mg/ml
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
entecavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Baraclude a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Baraclude užívat
3. Jak se přípravek Baraclude užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Baraclude uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek BARACLUDE a k čemu se používá
Baraclude, tablety jsou protivirový lék, který se používá k léčbě chronické virem hepatitidy B jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně jejichž játra jsou poškozena a nepracují dostatečně
Baraclude, tablety se také používají k léčbě chronické dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Baraclude se může použít u dětí, jejichž játra jsou
poškozena, ale stále pracují dostatečně
Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Baraclude snižuje množství viru ve vašem těle
a zlepšuje stav jater.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek BARACLUDE užívat
Neužívejte přípravek Baraclude
jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
jestliže jste někdy mělpřípravek Baraclude se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit vaši dávku nebo
dávkovací režim.
nepřestávejte užívat Baraclude bez porady s lékařem, protože vaše onemocnění by se mohlo
po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Baraclude ukončena, váš lékař vás bude i
nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.
proberte se svým lékařem, zda vaše játra pracují dostatečně a pokud ne, jaký to může mít
vliv na léčbu přípravkem Baraclude.
jestliže jste současně infikovánto svému lékaři. Přípravek Baraclude neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně neužíváte
léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena. Přípravek
Baraclude neléčí infekci HIV.
užívání přípravku Baraclude neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby, jimž
hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.
Baraclude patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu kyseliny mléčné v krvibřicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný nežádoucí
účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje častěji u žen, zejména
pokud mají nadváhu. Váš lékař vás bude po dobu užívání přípravku Baraclude pravidelně
sledovat.
jestliže jste již někdy podstoupillékaři.
Děti a dospívající
Přípravek Baraclude nemají užívat děti mladší než 2 roky nebo děti s tělesnou hmotností méně než
10 kg.
Další léčivé přípravky a přípravek Baraclude Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích,
které užíváte, které jste v nedávné době užíval
Přípravek Baraclude s jídlem a pitím
Ve většině případů můžete užívat přípravek Baraclude s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže jste
bylByla-li vám změněna léčba na přípravek Baraclude, protože léčba lamivudinem nebyla úspěšná,
musíte užívat Baraclude jednou denně na lačný žaludek.
Je-li vaše onemocnění jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruovánpřípravek Baraclude nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně 2 hodiny
před dalším jídlem.
Děti a dospívající
Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je
bezpečné užívat Baraclude během těhotenství. Pokud vám to výslovně nedoporučil váš lékař,
Baraclude se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v plodném věku, které jsou léčeny
přípravkem Baraclude, používaly účinný způsob antikoncepce, aby nedošlo k otěhotnění.
Po dobu léčby přípravkem Baraclude nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není
známo, zda se entekavir, léčivá látka v přípravku Baraclude, vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Baraclude obsahuje laktosu.
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Jestliže vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých
cukrů, vyhledejte svého lékaře, než začnete užívat tento lék.
3. Jak se přípravek BARACLUDE užívá
Ne všichni pacienti musí užívat stejnou dávku přípravku Baraclude.
Vždy užívejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého
lékaře. Pokud si nejste jistý
U dospělých je doporučená dávka přípravku 0,5 mg nebo 1 mg jednou denně perorálně
Vaše dávka závisí na:
tom, zda jste byl zda máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku anebo vám doporučí,
abyste ji užíval na stavu vašich jater.
Pro děti a dospívající tělesné hmotnosti Vašeho dítěte. Baraclude perorální roztok se doporučuje u pacientů s tělesnou
hmotností od 10 kg do 32,5 kg.Děti s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg mohou užívat perorální
roztok nebo 0,5 mg tablety. Pro všechny typy dávkování platí, že se dávka užívá jednou denně
perorálně tělesnou hmotností méně než 10 kg.
Váš lékař vám doporučí, jaká dávka je pro vás vhodná. Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám
doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby se omezil rozvoj rezistence na léčbu.
Užívejte přípravek Baraclude po dobu, kterou vám určil váš lékař. Váš lékař vám řekne, zdali a kdy
máte ukončit léčbu.
Někteří pacienti musejí užívat Baraclude na lačný žaludek v bodě 2znamená alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste užilOkamžitě vyhledejte svého lékaře.
Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste nevynechalji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na další
dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu.
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte užívat přípravek Baraclude bez doporučení lékaře
U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Baraclude objeví příznaky velmi závažného zánětu
jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte po
ukončení léčby.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili tyto nežádoucí účinky:
Dospělí
časté vyčerpání méně časté vzácné
Děti a dospívající
Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u
dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem:
Velmi časté v boji proti infekci
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek BARACLUDE uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvi, blistru nebo krabičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Balení blistr: uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu.
Balení lahvička: uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Baraclude obsahuje
Léčivou látkou je entecavirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg.
Pomocnými látkami jsou:
Jádro tablety: krospovidon, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa
a povidon.
Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý
Jak přípravek Baraclude vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety jedné straně a “1611” na druhé. Baraclude 0,5 mg potahované tablety jsou dodávány v krabičce
obsahující 30 x 1 nebo 90 x 1 potahovanou tabletu obsahujících 30 potahovaných tablet.
Na českém trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce:
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina,
03012 Anagni Itálie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Baraclude 1 mg potahované tablety
entecavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Baraclude a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Baraclude užívat
3. Jak se přípravek Baraclude užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Baraclude uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek BARACLUDE a k čemu se používá
Baraclude tablety jsou protivirový lék, který se používá k léčbě chronické virem hepatitidy B jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně jejichž játra jsou poškozena a nepracují dostatečně
Baraclude tablety se také používají k léčbě chronické dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Baraclude se může použít u dětí, jejichž játra jsou
poškozena, ale stále pracují dostatečně
Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Baraclude snižuje množství viru ve vašem těle
a zlepšuje stav jater.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek BARACLUDE užívat
Neužívejte přípravek Baraclude
jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
jestliže jste někdy mělpřípravek Baraclude se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit vaši dávku nebo
dávkovací režim.
nepřestávejte užívat Baraclude bez porady s lékařem, protože vaše onemocnění by se mohlo
po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Baraclude ukončena, váš lékař vás bude i
nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.
proberte se svým lékařem, zda vaše játra pracují dostatečně a pokud ne, jaký to může mít
vliv na léčbu přípravkem Baraclude.
jestliže jste současně infikovánto svému lékaři. Přípravek Baraclude neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně neužíváte
léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena. Přípravek
Baraclude neléčí infekci HIV.
užívání přípravku Baraclude neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby, jimž
hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.
Baraclude patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu kyseliny mléčné v krvibřicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný nežádoucí
účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje častěji u žen, zejména
pokud mají nadváhu. Váš lékař vás bude po dobu užívání přípravku Baraclude pravidelně
sledovat.
jestliže jste již někdy podstoupillékaři.
Děti a dospívající
Přípravek Baraclude nemají užívat děti mladší než 2 roky nebo děti s tělesnou hmotností méně než
10 kg.
Další léčivé přípravky a přípravek Baraclude Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích,
které užíváte, které jste v nedávné době užíval
Přípravek Baraclude s jídlem a pitím
Ve většině případů můžete užívat přípravek Baraclude s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže jste
bylByla-li vám změněna léčba na přípravek Baraclude, protože léčba lamivudinem nebyla úspěšná,
musíte užívat Baraclude jednou denně na lačný žaludek.
Je-li vaše onemocnění jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruovánpřípravek Baraclude nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně 2 hodiny
před dalším jídlem.
Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je
bezpečné užívat Baraclude během těhotenství. Pokud vám to výslovně nedoporučil váš lékař,
Baraclude se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v plodném věku, které jsou léčeny
přípravkem Baraclude, používaly účinný způsob antikoncepce, aby nedošlo k otěhotnění.
Po dobu léčby přípravkem Baraclude nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není
známo, zda se entekavir, léčivá látka v přípravku Baraclude, vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Baraclude obsahuje laktosu.
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Jestliže vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých
cukrů, vyhledejte svého lékaře, než začnete užívat tento lék.
3. Jak se přípravek BARACLUDE užívá
Ne všichni pacienti musí užívat stejnou dávku přípravku Baraclude.
Vždy užívejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého
lékaře. Pokud si nejste jistý
U dospělých je doporučená dávka přípravku 0,5 mg nebo 1 mg jednou denně perorálně
Vaše dávka závisí na:
tom, zda jste byl zda máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku anebo vám doporučí,
abyste ji užíval na stavu vašich jater.
Pro děti a dospívající perorální roztok nebo Baraclude 0,5 mg tablety
Váš lékař vám doporučí, jaká dávka je pro vás vhodná. Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám
doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby se omezil rozvoj rezistence na léčbu.
Užívejte přípravek Baraclude po dobu, kterou vám určil váš lékař. Váš lékař vám řekne, zdali a kdy
máte ukončit léčbu.
Někteří pacienti musejí užívat Baraclude na lačný žaludek v bodě 2znamená alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste užilOkamžitě vyhledejte svého lékaře.
Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste nevynechalji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na další
dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu.
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte užívat přípravek Baraclude bez doporučení lékaře
U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Baraclude objeví příznaky velmi závažného zánětu
jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte po
ukončení léčby.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili tyto nežádoucí účinky:
Dospělí
časté vyčerpání méně časté vzácné
Děti a dospívající
Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u
dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem:
Velmi časté v boji proti infekci
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek BARACLUDE uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvi, blistru nebo krabičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Balení blistr: uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu.
Balení lahvička: uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Baraclude obsahuje
Léčivou látkou je entecavirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg.
Pomocnými látkami jsou:
Jádro tablety: krospovidon, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa
a povidon.
Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý
Jak přípravek Baraclude vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety straně a “1612” na druhé. Baraclude 1 mg potahované tablety jsou dodávány v krabičce obsahující
30 x 1 nebo 90 x 1 potahovanou tabletu 30 potahovaných tablet.
Na českém trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce:
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok
entecavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Baraclude a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Baraclude užívat
3. Jak se přípravek Baraclude užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Baraclude uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek BARACLUDE a k čemu se používá
Baraclude perorální roztok je protivirový lék, který se používá k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B lidí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně lidí, jejichž játra jsou poškozena a nepracují dostatečně
Baraclude perorální roztok se také používá k léčbě chronické dětí a dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Baraclude se může použít u dětí, jejichž játra jsou
poškozena, ale stále pracují dostatečně
Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Baraclude snižuje množství viru ve vašem těle
a zlepšuje stav jater.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek BARACLUDE užívat
Neužívejte přípravek Baraclude
jestliže jste alergickýv bodě 6
Upozornění a opatřeníPřed užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
jestliže jste někdy měl/a potíže s ledvinami, sdělte to svému lékaři. Je to důležité, protože
přípravek Baraclude se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit vaši dávku nebo
dávkovací režim.
nepřestávejte užívat Baraclude bez porady s lékařem, protože vaše onemocnění by se mohlo
po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Baraclude ukončena, váš lékař vás bude i
nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.
proberte se svým lékařem, zda vaše játra pracují dostatečně a pokud ne, jaký to může mít
vliv na léčbu přípravkem Baraclude.
jestliže jste současně infikovánto svému lékaři. Přípravek Baraclude neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně neužíváte
léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena. Přípravek
Baraclude neléčí infekci HIV.
užívání přípravku Baraclude neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby, jimž
hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.
Baraclude patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu kyseliny mléčné v krvibřicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný nežádoucí
účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje častěji u žen, zejména
pokud mají nadváhu. Váš lékař vás bude po dobu užívání přípravku Baraclude pravidelně
sledovat.
jestliže jste již někdy podstoupil lékaři.
Děti a dospívající
Přípravek Baraclude by se neměl užívat u dětí mladších než 2 roky nebo u dětí, které váží méně než
10 kg.
Další léčivé přípravky a přípravek Baraclude
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Přípravek Baraclude s jídlem a pitím
Ve většině případů můžete užívat přípravek Baraclude s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže jste
byl/a v minulosti léčen/a lékem obsahujícím léčivou látku lamivudin, je třeba zvážit následující. Byla-
li vám změněna léčba na přípravek Baraclude, protože léčba lamivudinem nebyla úspěšná, musíte
užívat Baraclude jednou denně na lačný žaludek.
Je-li vaše onemocnění jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruovánpřípravek Baraclude nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně 2 hodiny
před dalším jídlem.
Děti a dospívající
Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je
bezpečné užívat Baraclude během těhotenství. Pokud vám to výslovně nedoporučil váš lékař,
Baraclude se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v plodném věku, které jsou léčeny
přípravkem Baraclude, používaly účinný způsob antikoncepce, aby nedošlo k otěhotnění.
Po dobu léčby přípravkem Baraclude nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není
známo, zda se entekavir, léčivá látka v přípravku Baraclude, vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Baraclude obsahuje maltitol, methylparaben Tento léčivý přípravek obsahuje maltitol. Jestliže vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých
cukrů, vyhledejte svého lékaře, než začnete užívat tento lék.
Tento přípravek obsahuje metylhyparaben alergické reakce Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek BARACLUDE užívá
Ne všichni pacienti musí užívat stejnou dávku přípravku Baraclude.
Vždy užívejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého
lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
U dospělých je doporučená dávka přípravku 0,5 mg perorálně
Vaše dávka závisí na:
tom, zda jste byl/a léčen/a na infekci HBV již dříve a jaké léky jste užíval/a.
zda máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku anebo vám doporučí,
abyste ji užíval na stavu vašich jater.
U dětí a dospívajících základě tělesné hmotnosti dítěte. Správná dávka přípravku Baraclude perorální roztok pro děti a
dospívající se vypočítá podle tělesné hmotnosti, jak je uvedeno níže, a užívá se jednou denně perorálně
Tělesná hmotnost Doporučená jedna denní dávka perorálního roztoku
10,0 - 14,1 kg 4,0 ml
14,2 - 15,8 kg 4,5 ml
15,9 - 17,4 kg 5,0 ml
17,5 - 19,1 kg 5,5 ml
19,2 - 20,8 kg 6,0 ml
20,9 - 22,5 kg 6,5 ml
22,6 - 24,1 kg 7,0 ml
24,2 - 25,8 kg 7,5 ml
25,9 - 27,5 kg 8,0 ml
27,6 - 29,1 kg 8,5 ml
29,2 - 30,8 kg 9,0 ml
30,9 - 32,5 kg 9,5 ml
nejméně 32,6 kg 10,0 ml
U dětí mladších než 2 roky nebo u dětí s hmotností nižší než 10 kg není doporučeno žádné dávkování
přípravku Baraclude.
Váš lékař vám doporučí, jaká dávka je pro vás vhodná. Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám
doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby se omezil rozvoj rezistence na léčbu.
Užívejte přípravek Baraclude po dobu, kterou vám určil váš lékař. Váš lékař vám řekne, zdali a kdy
máte ukončit léčbu.
Baraclude perorální roztok je určen k přímému použití. Neřeďte jej, ani nemíchejte s vodou či čímkoli
jiným.
Baraclude perorální roztok se dodává s odměrnou lžičkou s vyznačenými značkami od 0,5 do
10 mililitrů. Odměrku používejte takto:
1. Uchopte lžičku ve vertikální postupně ji naplňujte po značku, která odpovídá vám
předepsané dávce. Odměrku držte tak, aby značky
směřovaly k vám a abyste mohl/a zkontrolovat, že je
naplněná po správnou značku.
2. Vypijte lék přímo z odměrné lžičky.
3. Po každém použití opláchněte lžičku vodou a nechte ji
uschnout na vzduchu.
Někteří pacienti musejí užívat Baraclude na lačný žaludek v bodě 2znamená alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste užilOkamžitě vyhledejte svého lékaře.
Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste nevynechalji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na další
dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu.
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte užívat přípravek Baraclude bez doporučení lékaře
U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Baraclude objeví příznaky velmi závažného zánětu
jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte po
ukončení léčby.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili tyto vedlejší účinky:
Dospělí
časté vyčerpání méně časté vzácné
Děti a dospívající
Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u
dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem:
Velmi časté v boji proti infekci
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek BARACLUDE uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce nebo krabičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Baraclude obsahuje
Léčivou látkou je entecavirum. Jeden ml perorálního roztoku obsahuje entecavirum 0,05 mg.
Pomocnými látkami jsou: bezvodá kyselina citronová, maltitol propylparaben natrium-citrátu, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a čištěná voda.
Jak přípravek Baraclude vypadá a co obsahuje toto balení
Perorální roztok je čirá, bezbarvá až světle žlutá tekutina. Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok se
dodává v lahvičce obsahující 210 ml perorálního roztoku. Každá krabička obsahuje odměrnou lžičku
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce:
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Odměrnou lžičku vyrábí: Comar Plastics Division, One Comar Place, Buena, NJ 08310, USA.
Autorizovaný zástupce firmy Comar Plastics v regionu EEA: MDSS GmbH, Schiffgraben 41, Hannover, Německo.
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Baraclude 1 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg
Baraclude 1 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna 0,5 mg tableta obsahuje 120,5 mg laktosy.
Jedna 1mg tableta obsahuje 241 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá tableta trojúhelníkového tvaru s vyraženým “BMS” na jedné straně a “1611” na
druhé.
Baraclude 1 mg potahované tablety
Růžová tableta trojúhelníkového tvaru s vyraženým “BMS” na jedné straně a “1612” na druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Baraclude je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B pacientů
s kompenzovaným jaterním onemocněním a prokázanými známkami aktivní virové replikace,
přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou.
s dekompenzovaným jaterním onemocněním
Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovaným, tak dekompenzovaným jaterním
onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní HBV infekcí. Pokud jde o pacienty s hepatitidou B refrakterní na
lamivudin, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.
Baraclude je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u pediatrických pacientů dosud
neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými
známkami aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo s histologicky
prokázaným středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení
léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.
4.2 Dávkování a způsob podání
Terapii musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.
Dávkování
Kompenzované jaterní onemocnění
Pacienti dosud neléčeni nukleosidy: doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem
nebo bez jídla.
Pacienti refrakterní na lamivudin mutací rezistence na lamivudin [LVDr]jednou denně, která se musí užívat na lačno jídledruhým antivirovým přípravkem entekavirem
Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně,
která se užívá nalačno Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.
Trvání léčby:
Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
u HBeAg pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení
sérokonverze HBe po sobě odebraných v intervalu alespoň 3 - 6 měsícůztráty účinnosti u HBeAg negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs,
případně do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje
provádět pravidelné přehodnocení k potvrzení, že je vhodné pokračovat ve zvolené terapii.
Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirrhózou není doporučeno přerušovat
léčbu.
Pediatrická populace
Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace jsou dostupné přípravky Baraclude, perorální
roztok nebo Baraclude 0,5 mg potahované tablety.
Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb
pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků
histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v
porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.
Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických
pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B; a
po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativní.
Dětským pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5mg tableta jednou
denně nebo 10 ml pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 32,6 kg.
Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými směrnicemi pediatrické praxe mohou být
důvody pro ukončení léčby následující:
U HBeAg pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po
dosažení nedetekovatelné HBV DNA a HBeAg sérokonverze ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra alespoň v rozmezí 3 - 6 měsícůHBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hodnoty ALT a HBV DNA v séru mají být
sledovány pravidelně po ukončení léčby U HBeAg negativních pediatrických pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs,
nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti.
Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.
Starší pacienti: není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování se má upravit podle renální
funkce pacienta
Pohlaví a etnická příslušnost: není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnické příslušnosti.
Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální
peritoneální dialýze použitím přípravku Baraclude, perorální roztok, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální roztok
k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je také
uvedeno v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich
bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická
odpověď.
Dávkování Baraclude⨀
Clearance kreatininu
Pacienti dosud neléčení
nukleosidy
Lamivudin- U H I U D N W H U Q t V M D W H U Q t P
≥ 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30 - 49 0,25 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48
〬㔀10 - 29 0,15 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 720,3NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
0,5 mg každých 5〬NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
⩰**Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.
Porucha funkce jater: u pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.
Způsob podání
Baraclude se užívá perorálně.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky bod 4.2účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.
Exacerbace hepatitidy: spontánní exacerbace chronické hepatitidy B je relativně běžná a je
charakterizovaná přechodným zvýšením hodnot ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou
hodnoty ALT v séru u některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají bod 4.8pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hodnot ALT
v séru doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s
pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace
po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena
většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.
U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, činil medián doby do nástupu
exacerbace po léčbě 23 - 24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů bod 4.8jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno obnovení
léčby hepatitidy B.
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: u pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním skóre Child-Turcotte-Pugh v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními funkcemi pozorována vyšší četnost závažných
jaterních nežádoucích účinků onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové acidózy a specifických nežádoucích účinků na
ledviny, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě
monitorovány klinické a laboratorní parametry
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: při používání nukleosidových analogů byl
zaznamenán výskyt laktátové acidózy spojena s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Protože entekavir je nukleosidový analog, nelze toto
riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba přerušit, jestliže se hodnoty aminotransferázy
rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé
etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat benigní zažívací problémy, jako je nauzea,
zvracení a bolesti břicha. Těžké případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou,
selháním jater/ steatózou jater, selháním ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru. Při
předepisování nukleosidových analogů pacientům hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost.
Tito pacienti musí být pozorně sledováni.
Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení hladin aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo
zda by to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny
se zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.
Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin: mutace u HBV polymeráz,
které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému objevení sekundárních
substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 nebo rtM250 byly přítomny
na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je vyšší riziko rozvoje
následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin. Kumulativní
pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3 ,4 a 5 letech léčby ve studiích u
lamivudin-refrakterních byla postupně 6%, 15%, 36%, 47% a 51%. Virologická odpověď má být
běžně sledována u populace refrakterní na lamivudin a mají být prováděny příslušné testy na
rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po 24 týdnech léčby entekavirem má být
zvážena modifikace léčby. na lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace entekaviru s druhým antivirotikem
monoterapii.
Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na
entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným
jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění
jater. Proto má být u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na
lamivudin upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem lamivudinem ani entekavirem
Pediatrická populace: Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi pediatrických pacientů s výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml být podáván těmto pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje potenciální riziko
pro dítě dokonce celoživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována pozornost vlivu entekaviruna budoucí možnosti léčby.
Příjemci transplantátů jater: U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je
třeba před terapií entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce
Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D: nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u
pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.
Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience antiretrovirovou léčbu: u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou
léčbu HIV, nebyl entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě
chronické hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu objevila rezistence HIV HIV/HBV, kteří nejsou léčeni HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV, a pro toto
použití se nedoporučuje.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu: entekavir byl hodnocen
u 68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART obsahující lamivudin bod 5.1koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů koinfikovaných HIV, kteří mají
nízký počet CD4 buněk
Obecně: pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko
přenosu HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.
Laktosa: tento léčivý přípravek obsahuje 120,5 mg laktosy v každém 0,5 mg denní dávky nebo
241 mg laktosy v každém 1 mg denní dávky.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Pro tyto pacienty je k dispozici
Baraclude, perorální roztok, který neobsahuje laktosu.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat
koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo
ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba
pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.
Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.
Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 bod 5.2zprostředkovaným cytochromem CYP450.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku: vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa,
mají ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství: adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách člověka není známé. Baraclude by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně
nutné.Neexistují žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je
třeba podniknout příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.
Kojení: není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické
údaje u zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka pro kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Baraclude přerušeno.
Fertilita: toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly známky poruchy
fertility
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a
somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
a. Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy byla také hlášena exacerbace hepatitidy
b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických
studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním
onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir dobu až 107 týdnů abnormalit laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně nukleosidy HBeAg pozitivních nebo negativních léčených po medián doby 53 týdnůdenně
Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy imunitního systému:
Psychiatrické poruchy:
Poruchy nervového systému:
Gastrointestinální poruchy:Poruchy jater a žlučových cest:
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
méně časté: vyrážka, ztráta vlasů
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace:
časté: únava
Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné
zdravotní stavy nebo lékové projevy
Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se
neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.
c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5 %
zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny
zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového
bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1% pacientů, hodnoty amylázy více
než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně vyšší
oproti výchozí hodnotě u 11% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4% zjištěny zvýšené hodnoty ALT
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více
než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek
horního limitu normálního rozmezí a na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty amylázy
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2% pacientů, hodnoty lipázy na více
než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 18% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
Exacerbace v průběhu léčby: ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily
zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby na více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a na
více než 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 4% pacientů
léčených lamivudinem. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty
ALT v průběhu léčby více než 10násobně vyšší oproti hornímu limitu normálního rozmezí a více než
2násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 11% pacientů
léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT objevilo s mediánem
doby nástupu 4 - 5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o
snížení virové nálože o ≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení.
Doporučuje se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.
Exacerbace po přerušení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili
protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6% pacientů
léčených entekavirem a u 10% pacientů léčených lamivudinem limit normálního rozmezí a více než 2násobně vyšší oproti referenční hodnotě [minimální výchozí
hodnota nebo poslední měření při ukončení podávání léku] ALT činil u pacientů léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 - 24 týdnů a 86%
s pacienty refrakterními na lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se
zvýšené hodnoty ALT objevily u 11% pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného
lamivudinem během sledování po léčbě.
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou
odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT
vyšší.
d.
Pediatrická populace
Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založena na dvou
klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze 2 028pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem s mediánem doby léčby 99 týdnů.
Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstupovali léčbu entekavirem, byly
shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých bezpečnostního profilu a bod 5.1 velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.
e. Další zvláštní populace
Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně dipivoxil 10 mg denně Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další
nežádoucí účinek studii byl 23 % Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí 69 %.
Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu
normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené
hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu
na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a na více než 2násobek oproti výchozí
hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně
vyšší oproti výchozí hodnotě u 10 % a počet trombocytů< 50 000/mm3 u < 20 % pacientů.
Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí: bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného
počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím
lamivudin s monoinfekcí HBV
Pohlaví/věk: v bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím studiích
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do
20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané
nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
v případě potřeby se musí zahájit standardní podpůrná terapie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF
Mechanizmus působení: entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze,
je účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity
virové polymerázy: z pregenomové messenger-RNA a polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA
polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru
nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v
buňkách HepG2
Antivirový účinek: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV
syntézu HBV DNA entekavir proti LVDr HBV Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně vnímavé.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší hodnoty ECbyly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v
mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých
koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na
entekavir
U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.
Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující
substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir.
Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na
entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V741krát ve srovnání s divokým typem viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a
rtM204V v kombinaci se substitucí aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení
citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze
mírný vliv na citlivost na entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než
1000 sekvencovaných vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná sníženou vazbou inhibitoru na
pozměněnou HBV reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v
buněčné kultuře.
Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež
zahrnovaly 1 633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a
kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v
aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním
onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.
Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
kompenzované jaterní onemocněníVýchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log10 kopií/ml byly
spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů
došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy:
Výsledky 48 týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir s lamivudinem v následující tabulce.
Bez předchozí léčby nukleosidy
HBeAg pozitivní
⠀HBeAg negativní
⠀ETV 0,5denně
LVD
denně
ETV 0,5denně
LVD
denně
Zlepšení skóre fibrózy podle IshakaZhoršení skóre fibrózy podle Ishaka67%*Normalizace ALT HBeAg Sérokonverze⨀瀠b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.
Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní ETV 1,0 mg
jednou denně
LVD 100 mg
jednou denně
n 124a 116a
Histologické zlepšeníb 55%* 28%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34%* 16%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26%
n 141 Snížení virové zátěže 19%*Normalizace ALT HBeAg Sérokonverze⨀瀠b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV < 0,7 mekv/ml podle bDNAULN ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,
byla nabídnuta alternativní léčba.
Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 80% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87% u normalizace ALT, 31% u
HBeAg sérokonverze a 2% u sérokonverze HBsAg činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79% u normalizace
ALT, 26% u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech 81% z 243 léčených entekavirem a 39% ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml
podle PCR, zatímco k normalizaci ALT u 68% pacientů léčených lamivudinem.
HBeAg negativní četnost odpovědí 94% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89% u normalizace ALT oproti 77%
u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84% u normalizace ALT u pacientů léčených lamivudinem
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po
52 týdnech lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT ULNlamivudinem.
U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75% respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46% léčených entekavirem oproti 31% sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.
Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích 177 týdnůpacientů 55/57 fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 fibrózou nebo cirhózou na počátku oproti výchozímu stavu bylo 1,5 boduV čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.
Lamivudin-refrakterní:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 30% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85% u normalizace ALT a 17% u
sérokonverze HBeAg.
Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT ukončení léčby u 81% pacientů.
Věk/pohlaví:
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví studiích
Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCCjátry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.
Speciální populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg
pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako
CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg
jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil-fumarátempacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná
výchozí hodnota skóre MELD HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT v séru byla U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů mělo na začátku substituci LVDr,
Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti,
kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s
výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v
tabulce:
24. týden 48. týden
ETV
mg
1x denně
Adefovir
Dipivoxil
10 mg
1x denně
ETV
mg
1x denně
Adefovir
Dipivoxil
10 mg
1x denně
HBV DNAPrůměrná změna oproti výchozí hodnotě
⠀MELD skóre, průměrná změna oproti
výchozí hodnotě挬
-0.
-2.
-1.Ztráta HBsAg $ O E X P L Q % L O L U X E L Q Protrombino Y ê a 5 R F K H b 1 & Y þ H W Q V H O K i Q t c 1 & 0 d ' H I L Q R Y D Q p e 3 U$ P U Q i f - P H Q R Y D W H O H P
8 / 1 K R U Q t Čas do začátku hepatocelulárního karcinomu v obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
hepatocelulárního karcinomu Z pacientů s LVDr substitucemi na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.
HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: studie 038 zahrnovala 67 pacientů
HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně
kontrolovaný HIV zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil-
fumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby před léčbou lamivudinem
4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 < 200 buněk/mm3která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech
bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru 0,11 log10 kopií/ml snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37% pacientů
s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi
HBeAg.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: entekavir nebyl hodnocen u
pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů
koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno
snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má
dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za
těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV
Pacienti s transplantací jater: bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla
hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu
komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml
průměrném věku 49 let; 89% pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z
toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce,
60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po
transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologickou recidivu HBV [definovanou jako
HBV DNA ≥50 IU/ml relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAG negativních, 2 z nich se později stali
HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím,co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a
v souladu se známým bezpečnostním profilem entekaviru.
Pediatrická populace: Studie 189 je studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a
dospívajících dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickouhepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v
poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den
let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 letbyly mezi oběma léčebnými rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie
byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v
této studii. Výsledky hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce
níže.
Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/m24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/msérokonverze HBeAgALT normalizaceHBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV
DNA82,6% Výchozí HBV DNA
†††≥ 8 log10 IU/ml
28,4% aNC=F * Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli pro 2. rok trvání studie
převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná komparativní data jen do 48. týdne.
Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV.
Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů
Klinická rezistence u dospělých: pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce
0,5 mg v průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.
Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr
substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem, u z nich došlo k virologickému průlomu po dobu až 144 týdnů ve studiích s pacienty dosud neléčenými
nukleosidy
Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčb礠
湵歬Pacienti léčeni a
663roce se:
ETVrpravděpodobnost:
ETVr0,2%0,2%kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin 130 ze 149 pacientů v roce 3 a po dobu 1 týdne u 1 ze 121 pacientů v roce 4 v klinické studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne po 58. týdnu až do 102. týdne 102 nebo po 204. týdnu až do 252. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.
ETVr substituce sledování v izolátech u 10/187 monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu konce 240. týdne shrnuje tabulka.
Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
187Kumulativní pravděpodobnost:průlomem ††1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavirentekaviremb Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne rok204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.
Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, 64%
genotypové rezistence na entekavir celé studované populaci <104 log10 kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti,
kteří toho nedosáhli
Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované
analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjistěna po dobu léčby entekavirem
vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato
substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi
rtL180M a rtM204V.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce: entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje po
0,5 - 1,5 hodině. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku
v nezměněné formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po
opakovaných dávkách v rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně
dávce. Ustálený stav je dosažen za 6 - 10 dnů při dávkování jednou denně s ≈ 2násobnou kumulací.
Cmax a Cmin v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml
u dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou
tedy vzájemně zaměnitelné.
Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků nebo nízkotučnou stravou jídle oproti 0,75 hodiny na lačnohodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy,
považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na
lamivudin
Distribuce: odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈ 13%.
Biotransformace: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému
CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a
bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.
Vylučování: entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno
zhruba 75% dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od
360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární
sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně
s terminálním eliminačním poločasem ≈ 128 - 149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u
dávkování jednou denně ≈ 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.
Porucha funkce jater: farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.
Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze
v délce 4 hodin bylo odstraněno ≈ 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD.
Farmakokinetika entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů hepatitidy B
Výchozí clearance kreatininu Normální
funkce
ledvin
> / H K N i
S R U X F K D
> 50; ≤ Středně
těžká
porucha
30- 7 å N i
S R U X F K D
20-< Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou
Těžká
porucha
léčená
CAPD
Cmax Q J P O
& 9
8,
10,10,15,15,16,AUC27,
51,
69,
145,
233,
221,
CLR
383,
197,
135,
40,
NACLT/F
㔀㠸ⰱ
309,
226,
〬㘀
35,
Po transplantaci jater: expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při
stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu s normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici
entekaviru
Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a
ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.
Starší pacienti: vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců
ve věku od 65 do 83 let ve věku od 20 do 40 let subjektů o 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty
AUC o 12,5% vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve
věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku
entekaviru.
Etnická příslušnost: populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a
Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.
Pediatrická populace: byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu u 24 pediatrických subjektů dosud neléčených nukleosidy HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů
ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater. Expozice entekaviru u pacientů dosudneléčených nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015 mg/kg až do maximální
dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých, léčených jednou denně v dávce 0,5 mg.
Hodnoty Cmax, AUC
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir
podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.
Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až
týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí.
V jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.
U březích potkanů a králiků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu
nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké
expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální toxicita
potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž byl
entekavir podáván březím a kojícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální expozice
entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván entekavir 4. až
80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období zotavování
hodnotami ≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní dávkou.
Vzhledem k rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky nevýznamný.
Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní. Entekavir byl při
koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské
lymfocytové kultury.
Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence
jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších
samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních
samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit
hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod
5.1.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Jádro tablety:
Krospovidon
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulosa
Povidon
Potahová vrstva tablety:
Oxid titaničitý
Hypromelosa
Makrogol Polysorbát 80
Baraclude 1 mg potahované tablety
Jádro tablety:
Krospovidon
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulosa
Povidon
Potahová vrstva tablety:
Oxid titaničitý
Hypromelosa
Makrogol Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu.
Lahvička:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Jedna krabička obsahuje:
30 x 1 potahovanou tabletu; 3 blistry, jeden obsahuje 10 x 1 potahovanou tabletu v hliníkových,
perforovaných jednodávkových blistrech nebo
90 x 1 potahovanou tabletu; 9 blistrů, jeden obsahuje 10 x 1 potahovanou tabletu v hliníkových,
perforovaných jednodávkových blistrech.
Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty 30 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje jednu lahvičku.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení a druhy obalů.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Blistr: EU/1/06/EU/1/06/Lahvička: EU/1/06/
Baraclude 1 mg potahované tablety
Blistr: EU/1/06/EU/1/06/Lahvička: EU/1/06/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. června Datum posledního prodloužení: 26. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/YYYY}
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje entecavirum 0,05 mg
Pomocné látky se známým účinkem
380 mg roztoku maltitolu v 1 ml
1,5 mg methylparabenu v 1 ml
0,18 mg propylparabenu v 1 ml
0,3 mg sodíku v 1 ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Perorální roztok
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Baraclude je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B pacientů
kompenzovaným jaterním onemocněním a prokázanými známkami aktivní virové replikace,
přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou.
s dekompenzovaným jaterním onemocněním
Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovanými, tak dekompenzovaným jaterním
onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní HBV infekcí. Pokud jde p pacienty s hepatitidou B refrakterní na
lamivudin
Baraclude je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u pediatrických pacientů dosud
neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými
známkami aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo s histologicky
prokázaným středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení
léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.
4.2 Dávkování a způsob podání
Terapii musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.
Odměrnou lžičku se doporučuje omýt vodou po každé denní dávce.
Dávkování
Kompenzované jaterní onemocnění
Pacienti dosud neléčeni nukleosidy: doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem
nebo bez jídla.
Pacienti refrakterní na lamivudin mutací rezistence na lamivudin [LVDr]jednou denně, která se musí užívat na lačno jídledruhým antivirovým přípravkem entekavirem
Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně,
která se užívá nalačno Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.
Trvání léčby:
Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
u HBeAg pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení
sérokonverze HBe po sobě odebraných v intervalu alespoň 3 - 6 měsícůztráty účinnosti u HBeAg negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs,
případně do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje
provádět pravidelné přehodnocení k potvrzení, že je vhodné pokračovat ve zvolené terapii.
Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirrhózou není doporučeno přerušovat
léčbu.
Pediatrická populace
Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb
pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků
histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v
porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.
Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických
pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B; a
po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativní.
Doporučené dávkování podávané jednou denně u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň
10 kg je uvedeno v tabulce níže. Pacienti mohou lék užívat s jídlem nebo bez jídla. Perorální roztok
má být použit pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 32,6 kg. Pediatrickým pacientům s tělesnou
hmotností alespoň 32,6 kg má být podáváno 10 ml tableta jednou denně.
Dávkování pro pacienty dosud neléčené nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let věku
Tělesná hmotnosta Doporučená jedna denní dávka perorálního roztokuⰰᄂⰲ17ⰵ 22,6 - 24,1 kg 7,0 ml
24,2 - 25,8 kg 7,5 ml
25,9 - 27,5 kg 8,0 ml
27,6 - 29,1 kg 8,5 ml
29,2 - 30,8 kg 9,0 ml
30,9 - 32,5 kg 9,5 ml
nejméně 32,6 kgb 10,0 ml
a Tělesná hmotnost má být zaokrouhlena na 0,1 kg.
b Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností nejméně 32,6 kg má být podáváno 10 ml 0,5 mg tableta jednou denně.
Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými doporučeními pediatrické praxe mohou být
důvody pro ukončení léčby následující:
U HBeAg pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po
dosažení nedetekovatelné HBV DNA a HBeAg sérokonverze ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra alespoň v rozmezí 3 - 6 měsícůHBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hodnoty ALT a HBV DNA v séru mají být
sledovány pravidelně po ukončení léčby U HBeAg negativních pediatrických pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs,
nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti.
Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.
Starší pacienti: není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování se má upravit podle renální
funkce pacienta
Pohlaví a etnická příslušnost: není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnické příslušnosti.
Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální
peritoneální dialýze použitím přípravku Baraclude perorální roztok, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální roztok
k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je také
uvedeno v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich
bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická
odpověď.
Dávkování Baraclude
Clearance kreatininu
Pacienti dosud neléčení
nukleosidy
Lamivudin- U H I U D N W H U Q t V M D W H U Q t P
≥ 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30 - 49 0,25 mg jednou denně
NEBO
0,5 mg každých 48
〬㔀10 - 29 0,15 mg jednou denně
NEBO
0,5 mg každých 720,3NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
0,5 mg každých 5〬NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
**Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze.
Porucha funkce jater: u pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.
Způsob podání
Baraclude se užívá perorálně.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky bod 4.2účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.
Exacerbace hepatitidy: spontánní exacerbace chronické hepatitidy B je relativně běžná a je
charakterizovaná přechodným zvýšením hodnot ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou
hodnoty ALT v séru u některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají bod 4.8pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hodnot ALT
v séru doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s
pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace
po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena
většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.
U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, činil medián doby do nástupu
exacerbace po léčbě 23 - 24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů bod 4.8jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno obnovení
léčby hepatitidy B.
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocnění: u pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním skóre Child-Turcotte-Pugh v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními funkcemi pozorována vyšší četnost závažných
jaterních nežádoucích účinků onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové acidózy a specifických nežádoucích účinků na
ledviny, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě
monitorovány klinické a laboratorní parametry
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: při používání nukleosidových analogů byl
zaznamenán výskyt laktátové acidózy spojena s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Protože entekavir je nukleosidový analog, nelze toto
riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba přerušit, jestliže se hodnoty aminotransferázy
rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé
etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat benigní zažívací problémy, jako je nauzea,
zvracení a bolesti břicha. Těžké případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou,
selháním jater/steatózou jater, selháním ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru. Při předepisování
nukleosidových analogů pacientům jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost. Tito pacienti
musí být pozorně sledováni.
Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení hladin aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo
zda by to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny
se zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.
Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin: mutace u HBV polymeráz,
které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému objevení sekundárních
substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 nebo rtM250 byly přítomny
na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je vyšší riziko rozvoje
následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin. Kumulativní
pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3 ,4 a 5 letech léčby ve studiích u
lamivudin-refrakterních byla postupně 6%, 15%, 36%, 47% a 51%. Virologická odpověď má být
běžně sledována u populace refrakterní na lamivudin a mají být prováděny příslušné testy na
rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po 24 týdnech léčby s entekavirem má
být zvážena modifikace léčby rezistentní na lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace entekaviru s druhým
antivirotikem entekavirem v monoterapii.
Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na
entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným
jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění
jater. Proto má být u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na
lamivudin upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem lamivudinem ani entekavirem
Pediatrická populace: Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi pediatrických pacientů s výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml být podáván těmto pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje potenciální riziko
pro dítě dokonce celoživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována pozornost vlivu entekaviruna budoucí možnosti léčby.
Příjemci transplantátů jater: U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je
třeba před terapií entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce
Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D: nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u
pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.
Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience antiretrovirovou léčbu: u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou
léčbu HIV, nebyl entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě
chronické hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu objevila rezistence HIV HIV/HBV, kteří nejsou léčeni HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV, a pro toto
použití se nedoporučuje.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu: entekavir byl hodnocen
u 68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART obsahující lamivudin bod 5.1koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů koinfikovaných HIV, kteří mají
nízký počet CD4 buněk
Obecně: pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko
přenosu HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.
Maltitol: Baraclude perorální roztok obsahuje maltitol. Pacienti se vzácnou dědičnou poruchou
intolerance fruktózy nesmí tento lék užívat. Baraclude tablety maltitol neobsahují a pacienti s
intolerancí fruktózy je mohou užívat.
Parabeny: Baraclude perorální roztok obsahuje konzervační látky methylparaben a propylparaben, jež
mohou vyvolat alergické reakce
Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje 0,015 mmol
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat
koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo
ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba
pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.
Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.
Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 bod 5.2zprostředkovaným cytochromem CYP450.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku: vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa,
mají ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství: adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách člověka není známé. Baraclude by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně
nutné. Neexistují žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je
třeba podniknout příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.
Kojení: není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické
údaje u zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka pro kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Baraclude přerušeno.
Fertilita: toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly známky poruchy
fertility
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a
somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
a. Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy byla také hlášena exacerbace hepatitidy
b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických
studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním
onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir dobu až 107 týdnů abnormalit laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně nukleosidy HBeAg pozitivních nebo negativních léčených po medián doby 53 týdnůdenně
Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy imunitního systému:
Psychiatrické poruchy:
Poruchy nervového systému:
Gastrointestinální poruchy:Poruchy jater a žlučových cest:
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Celkovéporuchy a reakce v místě
aplikace:
časté: únava
Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné
zdravotní stavy nebo lékové projevy
Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se
neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.
c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5%
zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny
zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového
bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1% pacientů, hodnoty amylázy více
než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně vyšší
oproti výchozí hodnotě u 11% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4% zjištěny zvýšené hodnoty ALT
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více
než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek
horního limitu normálního rozmezí a na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty amylázy
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2% pacientů, hodnoty lipázy na více
než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 18% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
Exacerbace v průběhu léčby: ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily
zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby na více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a na
více než 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 4% pacientů
léčených lamivudinem. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty
ALT v průběhu léčby více než 10násobně vyšší oproti hornímu limitu normálního rozmezí a více než
2násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 11% pacientů
léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT objevilo s mediánem
doby nástupu 4 - 5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o
snížení virové nálože o ≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení.
Doporučuje se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.
Exacerbace po přerušení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili
protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6% pacientů
léčených entekavirem a u 10% pacientů léčených lamivudinem limit normálního rozmezí a více než 2násobně vyšší oproti referenční hodnotě [minimální výchozí
hodnota nebo poslední měření při ukončení podávání léku]ALT činil u pacientů léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 - 24 týdnů a 86%
s pacienty refrakterními na lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se
zvýšené hodnoty ALT objevily u 11% pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného
lamivudinem během sledování po léčbě.
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou
odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT
vyšší.
d.
Pediatrická populace
Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založena na dvou
klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze pozitivními pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem smediánem doby léčby
99 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstupovali léčbu
entekavirem, byly shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých
velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.
e. Další zvláštní populace
Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně dipivoxil 10 mg denně Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem vysledován ještě další
nežádoucí účinek studii byl 23 % Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí 69 %.
Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu
normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené
hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu
na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a na více než 2násobek oproti výchozí
hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně
vyšší oproti výchozí hodnotě u 10 % a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 20 % pacientů.
Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí: bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného
počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím
lamivudin s monoinfekcí HBV
Pohlaví/věk: v bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím studiích
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do
20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané
nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
v případě potřeby se musí zahájit standardní podpůrná terapie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF
Mechanizmus působení: entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze,
je účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity
virové polymerázy: z pregenomové messenger-RNA a polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA
polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru
nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v
buňkách HepG2
Antivirový účinek: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV
syntézu HBV DNA entekavir proti LVDr HBV Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na
entekavir plně vnímavé.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší hodnoty ECbyly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v
mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých
koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na
entekavir
U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonistický vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.
Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující
substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir.
Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na
entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V741krát ve srovnání s divokým typem viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a
rtM204V v kombinaci se substitucí aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení
citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze
mírný vliv na citlivost na entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než
1000 sekvencovaných vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná sníženou vazbou inhibitoru na
pozměněnou HBV reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v
buněčné kultuře.
Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež
zahrnovaly 1 633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a
kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v
aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním
onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.
Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
kompenzované jaterní onemocněníVýchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log10 kopií/ml byly
spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů
došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy:
Výsledky 48 týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir s lamivudinem v následující tabulce.
Bez předchozí léčby nukleosidy
HBeAg pozitivní
HBeAg negativní
ETV 0,5 mg
jednou
denně
LVD
denně
ETV 0,5denně
LVD
denně
Histologické zlepšeníZlepšení skóre fibrózy podle IshakaZhoršení skóre fibrózy podle Ishaka67%*Normalizace ALT HBeAg Sérokonverze⨀瀠b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.
LamivudinHBeAg pozitivní ETV 1,0jednou denně
LVD 100jednou denně
Histologické zlepšení婬Zhoršení skóre fibrózy podle IshakaSnížení virové zátěže Nedetekovatelná HBV DNA
19%*Normalizace ALT HBeAg Sérokonverze⨀瀠b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay
Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV < 0,7 mekv/ml podle bDNAULN ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď,
byla nabídnuta alternativní léčba.
Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 80% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87% u normalizace ALT, 31% u
HBeAg sérokonverze a 2% u sérokonverze HBsAg činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79% u normalizace
ALT, 26% u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech 81% z 243 léčených entekavirem a 39% ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml
podle PCR, zatímco k normalizaci ALT u 68% pacientů léčených lamivudinem.
HBeAg negativní četnost odpovědí 94% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89% u normalizace ALT oproti 77%
u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84% u normalizace ALT u pacientů léčených lamivudinem
Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po
52 týdnech lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT ULNlamivudinem.
U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu
24 týdnů v sledování po léčbě u 75% respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46% léčených entekavirem oproti 31% sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.
Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích 177 týdnůpacientů 55/57 fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 fibrózou nebo cirhózou na počátku oproti výchozímu stavu byl 1,5 boduV čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.
Lamivudin-refrakterní:
HBeAg pozitivní četnost odpovědí 30% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85% u normalizace ALT a 17% u
sérokonverze HBeAg.
Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT ukončení léčby u 81% pacientů.
Věk/pohlaví:
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví studiích
Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCCjátry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.
Speciální populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg
pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako
CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir dipivoxil 10 mg
jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil-fumarátempacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná
výchozí hodnota skóre MELD HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT v séru byla U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů mělo na začátku substituci LVDr.
Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti,
kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s
výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v
tabulce:
24. týden 48. týden
ETV
mg
1x denně
Adefovir
Dipivoxil
10 mg
1x denně
ETV
mg
1x denně
Adefovir
Dipivoxil
10 mg
1x denně
HBV DNAPrůměrná změna⠀MELD skóre, průměrná změna oproti
výchozí hodnotě挬
-0.
-2.
-1.Ztráta HBsAg $ O E X P L Q % L O L U X E L Q 3 U R W U R P E L Q R Y ê a Roche COBAS Amplicor PCR assay včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky, noncompliance/ztráta sledování, se počítají jako
selhání c 1 & 0 d ' H I L Q R Y D Q p e 3 U$ P U Q i Y ê F K R ] t f - P H Q R Y D W H O H P
8 / 1 K R U Q t Čas do začátku hepatocelulárního karcinomu v obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
hepatocelulárního karcinomu Z pacientů s LVDr substitucemi na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.
HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: studie 038 zahrnovala 67 pacientů
HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně
kontrolovaný HIV zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil-
fumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby před léčbou lamivudinem
4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 < 200 buněk/mm3která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech
bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru 0,11 log10 kopií/ml snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37% pacientů
s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi
HBeAg.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: entekavir nebyl hodnocen u
pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů
koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno
snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má
dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za
těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV
Pacienti s transplantací jater: bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla
hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu
komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml
průměrném věku 49 let; 89% pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z
toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce,
60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po
transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologickou recidivu HBV [definovanou jako
HBV DNA ≥50 IU/ml relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAg negativních, 2 z nich se později stali
HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím,co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a
v souladu se známým bezpečnostním profilem entekaviru.
Pediatrická populace: Studie 189 je studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a
dospívajících dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickouhepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v
poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den
let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 letbyly mezi oběma léčebnými rameny a napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie
byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v
této studii. Výsledky hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce
níže.
Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/m24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/msérokonverze HBeAgALT normalizaceHBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV
DNA82,6% Výchozí HBV DNA
†††≥ 8 log10 IU/ml
28,4% aNC=F * Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli pro 2. rok trvání studie
převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná komparativní data jen do 48. týdnu.
Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV.
Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů
Klinická rezistence u dospělých: pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce
0,5 mg v průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.
Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr
substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem, u z nich došlo k virologickému průlomu po dobu až 144 týdnů ve studiích s pacienty dosud neléčenými
nukleosidy
Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby
湵歬Pacienti léčeni a
663roce se:
ETVrpravděpodobnost:
ETVr0,2%0,2%a kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne
do 204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na
konci otevřeného časového bodu.
ETVr substituce sledování v izolátech u 10/187 monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu konce 240. týdne shrnuje tabulka.
Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib
187Kumulativní pravděpodobnost:průlomem
1,1%e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavirentekaviremb Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až do 58. týdne rok204. týdne c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci
otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.
Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, 64%
genotypové rezistence na entekavir celé studované populaci toho nedosáhli
Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované
analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjištěna po dobu léčby entekavirem
vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato
substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi
rtL180M a rtM204V
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce: entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje po
0,5 - 1,5 hodině. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku
v nezměněné formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po
opakovaných dávkách v rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně
dávce. Ustálený stav je dosažen za 6 - 10 dnů při dávkování jednou denně s ≈ 2násobnou kumulací.
Cmax a Cmin v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml
u dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou
tedy vzájemně zaměnitelné.
Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků nebo nízkotučnou stravou jídle oproti 0,75 hodiny na lačnohodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy,
považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na
lamivudin
Distribuce: odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈ 13%.
Biotransformace: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému
CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a
bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.
Vylučování: entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno
zhruba 75% dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od
360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární
sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně
s terminálním eliminačním poločasem ≈ 128 - 149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u
dávkování jednou denně ≈ 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.
Porucha funkce jater: farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.
Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze
v délce 4 hodin bylo odstraněno ≈ 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD.
Farmakokinetika entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů hepatitidy B
Výchozí clearance kreatininu Normální
funkce
ledvin
> / H K N i
S R U X F K D
> 50; ≤ Středně
těžká
porucha
30- 7 å N i
S R U X F K D
20-< Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou
Těžká
porucha
léčená
CAPD
Cmax Q J P O
& 9
8,
10,10,15,15,16,AUC27,
51,
69,
145,
233,
221,
CLR
383,
197,
135,
40,
NACLT/F
㔸㠬
309,
226,
〬㘀
35,
Po transplantaci jater: expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při
stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu s normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici
entekaviru
Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a
ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.
Starší pacienti: vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců
ve věku od 65 do 83 let ve věku od 20 do 40 let subjektů o 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty
AUC o 12,5% vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve
věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku
entekaviru.
Etnická příslušnost: populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a
Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.
Pediatrická populace: byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu 24 pediatrických subjektů dosud neléčených nukleosidy HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů ve
věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater. Expozice entekaviru u pacientů dosudneléčených nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015 mg/kg až do maximální
dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých, léčených jednou denně v dávce 0,5 mg.
Hodnoty Cmax, AUC
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir
podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.
Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až
týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí.
V jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.
U březích potkanů a králiků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu
nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké
expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální toxicita
potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž byl
entekavir podáván březím a kojícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální expozice
entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván entekavir 4.
až 80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období zotavování
≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní dávkou. Vzhledem k
rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky nevýznamný.
Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní. Entekavir byl při
koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské
lymfocytové kultury.
Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence
jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších
samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních
samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit
hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod
5.1.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Maltitol Dihydrát natrium-citrátu
Kyselina citronová
Methylparaben Propylparaben Pomerančové aroma Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s vodou, jinými tekutinami nebo s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Po otevření lze roztok používat do data exspirace uvedeného na lahvičce.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
210 ml perorálního roztoku v lahvičkách HDPE s dětským bezpečnostním uzávěrem polypropylenudo 10 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/06/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. června Datum posledního prodloužení: 26. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/YYYY}
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
CATALENT ANAGNI S.R.L., Loc. Fontana del Ceraso snc, Strada Provinciale 12 Casilina, 41,
03012 Anagni
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky na předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
TEXT NA ZEVNÍM OBALU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Entecavirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Blistr: 30 x 1 potahovaná tableta
90 x 1 potahovaná tableta
Lahvička: 30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu.
Lahvička:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
Blistr: EU/1/06/343/003 30 x 1 potahovaná tableta
EU/1/06/343/006 90 x 1 potahovaná tableta
Lahvička: EU/1/06/343/001 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Vnější obal: Baraclude 0,5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Baraclude 0,5 mg tablety
Entecavirum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
TEXT NA ZEVNÍM OBALU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Baraclude 1 mg potahované tablety
Entecavirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktosu.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Blistr: 30 x 1 potahovaná tableta
90 x 1 potahovaná tableta
Lahvička: 30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu.
Lahvička:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
Blistr: EU/1/06/343/004 30 x 1 potahovaná tableta
EU/1/06/343/007 90 x 1 potahovaná tableta
Lahvička: EU/1/06/343/002 30 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Vnější obal: Baraclude 1 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Baraclude 1 mg tablety
Entecavirum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
TEXT NA ZEVNÍM OBALU A NA ŠTÍTKU LAHVIČKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok
Entecavirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml obsahuje entecavirum 0,05 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také: maltitol, konzervační látky E216, E218.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
210 ml perorálního roztoku s odměrnou lžičkou.
5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Vnější obal: Baraclude 0,05 mg/ml
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
entecavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Baraclude a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Baraclude užívat
3. Jak se přípravek Baraclude užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Baraclude uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek BARACLUDE a k čemu se používá
Baraclude, tablety jsou protivirový lék, který se používá k léčbě chronické virem hepatitidy B jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně jejichž játra jsou poškozena a nepracují dostatečně
Baraclude, tablety se také používají k léčbě chronické dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Baraclude se může použít u dětí, jejichž játra jsou
poškozena, ale stále pracují dostatečně
Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Baraclude snižuje množství viru ve vašem těle
a zlepšuje stav jater.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek BARACLUDE užívat
Neužívejte přípravek Baraclude
jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
jestliže jste někdy mělpřípravek Baraclude se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit vaši dávku nebo
dávkovací režim.
nepřestávejte užívat Baraclude bez porady s lékařem, protože vaše onemocnění by se mohlo
po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Baraclude ukončena, váš lékař vás bude i
nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.
proberte se svým lékařem, zda vaše játra pracují dostatečně a pokud ne, jaký to může mít
vliv na léčbu přípravkem Baraclude.
jestliže jste současně infikovánto svému lékaři. Přípravek Baraclude neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně neužíváte
léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena. Přípravek
Baraclude neléčí infekci HIV.
užívání přípravku Baraclude neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby, jimž
hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.
Baraclude patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu kyseliny mléčné v krvibřicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný nežádoucí
účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje častěji u žen, zejména
pokud mají nadváhu. Váš lékař vás bude po dobu užívání přípravku Baraclude pravidelně
sledovat.
jestliže jste již někdy podstoupillékaři.
Děti a dospívající
Přípravek Baraclude nemají užívat děti mladší než 2 roky nebo děti s tělesnou hmotností méně než
10 kg.
Další léčivé přípravky a přípravek Baraclude Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích,
které užíváte, které jste v nedávné době užíval
Přípravek Baraclude s jídlem a pitím
Ve většině případů můžete užívat přípravek Baraclude s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže jste
bylByla-li vám změněna léčba na přípravek Baraclude, protože léčba lamivudinem nebyla úspěšná,
musíte užívat Baraclude jednou denně na lačný žaludek.
Je-li vaše onemocnění jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruovánpřípravek Baraclude nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně 2 hodiny
před dalším jídlem.
Děti a dospívající
Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je
bezpečné užívat Baraclude během těhotenství. Pokud vám to výslovně nedoporučil váš lékař,
Baraclude se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v plodném věku, které jsou léčeny
přípravkem Baraclude, používaly účinný způsob antikoncepce, aby nedošlo k otěhotnění.
Po dobu léčby přípravkem Baraclude nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není
známo, zda se entekavir, léčivá látka v přípravku Baraclude, vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Baraclude obsahuje laktosu.
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Jestliže vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých
cukrů, vyhledejte svého lékaře, než začnete užívat tento lék.
3. Jak se přípravek BARACLUDE užívá
Ne všichni pacienti musí užívat stejnou dávku přípravku Baraclude.
Vždy užívejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého
lékaře. Pokud si nejste jistý
U dospělých je doporučená dávka přípravku 0,5 mg nebo 1 mg jednou denně perorálně
Vaše dávka závisí na:
tom, zda jste byl zda máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku anebo vám doporučí,
abyste ji užíval na stavu vašich jater.
Pro děti a dospívající tělesné hmotnosti Vašeho dítěte. Baraclude perorální roztok se doporučuje u pacientů s tělesnou
hmotností od 10 kg do 32,5 kg.Děti s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg mohou užívat perorální
roztok nebo 0,5 mg tablety. Pro všechny typy dávkování platí, že se dávka užívá jednou denně
perorálně tělesnou hmotností méně než 10 kg.
Váš lékař vám doporučí, jaká dávka je pro vás vhodná. Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám
doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby se omezil rozvoj rezistence na léčbu.
Užívejte přípravek Baraclude po dobu, kterou vám určil váš lékař. Váš lékař vám řekne, zdali a kdy
máte ukončit léčbu.
Někteří pacienti musejí užívat Baraclude na lačný žaludek v bodě 2znamená alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste užilOkamžitě vyhledejte svého lékaře.
Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste nevynechalji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na další
dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu.
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte užívat přípravek Baraclude bez doporučení lékaře
U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Baraclude objeví příznaky velmi závažného zánětu
jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte po
ukončení léčby.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili tyto nežádoucí účinky:
Dospělí
časté vyčerpání méně časté vzácné
Děti a dospívající
Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u
dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem:
Velmi časté v boji proti infekci
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek BARACLUDE uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvi, blistru nebo krabičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Balení blistr: uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu.
Balení lahvička: uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Baraclude obsahuje
Léčivou látkou je entecavirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg.
Pomocnými látkami jsou:
Jádro tablety: krospovidon, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa
a povidon.
Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý
Jak přípravek Baraclude vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety jedné straně a “1611” na druhé. Baraclude 0,5 mg potahované tablety jsou dodávány v krabičce
obsahující 30 x 1 nebo 90 x 1 potahovanou tabletu obsahujících 30 potahovaných tablet.
Na českém trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce:
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina,
03012 Anagni Itálie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Baraclude 1 mg potahované tablety
entecavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Baraclude a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Baraclude užívat
3. Jak se přípravek Baraclude užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Baraclude uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek BARACLUDE a k čemu se používá
Baraclude tablety jsou protivirový lék, který se používá k léčbě chronické virem hepatitidy B jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně jejichž játra jsou poškozena a nepracují dostatečně
Baraclude tablety se také používají k léčbě chronické dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Baraclude se může použít u dětí, jejichž játra jsou
poškozena, ale stále pracují dostatečně
Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Baraclude snižuje množství viru ve vašem těle
a zlepšuje stav jater.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek BARACLUDE užívat
Neužívejte přípravek Baraclude
jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
jestliže jste někdy mělpřípravek Baraclude se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit vaši dávku nebo
dávkovací režim.
nepřestávejte užívat Baraclude bez porady s lékařem, protože vaše onemocnění by se mohlo
po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Baraclude ukončena, váš lékař vás bude i
nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.
proberte se svým lékařem, zda vaše játra pracují dostatečně a pokud ne, jaký to může mít
vliv na léčbu přípravkem Baraclude.
jestliže jste současně infikovánto svému lékaři. Přípravek Baraclude neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně neužíváte
léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena. Přípravek
Baraclude neléčí infekci HIV.
užívání přípravku Baraclude neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby, jimž
hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.
Baraclude patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu kyseliny mléčné v krvibřicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný nežádoucí
účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje častěji u žen, zejména
pokud mají nadváhu. Váš lékař vás bude po dobu užívání přípravku Baraclude pravidelně
sledovat.
jestliže jste již někdy podstoupillékaři.
Děti a dospívající
Přípravek Baraclude nemají užívat děti mladší než 2 roky nebo děti s tělesnou hmotností méně než
10 kg.
Další léčivé přípravky a přípravek Baraclude Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích,
které užíváte, které jste v nedávné době užíval
Přípravek Baraclude s jídlem a pitím
Ve většině případů můžete užívat přípravek Baraclude s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže jste
bylByla-li vám změněna léčba na přípravek Baraclude, protože léčba lamivudinem nebyla úspěšná,
musíte užívat Baraclude jednou denně na lačný žaludek.
Je-li vaše onemocnění jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruovánpřípravek Baraclude nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně 2 hodiny
před dalším jídlem.
Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je
bezpečné užívat Baraclude během těhotenství. Pokud vám to výslovně nedoporučil váš lékař,
Baraclude se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v plodném věku, které jsou léčeny
přípravkem Baraclude, používaly účinný způsob antikoncepce, aby nedošlo k otěhotnění.
Po dobu léčby přípravkem Baraclude nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není
známo, zda se entekavir, léčivá látka v přípravku Baraclude, vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Baraclude obsahuje laktosu.
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Jestliže vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých
cukrů, vyhledejte svého lékaře, než začnete užívat tento lék.
3. Jak se přípravek BARACLUDE užívá
Ne všichni pacienti musí užívat stejnou dávku přípravku Baraclude.
Vždy užívejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého
lékaře. Pokud si nejste jistý
U dospělých je doporučená dávka přípravku 0,5 mg nebo 1 mg jednou denně perorálně
Vaše dávka závisí na:
tom, zda jste byl zda máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku anebo vám doporučí,
abyste ji užíval na stavu vašich jater.
Pro děti a dospívající perorální roztok nebo Baraclude 0,5 mg tablety
Váš lékař vám doporučí, jaká dávka je pro vás vhodná. Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám
doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby se omezil rozvoj rezistence na léčbu.
Užívejte přípravek Baraclude po dobu, kterou vám určil váš lékař. Váš lékař vám řekne, zdali a kdy
máte ukončit léčbu.
Někteří pacienti musejí užívat Baraclude na lačný žaludek v bodě 2znamená alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste užilOkamžitě vyhledejte svého lékaře.
Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste nevynechalji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na další
dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu.
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte užívat přípravek Baraclude bez doporučení lékaře
U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Baraclude objeví příznaky velmi závažného zánětu
jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte po
ukončení léčby.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili tyto nežádoucí účinky:
Dospělí
časté vyčerpání méně časté vzácné
Děti a dospívající
Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u
dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem:
Velmi časté v boji proti infekci
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek BARACLUDE uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvi, blistru nebo krabičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Balení blistr: uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu.
Balení lahvička: uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Baraclude obsahuje
Léčivou látkou je entecavirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg.
Pomocnými látkami jsou:
Jádro tablety: krospovidon, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa
a povidon.
Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý
Jak přípravek Baraclude vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety straně a “1612” na druhé. Baraclude 1 mg potahované tablety jsou dodávány v krabičce obsahující
30 x 1 nebo 90 x 1 potahovanou tabletu 30 potahovaných tablet.
Na českém trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce:
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok
entecavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Baraclude a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Baraclude užívat
3. Jak se přípravek Baraclude užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Baraclude uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek BARACLUDE a k čemu se používá
Baraclude perorální roztok je protivirový lék, který se používá k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B lidí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně lidí, jejichž játra jsou poškozena a nepracují dostatečně
Baraclude perorální roztok se také používá k léčbě chronické dětí a dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Baraclude se může použít u dětí, jejichž játra jsou
poškozena, ale stále pracují dostatečně
Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Baraclude snižuje množství viru ve vašem těle
a zlepšuje stav jater.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek BARACLUDE užívat
Neužívejte přípravek Baraclude
jestliže jste alergickýv bodě 6
Upozornění a opatřeníPřed užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
jestliže jste někdy měl/a potíže s ledvinami, sdělte to svému lékaři. Je to důležité, protože
přípravek Baraclude se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit vaši dávku nebo
dávkovací režim.
nepřestávejte užívat Baraclude bez porady s lékařem, protože vaše onemocnění by se mohlo
po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Baraclude ukončena, váš lékař vás bude i
nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.
proberte se svým lékařem, zda vaše játra pracují dostatečně a pokud ne, jaký to může mít
vliv na léčbu přípravkem Baraclude.
jestliže jste současně infikovánto svému lékaři. Přípravek Baraclude neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně neužíváte
léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena. Přípravek
Baraclude neléčí infekci HIV.
užívání přípravku Baraclude neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby, jimž
hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.
Baraclude patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu kyseliny mléčné v krvibřicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný nežádoucí
účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje častěji u žen, zejména
pokud mají nadváhu. Váš lékař vás bude po dobu užívání přípravku Baraclude pravidelně
sledovat.
jestliže jste již někdy podstoupil lékaři.
Děti a dospívající
Přípravek Baraclude by se neměl užívat u dětí mladších než 2 roky nebo u dětí, které váží méně než
10 kg.
Další léčivé přípravky a přípravek Baraclude
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Přípravek Baraclude s jídlem a pitím
Ve většině případů můžete užívat přípravek Baraclude s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže jste
byl/a v minulosti léčen/a lékem obsahujícím léčivou látku lamivudin, je třeba zvážit následující. Byla-
li vám změněna léčba na přípravek Baraclude, protože léčba lamivudinem nebyla úspěšná, musíte
užívat Baraclude jednou denně na lačný žaludek.
Je-li vaše onemocnění jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruovánpřípravek Baraclude nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně 2 hodiny
před dalším jídlem.
Děti a dospívající
Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je
bezpečné užívat Baraclude během těhotenství. Pokud vám to výslovně nedoporučil váš lékař,
Baraclude se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v plodném věku, které jsou léčeny
přípravkem Baraclude, používaly účinný způsob antikoncepce, aby nedošlo k otěhotnění.
Po dobu léčby přípravkem Baraclude nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není
známo, zda se entekavir, léčivá látka v přípravku Baraclude, vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Baraclude obsahuje maltitol, methylparaben Tento léčivý přípravek obsahuje maltitol. Jestliže vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých
cukrů, vyhledejte svého lékaře, než začnete užívat tento lék.
Tento přípravek obsahuje metylhyparaben alergické reakce Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek BARACLUDE užívá
Ne všichni pacienti musí užívat stejnou dávku přípravku Baraclude.
Vždy užívejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého
lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
U dospělých je doporučená dávka přípravku 0,5 mg perorálně
Vaše dávka závisí na:
tom, zda jste byl/a léčen/a na infekci HBV již dříve a jaké léky jste užíval/a.
zda máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku anebo vám doporučí,
abyste ji užíval na stavu vašich jater.
U dětí a dospívajících základě tělesné hmotnosti dítěte. Správná dávka přípravku Baraclude perorální roztok pro děti a
dospívající se vypočítá podle tělesné hmotnosti, jak je uvedeno níže, a užívá se jednou denně perorálně
Tělesná hmotnost Doporučená jedna denní dávka perorálního roztoku
10,0 - 14,1 kg 4,0 ml
14,2 - 15,8 kg 4,5 ml
15,9 - 17,4 kg 5,0 ml
17,5 - 19,1 kg 5,5 ml
19,2 - 20,8 kg 6,0 ml
20,9 - 22,5 kg 6,5 ml
22,6 - 24,1 kg 7,0 ml
24,2 - 25,8 kg 7,5 ml
25,9 - 27,5 kg 8,0 ml
27,6 - 29,1 kg 8,5 ml
29,2 - 30,8 kg 9,0 ml
30,9 - 32,5 kg 9,5 ml
nejméně 32,6 kg 10,0 ml
U dětí mladších než 2 roky nebo u dětí s hmotností nižší než 10 kg není doporučeno žádné dávkování
přípravku Baraclude.
Váš lékař vám doporučí, jaká dávka je pro vás vhodná. Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám
doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby se omezil rozvoj rezistence na léčbu.
Užívejte přípravek Baraclude po dobu, kterou vám určil váš lékař. Váš lékař vám řekne, zdali a kdy
máte ukončit léčbu.
Baraclude perorální roztok je určen k přímému použití. Neřeďte jej, ani nemíchejte s vodou či čímkoli
jiným.
Baraclude perorální roztok se dodává s odměrnou lžičkou s vyznačenými značkami od 0,5 do
10 mililitrů. Odměrku používejte takto:
1. Uchopte lžičku ve vertikální postupně ji naplňujte po značku, která odpovídá vám
předepsané dávce. Odměrku držte tak, aby značky
směřovaly k vám a abyste mohl/a zkontrolovat, že je
naplněná po správnou značku.
2. Vypijte lék přímo z odměrné lžičky.
3. Po každém použití opláchněte lžičku vodou a nechte ji
uschnout na vzduchu.
Někteří pacienti musejí užívat Baraclude na lačný žaludek v bodě 2znamená alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste užilOkamžitě vyhledejte svého lékaře.
Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste nevynechalji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na další
dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu.
Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte užívat přípravek Baraclude bez doporučení lékaře
U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Baraclude objeví příznaky velmi závažného zánětu
jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte po
ukončení léčby.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili tyto vedlejší účinky:
Dospělí
časté vyčerpání méně časté vzácné
Děti a dospívající
Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u
dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem:
Velmi časté v boji proti infekci
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek BARACLUDE uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce nebo krabičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Baraclude obsahuje
Léčivou látkou je entecavirum. Jeden ml perorálního roztoku obsahuje entecavirum 0,05 mg.
Pomocnými látkami jsou: bezvodá kyselina citronová, maltitol propylparaben natrium-citrátu, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a čištěná voda.
Jak přípravek Baraclude vypadá a co obsahuje toto balení
Perorální roztok je čirá, bezbarvá až světle žlutá tekutina. Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok se
dodává v lahvičce obsahující 210 ml perorálního roztoku. Každá krabička obsahuje odměrnou lžičku
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce:
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Odměrnou lžičku vyrábí: Comar Plastics Division, One Comar Place, Buena, NJ 08310, USA.
Autorizovaný zástupce firmy Comar Plastics v regionu EEA: MDSS GmbH, Schiffgraben 41, Hannover, Německo.
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
Baraclude
Letak nebyl nalezenBaraclude
从我们的药房中选择我们提供的产品
