ARSENIC TRIOXIDE MYLAN -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arsenic trioxide Mylan 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml koncentrátu obsahuje arseni trioxidum 1 mg.

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje arseni trioxidum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Sterilní, čirý, bezbarvý vodný roztok s pH 7,5 až 8,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Arsenic trioxide Mylan je indikován k indukci remise a konsolidace u dospělých pacientů s:
– nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukemií rizikem – relabující/refrakterní akutní promyelocytární leukemií terapii retinoidy a chemoterapiikterá je charakterizována přítomností translokace tleukemie / alfa-receptoru tretinoinu
Výskyt odpovědí jiných podtypů akutní myelogenní leukemie na oxid arsenitý nebyl zkoumán.

4.2 Dávkování a způsob podání

Arsenic trioxide Mylan se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních
leukemií, a je nutno dodržovat speciální postupy monitorování, popsané v bodu 4.4.

Dávkování

Pro dospělé i starší osoby je doporučena stejná dávka.

Nově diagnostikovaná akutní promyelocytární leukemie
Schéma indukční léčby
Arsenic trioxide Mylan musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den každý den, dokud
nedojde ke kompletní remisi. Pokud ke kompletní remisi nedojde do 60 dnů, je třeba podávání
ukončit.

Konsolidační schéma
Arsenic trioxide Mylan musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den, 5 dnů v týdnu.
V léčbě je nutné pokračovat 4 týdny, poté je nutné přerušení v délce 4 týdnů; celkem jsou nutné 4 tyto
cykly.

Relabující/refrakterní akutní promyelocytární leukemie
Schéma indukční léčby
Arsenic trioxide Mylan musí být podáván intravenózně ve fixních dávkách 0,15 mg/kg/den jednou
denně, dokud nedojde ke kompletní remisi blastů a není prokázána přítomnost leukemických buněk50 dnů, je třeba podávání ukončit.

Konsolidační schéma
Konsolidační léčba musí být zahájena 3 až 4 týdny po skončení indukční léčby. Arsenic trioxide
Mylan je třeba podávat intravenózně v 25 dávkách 0,15 mg/kg/den, a to pět po sobě jdoucích dnů
v týdnu, po nichž následuje dvoudenní pauza; toto schéma se opakuje po dobu pěti týdnů.

Zpoždění dávky, modifikace, nové zahájení

Léčba přípravkem Arsenic trioxide Mylan se musí dočasně přerušit před koncem léčebného cyklu
kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle Obecných kritérií toxicity
Národního ústavu pro rakovinu předpokládá, že tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem Arsenic trioxide Mylan.
U pacientů, u nichž se objeví nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s oxidem
arsenitým, lze pokračovat v léčbě teprve po vyřešení toxické příhody nebo až se abnormalita, jež byla
příčinou přerušení léčby, navrátí do výchozí hodnoty. V takovýchto případech musí být léčba
obnovena v dávce, která představuje 50 % předchozí denní dávky. Pokud do sedmi dnů od obnovení
léčby ve snížené dávce nedojde k opakování toxické příhody, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 %
původní dávky. Pacienti, u kterých dojde k opakovanému výskytu toxicity, musejí být z léčby
vyřazeni.
Další informace týkající se EKG, abnormalit elektrolytů a hepatotoxicity viz bod 4.4.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě
přípravkem Arsenic trioxide Mylan se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba dbát opatrnosti
při používání přípravku Arsenic trioxide Mylan u pacientů s poruchou funkce jater
Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je třeba dbát
opatrnosti při užívání přípravku Arsenic trioxide Mylan u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Arsenic trioxide Mylan u dětí ve věku do 17 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje pro děti ve věku 5 až 16 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich
základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje pro děti do
let.

Způsob podání

Arsenic trioxide Mylan musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání
infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní
katétr není nezbytný. Pacienti musí být na počátku léčby hospitalizováni vzhledem k symptomům
choroby a k zajištění příslušného monitorování.

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat
elektrolyty a glykemii a častěji provádět vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů
koagulace a jaterní testy.

Syndrom aktivace leukocytů Celkem 27 % pacientů trpících relabující/refrakterní APL a léčených oxidem arsenitým hlásilo
příznaky podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukemie promyelocytic leukaemia, RA-APLdušnost, přírůstky tělesné hmotnosti, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky,
s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může způsobit úmrtí. U pacientů s nově diagnostikovanou
APL léčených oxidem arsenitým a kyselinou all-transretinovou syndrom APL v 19 % případů, a to včetně 5 závažných případů. Při prvních známkách, které by mohly
naznačovat vznik tohoto syndromu hmotnosti, abnormální nálezy poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na
rentgenových snímcíchpodávání vysokých dávek steroidů na počet leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud známky
a symptomy nezmírní. V klinicky opodstatněných případech/podle potřeby se též doporučuje
konkomitantní léčba diuretiky. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního
syndromu APL ukončit podávání oxidu arsenitého trvale. Jakmile dojde k odeznění známek
a symptomů, lze znovu zahájit léčbu oxidem arsenitým v dávce, která bude během prvních 7 dnů
odpovídat 50 % předchozí dávky. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, může být léčba
oxidem arsenitým obnovena v plné dávce. V případě, že se symptomy objeví znovu, je nutné
dávkování oxidu arsenitého snížit na předchozí výši. Aby se předešlo vzniku diferenciačního
syndromu APL během indukční léčby, lze u pacientů s APL od 1. dne aplikace oxidu arsenitého až do
konce indukční léčby podávat prednison léčbys podáváním steroidů a chemoterapie během léčby syndromu aktivace leukocytů vyvolaného oxidem
arsenitým. Zkušenosti získané po uvedení na trh naznačují, že podobný syndrom může nastat
u pacientů s jinými typy maligních onemocnění. Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba
provádět postupem popsaným výše.

Abnormality v elektrokardiogramu Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu.
Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být
fatální. Předchozí léčba antracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku
torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých
přípravků prodlužujících QT interval sotalol, dofetilidmakrolidy chinolonová antibiotika interval intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku,
amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. V klinických
studiích prováděných s pacienty s relabujícím/refrakterním onemocněním se u 40 % pacientů léčených
oxidem arsenitým objevilo alespoň jednou prodloužení upraveného QT intervalu 500 ms. Prodloužení QTc intervalu bylo pozorováno mezi prvním až pátým týdnem po infuzi oxidu
arsenitého, s návratem k základní hodnotě do osmi týdnů po infuzi oxidu arsenitého. U jednoho
pacienta během indukční léčby relapsu APL oxidem arsenitým objevily asymptomatické torsades de pointes.
U nově diagnostikované APL vykazovalo při podávání oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA bod 4.8indukční léčba ukončena z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů
v den 3 indukční léčby.

Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů
Před zahájením léčby oxidem arsenitým musí být provedeno 12svodové EKG a musí být vyhodnocena
hladina elektrolytů v séru musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT
intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc intervalu nebo s rizikovými
faktory pro torsades de pointes má být kontinuálně monitorována interval delší než 500 ms, je třeba dokončit nápravná opatření a QTc interval musí být znovu
vyhodnocen sérií EKG; pokud je to možné, lze si vyžádat radu specialisty, než se začne uvažovat
o podání oxidu arsenitého. Během léčby oxidem arsenitým musejí být udržovány koncentrace draslíku
nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u nichž absolutní hodnota QT intervalu
přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je třeba neprodleně učinit opatření k úpravě
souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž je třeba zvážit rizika a přínosy
pokračování nebo ukončení léčby oxidem arsenitým. Pokud dojde k synkopě, zrychlenému nebo
nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta hospitalizovat a průběžně sledovat, musejí být
vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se QTc interval sníží na méně než 460 ms, než se
upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a nepravidelný srdeční rytmus, musí být léčba
oxidem arsenitým dočasně přerušena. Po zotavení je třeba znovu zahájit léčbu v dávce, která odpovídá
50 % předchozí denní dávky. Pokud se prodloužení QTc intervalu znovu neprojeví během 7 dnů po
obnovení léčby při snížené dávce, lze druhý týden znovu zahájit léčbu oxidem arsenitým v dávce
0,11 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Pokud nedojde k prodloužení, lze denní dávku zvýšit zpět na % původní dávky. Údaje o účinku oxidu arsenitého na QTc interval během infuze nejsou k dispozici.
Elektrokardiogramy musejí být prováděny během indukce a konsolidace dvakrát týdně; u klinicky
nestabilních pacientů pak častěji.

Hepatotoxicita Ve skupině pacientů nově diagnostikovaných s APL a ohrožených nízkým až středním rizikem se
během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků. Léčba oxidem arsenitým musí být
ukončena před plánovaným koncem léčby vždy, když se zjistí hepatotoxicita 3. stupně nebo vyšší na
základě obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu Toxicity Criteriačtyřnásobek normálního horního limitu, je třeba znovu zahájit léčbu oxidem arsenitým v dávce
odpovídající 50 % předchozí dávky podávané během prvních 7 dnů. Poté, pokud se předchozí toxicita
znovu nezhorší, lze léčbu oxidem arsenitým opět zahájit v plné dávce. Pokud se hepatotoxicita projeví
znovu, musí být léčba oxidem arsenitým trvale ukončena.

Úprava dávkování
Léčba oxidem arsenitým musí být dočasně přerušena před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile
je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro
rakovinu toxicita by mohla souviset s léčbou oxidem arsenitým
Laboratorní vyšetření
Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi, vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů
koagulace a jaterní testy musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně,
u klinicky nestabilních pacientů pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je
doporučeno dbát opatrnosti při užívání oxidu arsenitého u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná
úprava dávkování.
Používání oxidu arsenitého u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě
oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba při používání oxidu arsenitého
u pacientů s jaterními poruchami dbát opatrnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava
dávkování.

Starší populace
O využití oxidu arsenitého pro starší osoby existují jen omezené klinické údaje. U těchto osob je třeba
zachovávat opatrnost.

Hyperleukocytóza
Léčba oxidem arsenitým u některých pacientů s relabující/refrakterní APL souvisela s rozvojem
hyperleukocytózy leukocytů a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi výchozí hodnotou počtu leukocytů
a nejvyšší hodnotou počtu leukocytů. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií
a vyřešila se při pokračování v léčbě oxidem arsenitým. Počty leukocytů během konsolidace nebyly
tak vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 × 103/μl, s výjimkou jednoho pacienta,
jehož počet leukocytů během konsolidace činil 22 × 103/μl. U dvaceti pacientů s relabující/refrakterní
APL nebo se normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická chemoterapie ani
leukoferéza nebyly potřebné. U 35 ze 74 a ohrožených nízkým až středním rizikem se během indukční terapie vyvinula leukocytóza bod 4.8
U pacientů s nově diagnostikovanou relabující/refrakterní APL, u kterých se po zahájení léčby vyvine
chronická leukocytóza, je třeba podávat hydroxykarbamid. S podáváním hydroxykarbamidu
v příslušné dávce je třeba pokračovat, aby byl zachován počet leukocytů ≤ 10 × 103/μl, a poté je nutné
dávku postupně snižovat.

Tabulka 1 Doporučení pro zahájení léčby hydroxykarbamidem
Počet leukocytů Hydroxykarbamid
10-50 × 103/μl 500 mg čtyřikrát denně
> 50 × 103/μl 1 000 mg čtyřikrát denně

Vznik druhotných primárních malignit
Léčivá látka přípravku Arsenic trioxide Mylan, oxid arsenitý, je lidský karcinogen. Sledujte, zda
u pacientů nevznikají druhotné primární malignity.

Encefalopatie
Při léčbě oxidem arsenitým byly hlášeny případy encefalopatie. U pacientů s deficitem vitaminu Bbyla po léčbě oxidem arsenitým hlášena Wernickeho encefalopatie. Po zahájení podávání oxidu
arsenitého je třeba pečlivě sledovat, zda se u pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu Bneprojeví známky a symptomy encefalopatie. Některé případy se upravily po podání vitaminu B1.

Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyla prováděna žádná formální posouzení farmakokinetických interakcí mezi oxidem arsenitým
a jinými léčivými přípravky.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují prodloužení QT/QTc intervalu, hypokalemii nebo
hypomagnezemii
Prodloužení QT/QTc intervalu se během léčby oxidem arsenitým očekává, hlášeny byly také torsades
de pointes a kompletní srdeční blokáda. U pacientů, kteří užívají nebo užívali léčivé přípravky, o nichž
je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii, jako jsou diuretika nebo amfotericin B,
může být riziko torsades de pointes vyšší. Doporučuje se zvýšená opatrnost, pokud se Arsenic trioxide
Mylan podává společně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT/QTc interval,
jako jsou makrolidová antibiotika či antipsychotikum thioridazin, nebo s léčivými přípravky, o nichž
je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii. Další informace o léčivých látkách
způsobujících prodloužení QT intervalu jsou uvedeny v bodu 4.4.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají hepatotoxické účinky
Při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, a proto je třeba dbát opatrnosti
při používání přípravku Arsenic trioxide Mylan společně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že
mají hepatotoxické účinky
Další antileukemika
Vliv přípravku Arsenic trioxide Mylan na účinnost jiných antileukemik není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
V důsledku rizika genotoxicity látek s obsahem arsenu během léčby přípravkem Arsenic trioxide Mylan a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat
účinnou antikoncepci.

Muži mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o tom, že během léčby přípravkem
Arsenic trioxide Mylan a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě.

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly, že oxid arsenitý má embryotoxické a teratogenní účinky Studie se u těhotných žen, užívajících přípravek Arsenic trioxide Mylan, neprováděly.

Pokud je tento léčivý přípravek užíván během těhotenství nebo pokud pacientka během jeho užívání
otěhotní, musí být informována o možném poškození plodu.

Kojení
Arsen se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím
účinkům, které by mohl Arsenic trioxide Mylan vyvolat u kojených dětí, musí být kojení přerušeno
před podáváním, v průběhu léčby a po dobu dvou týdnů po poslední dávce.

Fertilita
S přípravkem Arsenic trioxide Mylan nebyly provedeny žádné klinické ani neklinické studie fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Arsenic trioxide Mylan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit
a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů
s refrakterní/relabující APL. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalemie, neutropenie
a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy refrakterní/relabující APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení.

Závažné nežádoucí účinky byly u populace s refrakterní/relabující APL časté neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané oxidu arsenitému zahrnovaly diferenciační
syndrom APL fibrilaci/síňový flutter souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauzeou.

Nežádoucí účinky vyžadující naléhavou léčbu měly u pacientů s refrakterní/relabující APL obecně
tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu.
Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je
pravděpodobně dáno zavádějícími nežádoucími účinky vlivem nekontrolovaného chorobného procesu
na počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro
zvládnutí symptomů a morbidity.

Ve fázi 3, multicentrické, noninferiorní studie srovnávající kyselinu all-transretinovou s chemoterapií a ATRA s oxidem arsenitým u nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až
středním rizikem včetně jaterní toxicity, trombocytopenie, neutropenie a prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených
oxidem arsenitým.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve studii APL0406 u nově diagnostikovaných pacientů
a v klinických studiích a/nebo postmarketingovém sledování u pacientů s relabující/ refrakterní APL.
Nežádoucí účinky jsou řazeny v tabulce 2 dle databáze MedDRA s preferencí termínů podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu během klinických studií s 52 pacienty s refrakterní/relabující
APL. Frekvence je definována následovně: ≥ 1/1 000 až < 1/100
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka Všechny stupně Stupně ≥ Infekce a infestace
Herpes zoster Časté Není známo
Sepse Není známo Není známo
Pneumonie Není známo Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie Časté Časté
Leukocytóza Časté Časté
Neutropenie Časté Časté
Pancytopenie Časté Časté
Trombocytopenie Časté Časté
Anémie Časté Není známo
Leukopenie Není známo Není známo
Lymfopenie Není známo Není známo
Všechny stupně Stupně ≥ Poruchy metabolismu a výživy
Hyperglykémie Velmi časté Velmi časté
Hypokalemie Velmi časté Velmi časté
Hypomagnezemie Velmi časté Časté
Hypernatremie Časté Časté
Ketoacidóza Časté Časté
Hypermagnezemie Časté Není známo
Dehydratace Není známo Není známo
Retence tekutin Není známo Není známo
Psychiatrické poruchy
Stav zmatenosti Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Parestezie Velmi časté Časté
Závrať Velmi časté Není známo
Bolest hlavy Velmi časté Není známo
Konvulze Časté Není známo
Encefalopatie, Wernickeho encefalopatie Není známo Není známo
Poruchy oka
Rozmazané vidění Časté Není známo
Srdeční poruchy
Tachykardie Velmi časté Časté
Perikardialní výpotek Časté Časté
Ventrikulární extrasystoly Časté Není známo
Srdeční selhání Není známo Není známo
Ventrikulární tachykardie Není známo Není známo
Cévní poruchy
Vaskulitida Časté Časté
Hypotenze Časté Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Diferenciační syndrom Velmi časté Velmi časté
Dyspnoe Velmi časté Časté
Hypoxie Časté Časté
Pleurální výpotek Časté Časté
Pleuritická bolest Časté Časté
Plicní alveolární hemoragie Časté Časté
Pneumonitida Není známo Není známo
Gastrointestinální poruchy
Průjem Velmi časté Časté
Zvracení Velmi časté Není známo
Nauzea Velmi časté Není známo
Abdominální bolest Časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus Velmi časté Není známo
Vyrážka Velmi časté Není známo
Erytém Časté Časté
Otok obličeje Časté Není známo
Všechny stupně Stupně ≥ Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie Velmi časté Časté
Artralgie Časté Časté
Bolest kostí Časté Časté
Poruchy ledvin a močových cest
Renální selhání Časté Není známo
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie Velmi časté Časté
Bolest Velmi časté Časté
Únava Velmi časté Není známo
Edém Velmi časté Není známo
Bolest na hrudi Časté Časté
Zimnice Časté Není známo
Vyšetření
Zvýšení alaninaminotransferázy Velmi časté Časté
Zvýšení aspartátaminotransferázy Velmi časté Časté
Prodloužení QT intervalu na EKG Velmi časté Časté
Hyperbilirubinemie Časté Časté
Zvýšení hladiny kreatininu v krvi Časté Není známo
Zvýšení tělesné hmotnosti Časté Není známo
Zvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy* Není známo* Není známo*
*Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny GGT stupně ≥ 3 nahlášeny u 2 pacientů z 200, kterým
byly podány konsolidační cykly oxidu arsenitého rameni.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Diferenciační syndrom
Během léčby oxidem arsenitým mělo 14 z 52 pacientů ve studiích APL s relabujícími pacienty jeden
či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, zvýšení
tělesné hmotnosti, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo bez ní
u čtyř z nich hodnoty přesahovaly 100 000/μl. Výchozí hodnota počtu leukocytů nekorelovala
s rozvojem leukocytózy ve studii a počty leukocytů během konsolidační léčby nebyly tak vysoké jako
v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky. Léčivé přípravky,
které se používají pro snížení počtu leukocytů, jsou často příčinou exacerbace toxicit souvisejících
s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden pacient léčený
v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů příhodu, jejíž příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu
leukocytů. Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech.

V pivotních studiích s relabujícími pacienty byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem
diseminované intravaskulární koagulopatie častá
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem byl zjištěn
diferenciační syndrom v 19 % případů, a to včetně 5 těžkých případů.

Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako
syndrom kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL
oxidem arsenitým.

Prodloužení QT intervalu
Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Riziko vzniku torsades de
pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které
prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT
intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo
s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. Jedna pacientka podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu Bpointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího
důkazu prodloužení QT intervalu.

U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem bylo zjištěno
prodloužení QTc intervalu v 15,6 % případů. U jednoho pacienta byla 3. den ukončena indukční léčba
z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů.

Periferní neuropatie
Periferní neuropatie, pro niž je typická parestezie/dysestezie, je častým a dobře známým účinkem
přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti s relabující/refrakterní APL předčasně
ukončili léčbu kvůli tomuto nežádoucímu účinku a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně oxid
arsenitý podle následného protokolu. U 44 % pacientů s relabující/refrakterní APL se objevily
symptomy, které lze spojovat s neuropatií; většinou byly lehké až středně těžké a po ukončení léčby
oxidem arsenitým byly reverzibilní.

Hepatotoxicita U 63,2 % pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se během
indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA vyskytly hepatotoxické
účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly při dočasném přerušení podávání oxidu
arsenitého, ATRA nebo obou přípravků
Hematologická a gastrointestinální toxicita
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se projevila
gastrointestinální toxicita, neutropenie stupně 3-4 a trombocytopenie stupně 3 nebo 4, tyto stavy však
byly 2,2krát méně časté u pacientů léčených oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA ve srovnání
s pacienty léčenými ATRA + chemoterapií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinů uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pokud se objeví příznaky, které ukazují na závažnou akutní otravu arsenem slabost a zmatenostmožnost chelátové léčby penicilaminem v dávce ≤ 1 g za den. Pro určení délky léčby penicilaminem je
třeba vzít v úvahu laboratorní hodnoty arzenu v moči. Pro pacienty, kteří nemohou užívat perorální
léčivé přípravky, lze zvážit použití dimerkaprolu v dávce 3 mg/kg podávaného intramuskulárně každé
čtyři hodiny, dokud neodezní veškerá toxicita, která pacienta bezprostředně ohrožuje na životě. Poté je
možné podávat penicilamin v dávce ≤ 1 g denně. V případě koagulopatie se doporučuje perorálně
podávat chelatační činidlo sukcimer nebo kyselinu dimerkaptojantarovou 350 mg/m² každých osm hodin během pěti dnů a potom každých 12 hodin po dobu dvou týdnů. Pro
pacienty se závažným akutním předávkováním arsenem je třeba zvážit možnost použití dialýzy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku

Mechanismus účinku přípravku Arsenic trioxide Mylan není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává
změny v morfologii a fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny buněk humánní promyelocytární leukemie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo
degradaci fúzního proteinu promyelocytární leukemie / alfa receptoru kyseliny retinové alfa
Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaní pacienti s APL, kteří nejsou ohroženi vysokým rizikem
Oxid arsenitý byl studován u 77 nově diagnostikovaných pacientů s APL ohrožených nízkým až
středním rizikem v kontrolované, randomizované klinické studii noninferiority fáze 3, která srovnávala
účinnost a bezpečnost oxidu arsenitého v kombinaci s kyselinou all-transretinovou s účinností a bezpečností ATRA v kombinaci s chemoterapií APL0406tv leukemických buňkách. K dispozici nejsou žádné údaje o pacientech s variantními translokacemi,
jako je tabnormalitami EKG tachyaritmie v současnosti nebo v anamnéze, klinicky významná klidová bradykardie minutubifascikulární blokarsenitým obdrželi perorálně ATRA v dávce 45 mg/m² denně a intravenózně oxid arsenitý v dávce
0,15 mg/kg denně do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byla ATRA podávána ve stejné
dávce po dobu 2 týdnů s přerušením v délce 2 týdny, celkem v 7 cyklech. Oxid arsenitý byl aplikován
ve stejné dávce 5 dnů v týdnu po 4 týdny s přerušením v délce 4 týdnů, a to celkem ve 4 cyklech.
Pacienti v léčebné skupině s ATRA a chemoterapií obdrželi intravenózně idarubicin v dávce 12 mg/m²
ve dny 2, 4, 6 a 8 a perorálně ATRA v dávce 45 mg/m² denně až do dosažení kompletní remise.
Během konsolidace byl pacientům podáván idarubicin v dávce 5 mg/m² ve dny 1 až 4 a ATRA
v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů. Poté jim byl intravenózně aplikován mitoxantron v dávce
10 mg/m² ve dny 1 až 5 a znovu ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů, a nakonec
jednorázová dávka idarubicinu 12 mg/m² a ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů. Každý
cyklus konsolidace byl zahájen při hematologickém zotavení z předchozího cyklu, definovaném jako
absolutní počet neutrofilů > 1,5 × 109/l a trombocytů > 100 × 109/l. Pacienti v léčebné skupině ATRA
+ chemoterapie též podstoupili udržovací léčbu až po dobu 2 let, která sestávala z perorálně
podávaného 6-merkaptopurinu v dávce 50 mg/m² denně, intramuskulárně podávaného methotrexátu
v dávce 15 mg/m² týdně a ATRA v dávce 45 mg/m² denně pod dobu 15 dnů jednou za 3 měsíce.

Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 níže:

Tabulka Cílový parametr ATRA + oxid
arsenitý
ATRA +
chemoterapie
Interval
spolehlivosti
P-hodnota
[%] [%]
2letá doba přežití
bez příhod rozdíl,
2-22 procentních
bodů
p < 0,pro noninferioritu

p = 0,pro superioritu
ATRA + oxid
arsenitý
Kompletní
hematologická
remise 100 95 p = 0,2letá doba
celkového přežití
99 91 p = 0,2letá doba přežití
bez nemoci incidence relapsu
6 p = 0,APL = akutní promyelocytární leukemie; ATRA = kyselina all-transretinová

Relabující/refrakterní APL
Oxid arsenitý byl studován u 52 pacientů s APL, kteří byli předtím léčeni antracyklinem a retinoidy,
a to ve dvou otevřených, jednoduchých nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo
o klinickou studii jednoho řešitele konala v devíti institucích 0,16 mg/kg/den dostávali fixní dávku 0,15 mg/kg/den. Oxid arsenitý byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou
hodin až do doby, kdy byla kostní dřeň oproštěna od leukemických buněk, maximálně však po dobu
60 dnů. Pacienti s kompletní remisí dostali v rámci konsolidační léčby oxidem arsenitým dalších
25 dávek v pětitýdenním období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů ve studii konané v rámci jedné instituce a 4 týdny Kompletní remise byla definována jako absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni
a periferní obnova trombocytů a leukocytů.
Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1-6 předchozích léčebných
režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii
relabovali po 1-4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci
kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let rozmezí 9 až 75 let
Přehled výsledků je uveden v následující tabulce 4:

Tabulka Studie v jediném místě
hodnocení
Multicentrická studie
n = 12 n = Dávka oxidu arsenitého
v mg/kg/den 0,16 Doba, než došlo k remisi kostní
dřeně 32 dnů 35 dnů
Doba, než došlo ke kompletní
remisi 54 dnů 59 dnů
Přežití po 18 měsících 67 % 66 %

Do studie konané v jediném místě hodnocení byli zařazeni dva pediatričtí pacienti u obou došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů

V rámci následné léčby po konsolidaci dostávalo sedm pacientů ve studii konané v jediném místě
hodnocení a 18 pacientů v multicentrické studii další udržovací léčbu oxidem arsenitým. Tři pacienti
ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po ukončení
léčby oxidem arsenitým transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián trvání kompletní
remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické studii jej nebylo
dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném místě hodnocení,
střední doba následné péče představovala 28 měsíců 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců odhady přežití po 18 měsících u obou studií jsou uvedeny níže.



Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RARα k normálu
pomocí reverzní transkriptázové - polymerázové řetězové reakce
Měsíce
Rizikových Úmrtí 18 měsíců
— Jediné místo hodnocení 12 6 67 %
··· Multicentrická studie 40 13 66 %

Cytogenetika po léčbě oxidem arsenitým

Tabulka Pilotní studie v jediném
místě hodnocení
Multicentrická studie
n s kompletní remisí = 11 n s kompletní remisí = Konvenční cytogenetika
[t
Neprovedena 8 Provedena 1 Nehodnotitelná 2 RT-PCR u PML/ RARα
Negativní 8 Pozitivní 3 Nehodnotitelné 0 3
Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let.
Poměr odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. Zkušenosti s účinky oxidu arsenitého u variantní APL
obsahující chromozomální translokace t

Pediatrická populace

Zkušenosti u dětí jsou limitované. Ze 7 pacientů do 18 let věku arsenitým v doporučené dávce 0,15 mg/kg/den 5 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Anorganická lyofilizovaná forma oxidu arsenitého při vložení do roztoku okamžitě tvoří kyselinu
arsenitou
Distribuce
Distribuční objem zanedbatelnými proteinovými vazbami. Vd je také závislé na hmotnosti, narůstá s nárůstem tělesné
hmotnosti. Všechen oxid arsenitý se ukládá hlavně v játrech, ledvinách a srdci. V menší míře pak
v plicích, vlasech a nehtech.

Biotransformace
Metabolismus oxidu arsenitého zahrnuje oxidaci kyseliny arsenité arsenitého, na kyselinu arseničnou monomethylarseničnou především v játrech. Pětimocné metabolity, MMAV a DMAV, se objevují v plazmě pomalu 10-24 hodin po prvním podání oxidu arsenitéhokumulují po opakovaném podávání než AsIII. Rozsah kumulace těchto metabolitů je závislý na
dávkovacím režimu. Přibližná kumulace po opakovaném podávání se pohybuje od 1,4násobku do
8násobku v porovnání s jednorázovým podáním. Hladina AsV v plazmě je relativně nízká.

Enzymatické studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy prokázaly, že oxid arsenitý nevykazuje
inhibiční působení na substrát hlavních enzymů cytochromu P450, jako je 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nepředpokládá se, že léčivé přípravky, které jsou substráty pro tyto
enzymy P450, interagují s přípravkem Arsenic trioxide Mylan.

Eliminace
Přibližně 15 % podané dávky přípravku Arsenic trioxide Mylan je vyloučeno močí v nezměněné
formě jako AsIII. Methylované metabolity AsIII Plazmatická koncentrace AsIII se snižuje z nejvyšších plazmatických koncentrací dvoufázově
s průměrným terminálním eliminačním poločasem 10-14 hodin. Celková clearance AsIII v rozmezí
jednorázových dávek od 7 do 32 mg Clearance není závislá na tělesné hmotnosti člověka nebo na podané dávce pro studované dávkovací
rozmezí. Očekávané průměrné terminální poločasy eliminace metabolitů MMAV a DMAV jsou
32 hodin a 70 hodin
Porucha funkce ledvin
Plazmatická clearance AsV nebyla změněna u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin kreatininu 50-80 ml/min30-49 ml/minkreatininu menší než 30 ml/min
Systémová expozice MMAV a DMAV má sklon k tomu být větší u pacientů s poruchou funkce ledvin;
klinický následek je neznámý, ale nebyla zaznamenána žádná zvýšená toxicita.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kteří mají lehkou až středně
těžkou poruchu funkce jater, indikují, že AsIII nebo AsV se nekumulují po infuzích podávaných dvakrát
týdně. Nebyla pozorována žádná jasná tendence ke zvýšení systémové expozice AsIII, AsV, MMAV
nebo DMAV se snižujícím se stupněm jaterní funkce, jak bylo stanoveno pomocí na dávce
normalizované
Linearita/nelinearita
V celém rozsahu jednorázového podávání dávek od 7 do 32 mg expozice způsobem a je charakterizován úvodní rychlou distribuční fází, která je následována pomalejší
terminální eliminační fází. Po podávání 0,15 mg/kg denně v porovnání s jednorázovou infuzí pozorována přibližně dvojnásobná kumulace AsIII. Tato kumulace
byla mírně vyšší, než se očekávalo na základě výsledků jednorázového podání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Omezené studie reprodukční toxicity oxidu arsenitého na zvířatech poukazují na embryotoxicitu
a teratogenitu oproti doporučené klinické dávce prováděny. Sloučeniny arsenu vyvolávají chromozomální aberace a morfologické změny savčích
buněk in vitro a in vivo. Nebyly uskutečněny žádné formální studie kancerogenity oxidu arsenitého.
Oxid arsenitý i jiné anorganické sloučeniny arsenu jsou ovšem známy jako lidské karcinogeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Po prvním otevření
Přípravek musí být použit okamžitě.

Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla stanovena na 30 dní při teplotě 15-25 °C
a 30 dní při teplotě 2-8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li
použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C, pokud
ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla třídy I uzavřená bromobutylovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím
víčkem obsahující 10 ml koncentrátu. Balení obsahuje 1 nebo 10 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jak se Arsenic trioxide Mylan připravuje
Po celou dobu manipulace s přípravkem Arsenic trioxide Mylan je třeba přísně dodržovat aseptický
postup, neboť není přítomna žádná konzervační látka.

Arsenic trioxide Mylan se musí naředit 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci
50 mg/ml bezprostředně po vynětí z injekční lahvičky.

Arsenic trioxide Mylan nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými
léčivými přípravky.

Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním
vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje
cizorodé částice, nepoužívejte jej.

Správný postup likvidace
Přípravek Arsenic trioxide Mylan je určen pouze k jednorázovému použití a jakékoliv nepoužité
zbytky v jednotlivých injekčních lahvičkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány.
Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/EU/1/20/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 01. Dubna Datum posledního prodloužení registrace: {DD. měsíc RRRR}


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU



A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH
Pfaffenrieder Straße 82515 Wolfratshausen
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE


























A. OZNAČENÍ NA OBALU



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Arsenic trioxide Mylan 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
arseni trioxidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml obsahuje arseni trioxidum 1 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Také obsahuje: hydroxid sodný, koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok.

injekční lahvička
10 injekčních lahviček

10 mg/10 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Pouze k jednorázovému použití.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický: zacházejte opatrně.


8. POUŽITELNOST

EXP
Použitelnost naředěného přípravku je uvedena v příbalové informaci.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před mrazem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/20/1427/001 1 injekční lahvička
EU/1/20/1427/002 10 injekčních lahviček


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Arsenic trioxide Mylan 1 mg/ml sterilní koncentrát
arseni trioxidum
i.v. podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

10 mg/10 ml


6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE



Příbalová informace: informace pro pacienta

Arsenic trioxide Mylan 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
arseni trioxidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
– Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
– Máte-li další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.
– Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků,
které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Arsenic trioxide Mylan a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Arsenic trioxide Mylan podán
3. Jak se přípravek Arsenic trioxide Mylan používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Arsenic trioxide Mylan uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Arsenic trioxide Mylan a k čemu se používá


Arsenic trioxide Mylan se používá u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní
promyelocytární leukemií u nichž jiné způsoby léčby této choroby nebyly úspěšné. APL představuje ojedinělý typ myeloidní
leukemie, nemoci, při níž se vyskytují abnormální bílé krvinky, abnormální krvácení a modřiny.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Arsenic trioxide Mylan podán

Arsenic trioxide Mylan se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních
leukemií.

Přípravek Arsenic trioxide Mylan Vám nesmí být podán
Jestliže jste alergickýv bodě 6
Upozornění a opatření
Před tím, než Vám bude přípravek Arsenic trioxide Mylan podán, se musíte poradit se svým lékařem
nebo zdravotní sestrou, jestliže
– máte poruchu funkce ledvin,
– máte jakékoli problémy s játry.

Lékař provede následující opatření:
– Před podáním první dávky přípravku Arsenic trioxide Mylan Vám bude vyšetřena krev, aby se
zkontrolovaly hladiny draslíku, hořčíku, vápníku a kreatininu.
– Před podáním první dávky je třeba, aby Vám byl proveden elektrický záznam činnosti srdce
– Krevní testy Arsenic trioxide Mylan opakovány.
– Dále Vám bude dvakrát týdně natočen elektrokardiogram.
– Pokud se u Vás vyskytuje riziko abnormálního srdečního rytmu určitého typu pointes nebo prodloužení QTc intervalu– Lékař může během léčby a po léčbě sledovat Váš zdravotní stav, protože oxid arsenitý, který je
léčivou látkou přípravku Arsenic trioxide Mylan, může způsobit jiné druhy nádorových
onemocnění. Je nutné, abyste svému lékaři při každé návštěvě oznámila výjimečné příznaky a okolnosti.
– Pokud u Vás existuje riziko vzniku nedostatku vitaminu B1, bude lékař sledovat Vaše poznávací
a pohybové schopnosti.

Děti a dospívající
Přípravek Arsenic trioxide Mylan se nedoporučuje dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Arsenic trioxide Mylan
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívaldobě, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Informujte svého lékaře zejména
– pokud užíváte některý typ léků, které mohou vyvolat změnu srdečního rytmu. Mezi ně patří:
• některé typy antiarytmik srdečního rytmu, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid• přípravky určené k léčbě psychóz • přípravky určené k léčbě deprese • některé typy přípravků určených k léčbě bakteriálních infekcí a sparfloxacin• některé přípravky určené k léčbě alergií, jako je senná rýma, nazývané antihistaminika
• jakékoli léčivé přípravky, které způsobují snížení hladiny hořčíku nebo draslíku v krvi
• cisaprid Nepříznivý účinek těchto léků na srdeční rytmus se může vlivem přípravku Arsenic trioxide
Mylan zvýšit. Nezapomeňte svého lékaře informovat o všech lécích, které užíváte.
– nebo pokud užíváte nebo jste v nedávné době užívaljátra. Jestliže si nejste jistý
Přípravek Arsenic trioxide Mylan s jídlem a pitím
Při léčbě přípravkem Arsenic trioxide Mylan není zapotřebí dodržovat žádná omezení v jídle či pití.

Těhotenství
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
Arsenic trioxide Mylan může poškodit plod, pokud jej užívá těhotná žena.
Pokud byste mohla otěhotnět, musíte v průběhu léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Arsenic trioxide Mylan používat účinnou antikoncepci.
Pokud jste těhotná nebo pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Arsenic trioxide Mylan, musíte
se poradit se svým lékařem.
I muži mají během léčby používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o tom, že během léčby
a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě.

Kojení
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
Arsen přítomný v přípravku Arsenic trioxide Mylan přechází do mateřského mléka.
Vzhledem k tomu, že by přípravek Arsenic trioxide Mylan mohl kojeným dětem ublížit, během léčby
a po dobu dvou týdnů po poslední dávce přípravku Arsenic trioxide Mylan nekojte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Předpokládá se, že přípravek Arsenic trioxide Mylan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pokud u Vás po injekci přípravku Arsenic trioxide Mylan nastanou potíže nebo se nebudete cítit
dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje ani stroje, dokud příznaky
neodezní.

Přípravek Arsenic trioxide Mylan obsahuje sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Arsenic trioxide Mylan používá

Délka a frekvence podávání

Pacienti s nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukemií
Lékař Vám bude přípravek Arsenic trioxide Mylan podávat každý den jednou denně formou infuze.
V prvním léčebném cyklu může takováto každodenní léčba trvat nejvýše 60 dnů, nebo do té doby, než
lékař stanoví, že došlo ke zlepšení onemocnění. Pokud Vaše onemocnění zareaguje na přípravek
Arsenic trioxide Mylan, dostanete další čtyři léčebné cykly. Každý cyklus zahrnuje 20 dávek, které
Vám budou podávány vždy pět dnů v týdnu týdnů, po kterých bude následovat 4týdenní přerušení. Lékař přesně stanoví, jak dlouho léčba
přípravkem Arsenic trioxide Mylan potrvá.

Pacienti s akutní promyelocytární leukemií, jejichž onemocnění nereagovalo na jinou léčbu
Lékař Vám bude přípravek Arsenic trioxide Mylan podávat každý den jednou denně formou infuze.
V prvním léčebném cyklu může takováto každodenní léčba trvat nejvýše 50 dnů, nebo do té doby, než
lékař stanoví, že došlo ke zlepšení onemocnění. Pokud Vaše onemocnění reaguje na přípravek Arsenic
trioxide Mylan, dostanete ve druhém cyklu léčby 25 dávek, které Vám budou podávány 5 dnů v týdnu
léčba přípravkem Arsenic trioxide Mylan potrvá.

Způsob a cesta podání

Přípravek Arsenic trioxide Mylan musí být naředěn injekčním roztokem glukózy nebo roztokem
chloridu sodného.

Přípravek Arsenic trioxide Mylan obvykle podává lékař nebo zdravotní sestra. Je podáván tzv.
kapačkou nežádoucí účinky, jako jsou návaly horka a závratě.

Přípravek Arsenic trioxide Mylan nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné infuzní soupravě
s jinými léčivými přípravky.

Pokud Vám lékař nebo zdravotní sestra podá vyšší dávku přípravku Arsenic trioxide Mylan,
než měli
Mohou se u Vás vyskytnout křeče, svalová slabost a zmatenost. Pokud k tomuto dojde, musí být léčba
přípravkem Arsenic trioxide Mylan neprodleně přerušena a lékař bude předávkování arsenem léčit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás objeví následující
nežádoucí účinky; mohou to být vážné příznaky zvané „diferenciační syndrom“, které mohou
končit úmrtím:
– Potíže s dýcháním
– Kašel
– Bolest na hrudi
– Horečka

Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás objeví jeden nebo více
z následujících nežádoucích účinků; mohou to být známky alergické reakce:
– Potíže s dýcháním
– Horečka
– Náhlé zvýšení tělesné hmotnosti
– Zadržování vody
– Mdloby
– Palpitace
Při léčbě přípravkem Arsenic trioxide Mylan se u Vás může vyskytnout některý z následujících
nežádoucích účinků:

Velmi časté – únava – pocit na zvracení, zvracení, průjem
– závratě, bolest svalů, znecitlivění nebo mravenčení
– vyrážka nebo svědění, zvýšená hladina cukru v krvi, otok tekutiny– dušnost, rychlý srdeční tep, abnormální záznam EKG,
– snížení draslíku nebo hořčíku v krvi, abnormální jaterní nebo ledvinové testy včetně
nadměrného množství bilirubinu nebo gamaglutamyltransferázy v krvi

Časté – snížení počtu krvinek bílých krvinek,
– zimnice, zvýšení tělesné hmotnosti,
– horečka kvůli infekci a nízkému počtu bílých krvinek, pásový opar – bolest na hrudi, krvácení do plic, hypoxie srdce nebo plic, nízký krevní tlak, abnormální srdeční rytmus
– křeče, bolest kloubů nebo kostí, zánět krevních cév,
– zvýšení sodíku nebo hořčíku, ketony v krvi a moči ledvin, selhání ledvin
– bolest břicha
– zarudnutí kůže, otok obličeje, rozmazané vidění

Není známo – plicní infekce, infekce v krvi
– zánět plic, který způsobuje bolest na hrudi a dušnost, srdeční selhání,
– dehydratace – onemocnění mozku potížemi používat ruce a nohy, poruchami řeči a zmateností

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Arsenic trioxide Mylan uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na
krabičce.

Chraňte před mrazem.

Pokud není přípravek po naředění použit okamžitě, přechází odpovědnost za dobu a podmínky jeho
uchovávání na Vašeho lékaře, přičemž normálně nemá být překročena doba 24 hodin při teplotě 2 až
°C, pokud nebylo ředění provedeno na místě ve sterilním prostředí.

Tento léčivý přípravek nesmí být použit, pokud zaznamenáte, že obsahuje cizorodé částice nebo pokud
je roztok zabarven.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Arsenic trioxide Mylan obsahuje
– Léčivou látkou je arseni trioxidum trioxidum 1 mg. Jedna injekční lahvička o obsahu 10 ml obsahuje arseni trioxidum 10 mg.
– Dalšími složkami jsou hydroxid sodný, koncentrovaná kyselina chlorovodíková a voda pro
injekci. Viz bod 2 „Přípravek Arsenic trioxide Mylan obsahuje sodík“.

Jak přípravek Arsenic trioxide Mylan vypadá a co obsahuje toto balení
Arsenic trioxide Mylan je koncentrát pro infuzní roztok se dodává ve skleněných injekčních lahvičkách jako koncentrovaný, čirý, bezbarvý vodný roztok.
Krabička obsahuje 1 nebo 10 skleněných injekčních lahviček k jednorázovému použití.

Držitel rozhodnutí o registraci
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

Výrobce
Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH
Pfaffenrieder Straße 82515 Wolfratshausen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205
България
Майлан ЕООД
Тел.: +359 2 44 55
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel.: + 420 222 004
Magyarország
Mylan EPD Kft.
Tel.: + 36 1 465
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: + 49-800 0700
Nederland
Mylan BV
Tel: +31 Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 993
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: +43 1 416
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: + 34 900 102
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 546 64
France
Viatris Santé
Tél: +33 4 37 25 75
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 214 127 200

Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199
Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220
Sverige
Viatris AB
Tel: +46 Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055
United Kingdom Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

PO CELOU DOBU MANIPULACE S PŘÍPRAVKEM Arsenic trioxide Mylan JE TŘEBA PŘÍSNĚ
DODRŽOVAT ASEPTICKÝ POSTUP, NEBOŤ NENÍ PŘÍTOMNA ŽÁDNÁ KONZERVAČNÍ
LÁTKA.

Ředění přípravku Arsenic trioxide Mylan
Přípravek Arsenic trioxide Mylan musí být před použitím naředěn.
Personál musí být proškolen v zacházení a ředění oxidu arsenitého a musí mít na sobě vhodné
ochranné prostředky.

Ředění: Opatrně vsuňte jehlu injekční stříkačky do injekční lahvičky a natáhněte veškerý obsah.
Přípravek Arsenic trioxide Mylan pak musí být okamžitě naředěn 100 až 250 ml injekčního roztoku
glukózy o koncentraci 50 mg/ml mg/ml
Přípravek Arsenic trioxide Mylan je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužité zbytky
v jednotlivých injekčních lahvičkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány. Neuchovávejte
žádné zbytky pro pozdější podání.

Použití přípravku Arsenic trioxide Mylan
Arsenic trioxide Mylan nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými
léčivými přípravky.

Arsenic trioxide Mylan musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání
infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní
katétr není nezbytný.

Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním
vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje
cizorodé částice, nepoužívejte jej.

Po naředění v intravenózním roztoku je Arsenic trioxide Mylan chemicky a fyzikálně stabilní po dobu
30 dnů při teplotě 15-25 °C a po dobu 30 dnů, je-li uchováván v chladničce Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínek.

Správný postup likvidace
Veškerý nepoužitý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, a odpad musí
být zlikvidován v souladu s místními požadavky.