sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enap 1,25 mg/ml injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku (1 ampule) obsahuje enalaprilatum dihydricum 1,25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jeden ml injekčního roztoku (1 ampule) obsahuje 9 mg benzylalkoholu a 2,5 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Popis přípravku: Čirý, bezbarvý roztok bez mechanických částic.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Arteriální hypertenze, pokud není možná perorální léčba.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Obvyklé dávkování léčby hypertenze je 1,25 mg dihydrát enalaprilátu (1 ampule) každých 6 hodin.
Při přechodu z perorální léčby tabletami Enap na léčbu injekčním roztokem Enap je obvyklá dávka
1,25 mg dihydrát enalaprilátu (1 ampule) každých 6 hodin.

Pro pacienty na diuretické terapii je zahajovací dávka ½ ampule (0,625 mg). Pokud není po jedné
hodině dosaženo přiměřené klinické odpovědi, lze tutéž dávku opakovat a pokračovat v léčbě plnou
dávkou (1 ampule v šestihodinových intervalech) po šesti hodinách.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Pro pacienty s clearance kreatininu > 0,5 ml/s (hladina kreatininu
v krevním séru až do 265 μmol/l), je počáteční dávka 1 ampule (1,25 mg) každých 6 hodin. Pro
pacienty s clearance kreatininu < 0,5 ml/s (hladina kreatininu v krevním séru převyšující 265 μmol/l)
je zahajovací dávka ½ ampule (0,625 mg). Pokud se po jedné hodině nedosahuje přiměřené klinické
odpovědi, lze tutéž dávku opakovat a pokračovat v léčení s plnou dávkou po 6 hodinách (1 ampule
v šestihodinových intervalech).

Dávkování při hemodialýze: Pro pacienty na hemodialýze je doporučená dávka ½ ampule (0,625 mg)
každých 6 hodin.

Léčba dihydrát enalaprilátem obvykle trvá po dobu 48 hodin. Poté má být pacient převeden na léčbu
tabletami Enap.




Při přechodu z parenterální léčby injekčním roztokem Enap na perorální terapii tabletami Enap je
doporučená zahajovací dávka 5 mg enalapril-maleinátu denně pro pacienty, kterým byl podáván
injekční roztok Enap v dávce 1,25 mg (1 ampule) každých 6 hodin. V případě nutnosti lze tuto dávku
zvýšit. Pro pacienty léčené na počátku polovinou zahajovací dávky dihydrát enalaprilátu je při
přechodu na perorální léčbu doporučená dávka 2,5 mg enalapril-maleinátu denně.

Způsob podání

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Enap injekční roztok je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na enalapril-maleinát
a/nebo dihydrát enalaprilátu, na jiné inhibitory ACE nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1. Kontraindikován je u pacientů s anamnézou angioedému mající vztah k podání jiných
enzymů přeměňujících angiotensin, u pacientů s dědičným angioedémem nebo u pacientů, kteří někdy
měli angioedém z jiných neznámých příčin, druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
Souběžné užívání přípravku Enap injekční roztok s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Enap nesmí být nasazen dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze
K hypotenzi může dojít se všemi klinickými následky (od mdlob a nevolnosti až po akutní renální
selhání, mrtvici či infarkt myokardu a/nebo úmrtí) po první dávce a/nebo prvních dávkách dihydrát
enalaprilátu. K hypotenzi může dokonce dojít několik hodin po podání těchto dávek. Pacienti se
zvýšeným rizikem hypotenze po první dávce jsou: osoby se srdečním selháním (s poškozením ledvin
nebo bez tohoto poškození), s hyponatremií, pacienti léčení vysokými dávkami diuretik a pacienti,
u kterých bylo dávkování diuretika před léčbou zvýšeno, pacienti s intenzivní diurézou před léčbou,
pacienti na hemodialýze a pacienti ve stavu hypovolemie nebo hyponatremie z jakéhokoliv jiného
důvodu (neslaná dieta, průjem, zvracení). Hypotenze po první dávce může být též nebezpečná pro
pacienty s ischemickou srdeční chorobou nebo s cerebrovaskulárním onemocněním a pro starší
pacienty.

Hypotenze a její závažné následky jsou vzácné a přechodné. Lze jí předejít přerušením léčby diuretiky
a diety s nízkým obsahem soli před zahájením léčby přípravkem Enap, pokud je to možné. V dalších
zmíněných stavech, nebo pokud nelze přerušit léčbu diuretiky, se doporučuje zavést léčbu poloviční
dávkou, tj. 0,625 mg dihydrát enalaprilátu (½ ampule).

V případě hypotenze má být pacient umístěn do polohy vleže na zádech s nízkým polštářem. Dle
potřeby se má plazmatický objem upravit infuzí fyziologického roztoku. Přechodná hypotenze
nepředstavuje kontraindikaci léčby dihydrát enalaprilátem. Po úpravě krevního tlaku a objemu krevní
plazmy pacienti obvykle dobře tolerují následující dávky.

Při opakované symptomatické hypotenzi se má buď upravit dávka, nebo se má léčba přípravkem Enap
ukončit.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).



Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Renovaskulární hypertenze
U pacientů s bilaterální stenózou renálních artérií může nastat přechodné zhoršení renální funkce nebo
dokonce akutní renální selhání následkem vazodilatace glomerulární eferentní arterioly. U pacientů
s arteriální stenózou solitární ledviny může nastat přechodné zhoršení renální funkce nebo dokonce
akutní selhání. Proto je třeba před léčbou a v průběhu léčby sledovat funkci ledviny. Tito pacienti mají
být léčeni dihydrát enalaprilátem s velkou opatrností a léčba má být vždy zahajována poloviční
dávkou.

Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Opatrnost se též vyžaduje u pacientů s hemodynamicky významnou stenózou aortální chlopně nebo
stenózou výtokové části levé srdeční komory a u pacientů s generalizovanou aterosklerózou vzhledem
k riziku hypotenze a myokardiální, cerebrální a renální ischemie. Pacienti s periferní obstrukční
arteriální chorobou nebo s generalizovanou aterosklerózou mohou rovněž mít renovaskulární
onemocnění a proto mají být léčeni opatrně a léčba má být vždy zahájena s nejnižší dávkou dihydrát
enalaprilátu.

Hyperkalemie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů
s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikové faktory pro vznik hyperkalemie
zahrnují poruchu funkce ledvin, hypoaldosteronismus, zhoršení funkce ledvin, věk (> 70 let), diabetes
mellitus, interkurentní příhody, zejména dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická
acidóza a souběžné užívání kalium šetřících diuretik (např. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu
nebo amiloridu), doplňků draslíku nebo náhrad solí obsahujících draslík; anebo pacienti užívající jiné
léky spojované se zvýšením draslíku v séru (např. heparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol,
označovaný též jako trimethoprim/sulfamethoxazol). Použití doplňků draslíku, kalium šetřících
diuretik nebo náhrad solí obsahujících draslík, zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést
k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Hyperkalemie může způsobit vážné, někdy fatální,
arytmie. Draslík šetřící diuretika a blokátory receptorů pro angiotensin mají být používány s opatrností
u pacientů užívajících ACE inhibitory a doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru a
funkci ledvin (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min.) je nutno počáteční dávku
dihydrát enalaprilátu upravit podle pacientovy hodnoty clearance kreatininu (viz bod 4.2), a pak i
podle pacientovy odpovědi na léčbu. Rutinní sledování hodnot draslíku a kreatininu je u těchto
pacientů součástí běžné lékařské praxe. Renální selhání v souvislosti s enalaprilem bylo popsáno a
vyskytlo se hlavně u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo základním onemocněním ledvin,
včetně stenózy renální tepny. Pokud se zjistí brzy a je řádně léčeno, je renální selhání v souvislosti
s terapií enalaprilem obvykle reverzibilní. U některých pacientů s hypertenzí bez předchozí zjevné
renální choroby došlo k rozvoji vzestupu sérové hladiny urey a kreatininu, pokud byl enalapril podán
souběžně s diuretiky. Redukce dávky dihydrát enalaprilátu a/nebo vysazení diuretika a/nebo dihydrát
enalaprilátu může být žádoucí. Z tohoto lze usuzovat na možnost stenózy renální tepny jako
základního onemocnění (viz bod 4.4).

Transplantace ledvin
Pokud se týče podávání dihydrát enalaprilátu pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin, je
k dispozici málo zkušeností. Proto se léčba dihydrát enalaprilátem nedoporučuje.

Theofylin
Při souběžném užívání přípravku Enap a teofylinu může být snížen poločas theofylinu.




Hypersenzitivita/angioedém
V průběhu léčby injekčním roztokem přípravku Enap může nastat angioedém obličeje a krku, jazyka,
hlasivkové štěrbiny, hrdla a končetin. V případě že se objeví angioedém, obvykle postačuje přerušit
léčbu a sledovat stav pacienta do vymizení všech příznaků. Angioedém obličeje, rtů, krku a končetin
obvykle zmizí bez léčby, i když k ulehčení těchto symptomů mohou být užitečná antihistaminika.
Angioedém jazyka, hlasivkové štěrbiny a hrdla má být ihned léčen adrenalinem (podkožní podání
0,3 ml až 0,5 ml roztoku adrenalinu v poměru 1:1 000) a průchod vzduchu má být udržován intubací a
v případě nutnosti též laryngotomií.

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce dihydrát enalaprilátu. Léčbu dihydrát enalaprilátem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Neutropenie/agranulocytóza
U pacientů užívajících inhibitory ACE byly popsány neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a
anémie. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Pacientům s kolagenózou, imunosupresivní terapií, léčeným alopurinolem nebo
prokainamidem, nebo s kombinací těchto komplikujících faktorů, je nutno dihydrát enalaprilátu
podávat s maximální opatrností, zvláště pokud je již přítomna porucha renální funkce. U některých z
těchto pacientů došlo k rozvoji závažných infekcí, které v několika případech nereagovaly na
intenzivní léčbu antibiotiky. Pokud se u těchto pacientů dihydrát enalaprilátu používá, doporučuje se
pravidelné monitorování počtu bílých krvinek a pacienty je třeba poučit, aby ohlásili jakoukoli
známku infekce.

Selhání jater
V průběhu léčby inhibitory ACE bylo několik případů akutního poškození jater s cholestatickou
žloutenkou, náhlou hepatickou nekrózou a (s některými) fatálními následky. Příčina výskytu tohoto
syndromu nebyla dosud zcela vyjasněna. Pacienti užívající přípravek Enap, u kterých se rozvine
žloutenka a zvýšení jaterních enzymů, mají ihned léčbu přerušit; mají být pečlivě sledováni a
v případě potřeby též léčeni.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace vůči blanokřídlým
U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzibilizace jedem blanokřídlých se vzácně vyskytly
život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím se zabránilo dočasným pozastavením léčby
ACE inhibitory před každou desenzibilizací. V literatuře se také vyskytují zprávy o anafylaktoidních
reakcích u pacientů léčených enalapril-maleinátem, kteří jsou souběžně podrobeni desenzibilizaci
včelím jedem. Pacienti léčeni přípravkem Enap nemají podstoupit desenzibilizaci včelím nebo vosím
jedem. Před začátkem desenzibilizace má být přípravek Enap vysazen a má být předepsán jiný
antihypertenzní přípravek.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL
V literatuře jsou zprávy o nebezpečné anafylaktoidní reakci (otok tváře, zrudnutí, hypotenze a
dyspnoe) u pacientů léčených inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu a souběžně dialyzovaných
s pomocí polyakrylonitrilových membrán nebo léčených aferézou síranem dextranu. U těchto pacientů
mají být pro dialýzu použity jiné typy membrán nebo jim má být podáváno jiné antihypertenzivum.

Hemodialyzovaní pacienti



Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým
průtokem (např. AN 69) a souběžně léčených ACE inhibitory. U těchto pacientů je třeba použít jiný
typ dialyzační membrány nebo jinou skupinu antihypertenzních látek.

Hypoglykemie
Pacienty léčené perorálními antidiabetickými prostředky nebo insulinem, kteří zahajují léčbu
některým inhibitorem ACE, je třeba upozornit, aby pečlivě sledovali výskyt hypoglykemie, zejména
během prvního měsíce kombinovaného užívání (viz bod 4.5).

Kašel
Kašel byl zaznamenán při užití ACE inhibitorů. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel,
odeznívající po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální
diagnóze.

Chirurgie/anestezie
U pacientů, podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestezie za použití látek
vyvolávajících hypotenzi, blokuje enalaprilát tvorbu angiotensinu II při druhotném kompenzačním
uvolnění reninu. Pokud nastane hypotenze, za jejíž příčinu je považován tento mechanismus, má být
korigována volumovou expanzí.

Lithium
Užívání dihydrát enalaprilátu spolu s lithiem se obecně nedoporučuje (viz.bod 4.5).

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost dihydrát enalaprilátu u dětí nebyla dosud dostatečně zkoumána.

Těhotenství
Podávání ACE inhibitorů nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je
dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, mají být všechny ostatní pacientky v případě plánovaného
těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a
plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti
další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3, 4.6).

Etnické odlišnosti
Stejně jako u jiných inhibitorů ACE se zdá, že dihydrát enalaprilátu je méně účinný při snižování
krevního tlaku v černošské populaci než u jiných etnik, možná kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkými
hladinami reninu v populaci černošských hypertoniků.

Pomocné látky
Injekční roztok přípravku Enap obsahuje 9 mg benzylalkoholu v 1 ml. Benzylalkohol může způsobit
alergickou reakci.
Velké objemy benzylalkoholu se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména
v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater či je pacientka těhotná nebo kojí, protože
existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza).
Intravenózní podání benzylalkoholu novorozencům nebo předčasně narozeným dětem je spojeno se
závažnými nežádoucími účinky „gasping syndrom“. Není známo, jaké nejmenší množství
benzylalkoholu může způsobit toxickou reakci.
Zvýšené riziko nežádoucích účinků z důvodu kumulace je u dětí do 3 let.

Injekční roztok přípravku Enap obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě



dihydrát enalaprilátem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren
nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést
k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání dihydrát enalaprilátu společně s dalšími
látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se
chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace dihydrát enalaprilátu s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je souběžné podávání indikováno je z důvodu prokázané
hypokalemie nutné podávání s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru (viz bod
4.4).

Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika)
Souběžné užívání přípravku Enap a diuretik má synergní účinek na krevní tlak. Pacient má pokud
možno ukončit užívání diuretika (nebo snížit jeho dávkování) a přerušit dietu s nízkým obsahem soli
alespoň dva až tři dny před zahájením léčby. Pokud to není možné, lze snížit riziko hypotenze
podáváním fyziologického roztoku před zahájením léčby přípravkem Enap nebo zahájením léčby
poloviční dávkou, tj. 0,625 mg dihydrát enalaprilátu (½ ampule).

Ostatní antihypertenziva
Souběžné užívání dihydrát enalaprilátu a jiných antihypertenziv může zesílit hypotenzní účinek.
Souběžné užívání s digitálisovými glykosidy, jinými antihypertentivy, glyceroltrinitrátem a dalšími
nitráty nebo dalšími vazodilatancii může krevní tlak dále snížit.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Lithium
Souběžné užívání přípravku Enap a lithia může vést následkem snížené clearance lithia k otravě
lithiem. Koncentrace lithia v krevním séru se mají během léčby sledovat a na základě tohoto sledování
dávky upravit. Je-li to možné, má se předejít souběžné léčbě přípravkem Enap a lithiem.

Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika / narkotika
Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik spolu s ACE inhibitory
může způsobit další pokles krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
Dlouhodobé podávání NSAID může snížit antihypertenzní účinek inhibitoru ACE. NSAID (včetně
inhibitorů COX-2) a inhibitory ACE mají přídatný účinek na zvyšování sérových koncentrací draslíku
a mohou vést ke zhoršení renální funkce. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně může dojít
k rozvoji akutního renálního selhání, zvláště u pacientů s ohroženou renální funkcí (jako jsou starší
osoby nebo pacienti s deplecí objemu, včetně těch, kteří užívají diuretickou léčbu). Pacienti mají být
přiměřeně hydratováni a po zahájení souběžné léčby i pravidelně poté je třeba zvážit monitorování
funkce ledvin.

Zlato
U pacientů léčených injekčními sloučeninami zlata (natrium-aurothiomalát) souběžně s inhibitory
ACE včetně dihydrát enalaprilátu byly vzácně uváděny nitritoidní reakce (symptomy zahrnují zrudnutí
tváře, nevolnost, zvracení a hypotenzi).

Sakubitril/valsartan
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Racekadotril, inhibitory mTOR a vildagliptin



Pacienti užívající souběžně ACE inhibitory s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. temsirolimus,
sirolimus, everolimus) a vildagliptinem mohou být ve zvýšeném riziku vzniku angioedému (viz bod
4.4).

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.

Antidiabetika
Na základě epidemiologických studií se lze domnívat, že souběžné podávání inhibitorů ACE a
antidiabetik (insulinů, perorální hypoglykemik) může mít za následek zvýšený účinek na snižování
hladin cukru v krvi spolu s rizikem hypoglykemie. Zdá se, že se tento jev objevuje s vyšší
pravděpodobností během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin
(viz body 4.4 a 4.8).

Alkohol
Alkohol potencuje hypotenzní účinek inhibitorů ACE.

Kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol)
Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko
hyperkalemie (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová, trombolytika a betablokátory
Dihydrát enalaprilátu lze bez obav podávat souběžně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických
dávkách), trombolytiky a betablokátory.

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství:
Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3,
4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny
na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství,
je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

O expozici ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru je známo, že u člověka vyvolává
fetotoxicitu (sníženou funkci ledvin, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu
(selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Zaznamenán byl výskyt těhotenského
oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou
vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic. Pokud došlo
k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření
ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro
možnou hypotenzi.

Kojení:



Podle omezených farmakokinetických údajů jsou koncentrace v mateřském mléce velmi nízké (viz
bod 5.2). I když jsou tyto koncentrace pravděpodobně bez klinického významu, podávání přípravku
Enap injekční roztok během kojení se nedoporučuje matkám nedonošených dětí a během několika
prvních týdnů po porodu pro nedostatek klinických zkušeností a pro hypotetické riziko
kardiovaskulárních a renálních nežádoucích účinků. U matek kojících starší dítě lze podávání
přípravku Enap injekční roztok zvažovat, je-li léčba nezbytná a dítě bude pečlivě sledováno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neexistuje žádný důkaz o vlivu injekčního roztoku přípravku Enap na schopnost řídit vozidla a
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Enalaprilát je metabolit enalaprilu. Následkem toho mohou při léčbě injekčním roztokem přípravku
Enap nastat podobné nežádoucí účinky jako při použití tablet přípravku Enap nebo jiných ACE
inhibitorů.

Nežádoucí účinky, které se vyskytují v průběhu léčby přípravkem Enap, jsou obvykle mírné a
přechodné a obecně nevyžadují přerušení léčby. Při přerušení léčby jsou většinou reverzibilní a
obvykle se po opětovném zavedení léčby neopakují.

Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby dihydrát enalaprilátem jsou řazeny do
skupin podle četnosti:
- velmi časté (≥1/10),
- časté (≥1/100 až <1/10),
- méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
- vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
- velmi vzácné (<1/10 000),
- není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Četnost nežádoucích účinků řazených podle třídy orgánových systémů:

Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
anémie (včetně
aplastické a
hemolytické
anémie)
neutropenie,
hypohemoglobin
emie, snížení
hematokritu,
trombocytopénie,
agranulocytóza,
deprese kostní
dřeně,
pancytopenie,
lymfadenopatie,
autoimunitní
onemocnění

Endokrinní
poruchy
syndrom
nepřiměřen
é sekrece
antidiuretic
kého
hormonu
(SIADH)
Poruchy hypoglykemie



metabolismu
a výživy
(viz bod 4.4)
Psychiatrické
poruchy
deprese zmatenost,
nervozita,
nespavost
abnormální sny,
poruchy spánku

Poruchy
nervového
systému
závrať bolest
hlavy,
synkopa,
poruchy
chuti
somnolence,
parestézie,
vertigo

Poruchy oka zastřené
vidění

Poruchy
ucha a
labyrintu
tinitus
Srdeční
poruchy
bolest na
hrudi,
poruchy
rytmu,
angina
pectoris,
tachykard
ie
palpitace, infarkt
myokardu *,

Cévní
poruchy
hypotenze cévní mozková
příhoda*, návaly
horka,
ortostatická
hypotenze
Raynaudův
fenomén

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel dyspnoe vodnatý výtok z
nosu, bolest v
krku, chrapot,
bronchospazmus/
astma
plicní infiltráty,
rinitida, alergická
alveolitida/eosin
ofilní pneumonie

Gastrointesti
nální
poruchy
nauzea průjem,
bolest
břicha,
ileus,
pankreatitida,
zvracení,
dyspepsie, zácpa,
anorexie,
podráždění
žaludku, sucho v
ústech, peptický
vřed
stomatitida/ afty,
glositida
intestin
ální
angioed
ém

Poruchy
jater a
žlučových
cest
selhání jater,
hepatitida –
hepatocelulární
nebo
cholestatická,
hepatitida včetně
nekrózy,
cholestáza
(včetně
žloutenky)

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně**
vyrážka,
hypersenz
itivita/
angioedé
diaforéza,
pruritus,
kopřivka,
alopecie
erythema
multiforme,
Stevens-
Johnsonův




m:
angioedé
m tváře,
končetin,
rtů,
jazyka,
hlasivek
a/nebo
hrtanu
(viz bod
4.4)
syndrom,
exfoliativní
dermatitida,
toxická
epidermální
nekrolýza,
pemfigus,
erytrodermie
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
svalové křeče
Poruchy
ledvin a
močových
cest
renální
dysfunkce,
renální selhání,
proteinurie
oligurie
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
impotence gynekomastie
Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
astenie únava malátnost,
horečka

Vyšetření hyperkale
mie,
zvýšení
sérového
kreatininu
zvýšení sérové
močoviny,
hyponatremie
zvýšení jaterních
enzymů, zvýšení
sérového
bilirubinu


* Možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Míra výskytu byla v klinických studiích srovnatelná ve skupinách s placebem a v aktivní kontrole.

**Byl hlášen soubor symptomů: horečka, serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artritida,
pozitivní ANA, zvýšení ESR, eozinofilie a leukocytóza. Mohou se také vyskytnout vyrážka,
fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy.

Jestliže se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, musí být léčba přerušena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování




Příznaky
Hlavním důsledkem předávkování je hypotenze.

Léčba
Při výskytu hypotenze má být pacient umístěn do polohy vleže na zádech s nízkým polštářem a
v případě nutnosti má být upraven objem krevní plazmy infuzí fyziologického roztoku. V průběhu
léčby z předávkování se má sledovat krevní tlak, dýchání, koncentrace draslíku v krevním séru a
diuréza. Enalaprilát lze odstraňovat z krevního oběhu hemodialýzou. Clearance enalaprilátu při
hemodialýze je 38 až 60 ml/min, koncentrace enalaprilátu v krevním séru se po čtyřhodinové
hemodialýze sníží o 45 až 57 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku
Enalaprilát inhibuje enzym přeměňující angiotensin, který katalyzuje přeměnu angiotensinu I na
angiotensin II. Inhibice enzymu přeměňujícího angiotensin vede ke snížení koncentrací angiotensinu
II, zvýšení reninové aktivity v krevní plazmě a snížení vylučování aldosteronů.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní účinek a hemodynamické účinky přípravku Enap u pacientů se zvýšeným krevním
tlakem jsou výsledkem dilatace cest kladoucích odpor a snížení celkové periferní rezistence, čímž se
postupně snižuje krevní tlak. Srdeční tepová frekvence a minutový objem zůstávají obvykle
nezměněny.

Po intravenózní injekci nastává tento účinek již po 5 až 16 min, maximální účinek v průběhu 1 až
hodin a jeho působení přetrvává po dobu zhruba 6 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.




5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Enalaprilát se po perorálním podání špatně absorbuje a je prakticky neúčinný, a proto se podává
výlučně intravenózně.

Distribuce
Po intravenózním podání se rychle distribuuje do většiny tkání těla s nejvyššími koncentracemi
v plicích, ledvinách a cévách, avšak není žádný důkaz o tom, že terapeutické dávky pronikají do
mozku. Poločas distribuce je 4 hodiny. Podíl 50 až 60 % se váže na proteiny krevního séra.

Eliminace
Nepodléhá metabolické přeměně a 100 % jeho množství se vylučuje močí. Exkrece představuje
kombinaci glomerulární filtrace a tubulární sekrece. Poločas eliminace je zhruba 35 hodin.

Starší osoby
Mezi mladšími a staršími osobami byly prokázány rozdíly ve farmakokinetice enalaprilátu. Závisí na
funkci ledvin a metabolických změnách ve stáří. Celková plocha pod křivkou koncentrace v krvi
(AUC) je větší u starších osob, distribuční objem je menší, poločas je delší, renální clearance nižší,
avšak nejsou žádné rozdíly v citlivosti vůči inhibici enzymu, který přeměňuje angiotensin. Proto je
farmakokinetická odpověď u starších pacientů větší.

Porucha funkce ledvin
Eliminace se zpomaluje u pacientů s renálním selháním, a proto jsou nutné úpravy dávkování
v závislosti na funkci ledvin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika enalaprilátu se nemění u pacientů se selháním jater.

Další zvláštní populace
Farmakokinetika enalaprilátu je poněkud pozměněná u pacientů se srdečním selháním: poločas
eliminace se prodlužuje, renální clearance se zpomaluje, což ukazuje na potřebu snížení dávkování.

Kojení: Po jednorázové dávce 20 mg enalaprilu p.o. podané pěti ženám po porodu byla maximální
hladina enalaprilu v mléce v průměru 1,7 μg/l (rozmezí 0,54 – 5,9 μg/l) za 4 a 6 hodin po dávce.
Průměrná maximální hladina enalaprilátu byla 1,7μg/l (rozmezí 1,2 – 2,3μg/l); maximální hladiny
byly zjištěny v různou dobu během 24 hod. Při výpočtu vycházejícím z maximální hladiny v mléce
činí maximální denní příjem enalaprilu plně kojeného dítěte přibližně 0,16 % dávky užité matkou
v přepočtu na hmotnost dítěte. Žena, která užívala enalapril 10 mg denně po dobu 11 měsíců, měla
maximální koncentrace enalaprilu v mléce 2 μg/l čtyři hod. po užití dávky a maximální koncentrace
enalaprilátu 0,75 μg/l devět hod po užití dávky. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu v mléce za
24 hod bylo 1,44μg/l a 0,63 μg/l. U jedné matky byla hladina enalaprilátu v mléce nedetekovatelná
(<0,2μg/l) 4 hod. po jednorázové dávce 5 mg enalaprilu a u dvou matek po dávce 10 mg; hladiny
enalaprilu nebyly stanoveny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie prováděné na četných laboratorních zvířatech prokázaly bezpečnost a nízkou
toxicitu enalapril-maleinátu a dihydrát enalaprilátu po jednotlivých podáních. Po perorálním podání
enalapril-maleinátu byly hodnoty LD50 více než 2 g/kg u myší a potkanů (nebo o málo nižší než je tato
uvedená dávka), 250 mg/kg u psů a 125 mg/kg u fen. Hodnoty LD50 dihydrát enalaprilátu podávaného
hlodavcům byly mezi 300 a 600 mg/kg po intraperitoneálním podání, více než 1 g/kg po subkutánním
podání a zhruba 900 mg/kg po intravenózním podání. Dihydrát enalaprilátu nebyl toxický u myší po
intraperitoneálním a intravenózním podání. Hodnoty LD50 byly více než 7 g/kg respektive více než
g/kg. Hodnoty LD50 dihydrát enalaprilátu u potkanů po intraperitoneálním a intravenózním podání
nebyly s konečnou platností určeny, avšak byly rozhodně vyšší než 600 mg/kg.




Toxikologické studie vykazovaly nízkou toxicitu enalapril-maleinátu dokonce i po opakovaném
podávání, i když dlouhodobé užívání velkých dávek může způsobovat změny funkce a struktury
ledvin. Opakovaná intravenózní a intramuskulární podávání injekčního přípravku Enap rovněž
nezpůsobovala systémovou toxickou aktivitu a u zvířat, která dostávala dihydrát enalaprilátu byly ve
srovnání s kontrolními zvířaty poněkud větší známky poškození tkáně v místě injekce (céva, sval).

Reprodukční studie prokázaly, že dihydrát enalaprilátu nezpůsobuje teratogenní účinky.

Fetotoxické účinky testované látky byly prokázány u několika druhů zvířat.

Enalapril-maleát a dihydrát enalaprilátu nebyly mutagenní v testech in vivo a in vitro.

Neexistují žádné údaje o možných kancerogenních účincích tohoto přípravku.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Benzylalkohol (konzervant),
chlorid sodný,
hydroxid sodný,
voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Enalaprilát v injekci či infuzi se nesmí mísit s amfotericinem B a fenytoinem, protože se v takové
směsi může tvořit zákal nebo sraženina.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampule z bezbarvého skla, plastikový přířez uzavřený Al folií, krabička.
Velikost balení: 5 x 1 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok přípravku Enap se má podávat v pomalé intravenózní injekci v průběhu alespoň 5 min.
Může se též podávat zředěný v 50 ml 5% glukosy, 0,9% roztoku chloridu sodného (fyziologický
roztok), 5% glukosy v 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% glukosy v Ringerově laktátu.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána ve výše uvedených roztocích
na dobu 24 hodin při 25 °C a 5 °C.
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/naředění nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace, přípravek má být použit okamžitě.

Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele.





7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

58/858/95-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 10.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).