sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Laramo 50 mg potahované tablety
Laramo 100 mg potahované tablety
Laramo 150 mg potahované tablety
Laramo 200 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Laramo 50 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg lakosamidu.
Laramo 100 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lakosamidu.
Laramo 150 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg lakosamidu.
Laramo 200 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lakosamidu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Laramo 50 mg jsou růžové oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „50“ na jedné straně a
bez potisku na straně druhé s přibližnými rozměry 10,3 mm x 4,8 mm.
Laramo 100 mg jsou žluté oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „100“ na jedné straně a
bez potisku na straně druhé s přibližnými rozměry 13,1 mm x 6,1 mm.
Laramo 150 mg jsou béžové oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „150“ na jedné straně
a bez potisku na straně druhé s přibližnými rozměry 15,2 mm x 7,1 mm.
Laramo 200 mg jsou modré oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „200“ na jedné straně
a bez potisku na straně druhé s přibližnými rozměry 16,6 mm x 7,7 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Laramo je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo
bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 4 let s epilepsií.
Přípravek Laramo je indikován jako přídatná léčba
• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících
a dětí od 4 let s epilepsií.
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a
dětí od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Laramo musí být podáván dvakrát denně (obvykle ráno a večer).
Přípravek Laramo lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Pokud je dávka vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté,
aby užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané
dávky v období 6 hodin před další dávkou, má být informován, aby počkal a užil další dávku lakosamidu
v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku.
Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí
Následující tabulka shrnuje doporučené dávkování pro dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg
a pro dospělé. Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulce níže.
Monoterapie Přídatná léčba
Počáteční dávka
Jednotlivá nasycovací dávka
(je-li použitelné)
100 mg/den nebo 200 mg/den 100 mg/den
200 mg 200 mg
Titrace (navyšování dávky) 50 mg dvakrát denně (mg/den) v týdenních
intervalech
50 mg dvakrát denně (mg/den) v týdenních
intervalech
Maximální doporučená dávka až 600 mg/den až 400 mg/den
Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která má být po jednom týdnu zvýšena až na
počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.
Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně na základě posouzení lékaře
k požadovanému počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími účinky.
V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních
intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg
dvakrát denně (600 mg/den).
U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 400 mg/den a kteří potřebují další antiepileptikum, má
dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou léčbu.
Přídatná léčba (při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonicko-
klonických záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která má být po jednom týdnu zvýšena na
počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.
Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden
zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 400 mg denně
(200 mg dvakrát denně).
Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na monoterapii
při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba
při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů)
Léčba lakosamidem může být také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně
za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Následné úpravy dávkování je třeba provádět v souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo
popsáno výše. Nasycovací dávka může být podána u pacientů, pokud lékař stanoví, že je třeba rychlé
dosáhnout ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má
být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční
arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8).
Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.
Přerušení léčby
Pokud je lakosamid vysazován, má to být podle současné klinické praxe provedeno postupně (např.
snižováním denní dávky o 200 mg/týden).
U pacientů, u nichž se rozvine závažná srdeční arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických
přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid vysadit.
Zvláštní populace
Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem
spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce
ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména
s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Porucha funkce ledvin
U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin ClCR>ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u
dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka
200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (ClCR≤30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka
250 mg/den a titrace dávky musí být prováděna opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má
být použita první týden léčby počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg dvakrát denně. U
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální
dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny
celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je
třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s
neznámou farmakologickou účinností).
Porucha funkce jater
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s lehkou až středně
těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.
Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu
funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována
nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Na
základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky.
Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2).
Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze tehdy,
pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity
onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.
Pediatrická populace
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu (musí se použít přípravek jiného držitele rozhodnutí o
registraci) a sílu podle tělesné hmotnosti a dávky.
Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg
Dávkování u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností od 50 kg je stejné jako u dospělých (viz výše).
Děti (od 4 let) a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na
tablety, je-li třeba.
Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku mg/kg/den po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále každý týden zvyšována o mg/kg/den. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi.
U dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg je doporučena maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s
tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 10 mg/kg/den.
Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u monoterapie u dětí a dospívajících s tělesnou
hmotností nižší než 50 kg.
Počáteční dávka 2 mg/kg/den
Jednotlivá nasycovací dávka Není doporučeno
Titrace (navyšování dávky) 2 mg/kg/den každý týden
Maximální doporučená dávka u pacientů <40 kg až 12 mg/kg/den
Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 40 kg až <50 kg až 10 mg/kg/den
Přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonicko-
klonických záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku mg/kg/den po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka každý týden dále zvyšována o mg/kg/den. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. U dětí s tělesnou
hmotností nižší než 20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena
maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je doporučena
maximální dávka 10 mg/kg/den a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg je doporučena
maximální dávka 8 mg/kg/den, ačkoli v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika těchto
dětí použita dávka až 12 mg/kg/den.
Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u přídatné léčby u dětí a dospívajících s tělesnou
hmotností nižší než 50 kg.
Počáteční dávka
Jednotlivá nasycovací dávka
mg/kg/den
Není doporučeno
Titrace (navyšování dávky) 2 mg/kg/den každý týden
Maximální doporučená dávka u pacientů <20 kg až 12 mg/kg/den
Maximální doporučená dávka u pacientů ≥20 kg až <30 kg až 10 mg/kg/den
Maximální doporučená dávka u pacientů ≥30 kg až <50 kg až 8 mg/kg/den
Nasycovací dávka
Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s
tělesnou hmotností nižší než 50 kg se nedoporučuje.
Děti ve věku méně než 4 roky
Bezpečnost a účinnost lakosamidu u dětí do 4 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Laramo potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Laramo se užívá s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sebevražedné myšlenky a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus
vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u lakosamidu.
Proto u pacientů mají být sledovány známky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná
léčba. Pacienti (a jejich ošetřující osoby) mají být upozorněni na to, že v případě symptomů
sebevražedného myšlení či chování mají vyhledat lékařskou pomoc (viz bod 4.8).
Srdeční rytmus a vedení vzruchu
V klinických studiích s lakosamidem bylo v závislosti na dávce pozorováno prodloužení PR intervalu.
Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům s již existujícími proarytmickými stavy, například
pacientům se známými poruchami srdečního převodu nebo závažným onemocněním srdce (např.
ischemie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění srdce nebo kanálopatie srdečních
sodíkových kanálů) nebo pacientům léčeným přípravky ovlivňujícími srdečřní převod, včetně
antiarytmik a antiepileptik z řady blokátprů sodíkového kanálu (viz bod 4.5), a také starším pacientům.
U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.
V placebem kontrolovaných studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace
nebo flutter síní, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a ze zkušeností po uvedení
přípravku na trh.
Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV
blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných
případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími
proarytmickými stavy.
Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný
tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy a mdloby). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali
lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.
Závrať
Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných
poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se
neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).
Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů
U dospělých i pediatrických pacientů s PGTCS byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myoklonických
záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit
pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu
záchvatu.
Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů
Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se
mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími přípravky, které mohou
vyvolat prodloužení PR intervalu (včetně antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu) nebo těm,
kteří užívají antiarytmika. Analýza podskupiny pacientů v klinických studiích současně užívajících
karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.
Data in vitro
Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. Ve studiích in vitro nedocházelo k
indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách
dosahovaných během klinických studií. Jedna studie in vitro prokázala, že lakosamid není ve střevech
transportován P-glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné
katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.
Data in vivo
Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu.
Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce
200 mg dvakrát denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval
farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podáván v dávce mg dvakrát denně).
Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou
expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně
neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu.
Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazol) a CYP3A(např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klarithromycin), která může vést ke zvýšené systémové
expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě údajů in
vitro.
Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou
mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby těmito
enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.
Antiepileptika
Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace
karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly
karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých
věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory
enzymů (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách), vyvolává snížení systémové
expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů.
Perorální kontraceptiva
Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními
kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném
podávání obou přípravků ovlivněny.
Různé
Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani
žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem.
Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve
farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.
Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem,
farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.
Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými
léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik
Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků léčených žen s epilepsií je dvakrát
až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt
malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění však zatím nebyla
objasněna.
Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně
na matku i plod.
Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu
Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
nenaznačovaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u
potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku
jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání
tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.
Kojení
Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze
vyloučit. Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit.
Fertilita
Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách
odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin
AUC u člověka při maximální doporučené dávce.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba
lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozmazané vidění.
Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně
nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na jejich schopnost tyto činnosti
vykonávat.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrnný bezpečnostní profil
Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem
a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji
uváděnými nežádoucími účinky (≥ 10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a
diplopie, které byly obvykle lehké nebo střední intenzity.
Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost
nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem
snižovaly.
Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl přípravek vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 %
pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím
účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě. Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako
je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.
Na základě analýzy údajů klinické studie noninferiority monoterapie porovnávající lakosamid s
karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky
lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků
byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.
Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku 4 let a starších s
idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty
(PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných
klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS
patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie
(3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky
byly závratě a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby
lakosamidem byly závratě a sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích
účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích
a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V
každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza
(1)
Poruchy
imunitního
systému
léková hypersenzitivita
(1)
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)(1,2)
Psychiatrické
poruchy
deprese
stavy zmatenosti
insomnie (1)
agresivita
agitovanost (1)
euforická nálada (1)
psychotická porucha (1)
sebevražedný pokus (1)
sebevražedné
představy
halucinace (1)
Poruchy
nervového
systému
závratě
bolest
hlavy
myoklonické záchvaty
(3)
ataxie
porucha rovnováhy
porucha paměti
kognitivní poruchy
somnolence
třes
nystagmus
hypestezie
dysartrie
porucha pozornosti
parestezie
synkopa (2)
poruchy koordinace
konvulze (3)
Poruchy oka diplopie rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
tinitus
Srdeční poruchy atrioventrikulární
blokáda (1,2)
bradykardie (1,2)
fibrilace síní (1,2)
flutter síní (1,2)
ventrikulární
tachyarytmie (1)
Gastrointestinální
poruchy
nauzea zvracení
zácpa
flatulence
dyspepsie
sucho v ústech
průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální jaterní
testy (2)
zvýšené hodnoty
jaterních enzymů (>
2x ULN) (1)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus
vyrážka (1)
angioedém (1)
kopřivka (1)
Stevensův-
Johnsonův
syndrom (1)
toxická
epidermální
nekrolýza (1)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
svalové spasmy
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
poruchy chůze
astenie
únava
podrážděnost
pocit opilosti
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
pády
lacerace kůže
kontuze
(1) Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.
(2) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.
(3) Hlášeno ve studiích PGTCS.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout
nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa,
bradykardie).
V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt AV blokády prvního stupně méně
častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg, 0,0 % pro lakosamid 400 mg, 0,5 % pro
lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády
druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lakosamidem
hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích monoterapie
porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah prodloužení PR intervalu u lakosamidu a
karbamazepinu srovnatelný.
Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá a
neliší se u pacientů s epilepsií (n=944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií
(n=364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid s
karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s lakosamidem a u 1/442 (0,2 %)
pacientů s karbamazepinem CR.
Fibrilace nebo flutter síní nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo
hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.
Abnormální výsledky laboratorních testů
V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními
záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů
jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených lakosamidem a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo
podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na ≥3x ULN.
Multiorgánové hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také
známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují
různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých
orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (podrobnosti ke studii viz bod 5.1) a
otevřených studiích (n = 408) u přídatné léčby u dětí ve věku od 4 let odpovídal bezpečnostnímu profilu
u dospělých, ačkoliv u dětských pacientů byla frekvence některých nežádoucích účinků (somnolence,
zvracení a epileptické záchvaty) vyšší a byly hlášeny další nežádoucí účinky (nazofaryngitida, pyrexie,
faryngitida, snížená chuť k jídlu, letargie a abnormální chování): nazofaryngitida (15,7 %), zvracení
(14,7 %), somnolence (14,0 %), závratě (13,5 %), pyrexie (13,0 %), epileptické záchvaty (7,8 %),
snížená chuť k jídlu (5,9 %), faryngitida (4,7 %), letargie (2,7 %) a abnormální chování (1,7 %).
Celkem 67,8 % pacientů randomizovaných do skupiny s lakosamidem a 58,1 % pacientů
randomizovaných do skupiny s placebem hlásilo nejméně 1 nežádoucí účinek.
Behaviorální, kognitivní a emoční funkce byly hodnoceny pomocí Achenbachova dotazníku
problémového chování dítěte (CBCL) a dotazníku hodnocení exekutivních funkcí u dětí (BRIEF)
vyplňovaných při zahájení léčby a během studií a po celou dobu studií byly převážně stabilní.
Starší pacienti
Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků ve
vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými u pacientů
do 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacienty pozorován vyšší
výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným
u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV blokáda prvního stupně. Ta byla
hlášena u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších
dospělých pacientů. Přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků bylo pozorovano u lakosamidu v
21,0 % (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů.
Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm pozorovaným v aktivní
srovnávací skupině.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu.
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny
s CNS a gastrointestinálním systémem.
• Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg nebyly
klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky
lakosamidu.
• Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závratě, nauzea, zvracení, epileptické záchvaty
(generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Poruchy vedení srdečního
vzruchu, šok a kóma byly také pozorovány. Byla hlášena úmrtí u pacientů po akutním
jednorázovém předávkování dávkou několika gramů lakosamidu.
Léčba
Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba má spočívat v
obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Léčivá látka, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina. Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.
Farmakodynamické účinky
Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem
nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní
antikonvulzivní účinky.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace
Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepené studie noninferiority,
ve které byl porovnáván s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku
od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat
nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování
bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u
karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti
na odpovědi.
Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem
a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana–Meiera.
Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95 % CI: - 5,5, 2,8). Odhady
frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana–Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené
lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,
57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také
podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka
zvýšena na více než 400 mg/den.
Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené
kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. Celkem 425 pacientů ve věku až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných
antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce
400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých
bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284 a 99 v tomto pořadí), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %,
příp. 70,7 % pacientů po 57-105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.
Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách (200 mg/den a 400 mg/den)
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s
12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v
kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla
pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky mg/den nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž
bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit
účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u
nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Celkem
50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve
skupině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.
Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu
byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti
rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg)
následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná
terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.
Pediatrická populace
Parciální záchvaty mají podobnou klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 4 let a u dospělých.
Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 4 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s
parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny
úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období
následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až ≤ antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před
screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do
výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo lakosamidem (n = 171).
Dávkování bylo zahájeno dávkou 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo
100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období
byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než
50 kg nebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních intervalech
tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období.
Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období.
Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a
zařazeny do zaslepeného období snižování dávky.
Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních
záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeba.
Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95 % CI: 16,342;
44,277).
Zastoupení subjektů s alespoň 50 % snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od
výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve
skupině s placebem.
Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life
Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a
stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)
Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii s paralelními
skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní prospektivní
výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní
udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během
16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli
randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid
n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí
≥ 12 až < 18 let bylo léčeno LCM a 9 a 16 pacientů placebem). Pacienti byli titrováni až do cílové
dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den
u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou
hmotností 50 kg nebo více.
Proměnná účinnost
Parametr
Placebo
n = Lakosamid
n = Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95 % IS 49,0; 128,0 -
Lakosamid – placebo
Poměr rizik 0, 95 % IS 0,377; p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou
Kaplan-Meier (%)
17,2 31, 95 % IS 10,4; 24,0 22,8; 39, Lakosamid – placebo 14, 95 % IS 3,2; 25, p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle
Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.
Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet
lakosamidu je přibližně 100 %. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného
lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Potrava
neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.
Distribuce
Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15 %.
Biotransformace
Celkem 95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid nebo ve formě metabolitů. Celý průběh
metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován.
Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit
lakosamidu (méně než 30 % dávky).
Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale zjištěna
pouze v malých množstvích (0-2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v
moči pouze v malých množstvích (0,5-2 %).
Údaje in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-desmethyl
metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl potvrzen in vivo. Při srovnání
farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19)
a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný
klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc
prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje
zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří
asi 15 % plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní
farmakologickou účinnost.
Eliminace
Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a
intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v
moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika
je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování
dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace („steady state“).
Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2.
Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému
perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Pohlaví
Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace
lakosamidu.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s
terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální koncentrace
Cmax však nebyla ovlivněna.
Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC
lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod
4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila
koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním
neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání
vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny
vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána.
Porucha funkce jater
Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické
koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin
u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20%
zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena
(viz bod 4.2).
Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou
populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností.
Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 % u žen.
Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální clearance
byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.
Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin
(viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze
využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v jedné placebem
kontrolované, randomizované studii a třech otevřených studiích u 414 dětí s epilepsií ve věku od měsíců do 17 let. Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly od 2 do 17,8 mg/kg/den při podávání 2x
denně, s maximální dávkou 600 mg/den u dětí s tělesnou hmotností nad 50 kg.
Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 1,04 l/h u dětí s tělesnou hmotností 20 kg, 1,32 l/h u
dětí s tělesnou hmotností 30 kg a 1,86 l/h u dětí s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla
plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,92 l/h (tělesná hmotnost 70 kg).
Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS
ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo
vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u
člověka.
Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním
lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu krevního tlaku
(pravděpodobně kardiodepresivní účinek). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí
koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jávských
v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární
vodivosti, atrioventrikulární blokáda a atrioventrikulární disociace.
Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní
změny od dávky 3x vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu,
hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového
cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné
histopatologické změny.
Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným
systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu
úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat.
Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto
získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních
vlastností lakosamidu.
Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární
bariérou.
U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných u
dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává při
klinické expozici, pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné
a na dávce závislé CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové expozici pod
očekávanými hladinami klinické expozice.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
mikrokrystalická celulosa
částečně substituovaná hyprolosa
krospovidon
hyprolosa
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát
Potahová vrstva
polyvinylalkohol (E 1203)
makrogol 3350 (E 1521)
oxid titaničitý (E 171)
mastek (E 553b)
červený oxid železitý (E1 72) (pro Laramo 50 mg a 150 mg)
žlutý oxid železitý (E 172) (pro Laramo 100 mg a 150 mg)
černý oxid železitý (E 172) (pro Laramo 50 mg, 100 mg a 150 mg)
hlinitý lak indigokarmínu (E 132) (pro Laramo 50 mg, 150 mg a 200 mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
K dispozici jsou velikosti balení 14, 28, 56 a 168 potahovaných tablet v průhledných PVC/PVDC
blistrech zatavených hliníkovou fólií.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ARDEZ Pharma, spol. s r.o.
V Borovičkách 252 26 Kosoř
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
50 mg: 21/450/19-C
100 mg: 21/451/19-C
150 mg: 21/452/19-C
200 mg: 21/453/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. 04
10. DATUM REVIZE TEXTU
28. 4.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Laramo 50 mg potahované tablety
Laramo 100 mg potahované tablety
Laramo 150 mg potahované tablety
Laramo 200 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Laramo 50 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg lakosamidu.
Laramo 100 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lakosamidu.
Laramo 150 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg lakosamidu.
Laramo 200 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lakosamidu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Laramo 50 mg jsou růžové oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „50“ na jedné straně a
bez potisku na straně druhé s přibližnými rozměry 10,3 mm x 4,8 mm.
Laramo 100 mg jsou žluté oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „100“ na jedné straně a
bez potisku na straně druhé s přibližnými rozměry 13,1 mm x 6,1 mm.
Laramo 150 mg jsou béžové oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „150“ na jedné straně
a bez potisku na straně druhé s přibližnými rozměry 15,2 mm x 7,1 mm.
Laramo 200 mg jsou modré oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „200“ na jedné straně
a bez potisku na straně druhé s přibližnými rozměry 16,6 mm x 7,7 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Laramo je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo
bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 4 let s epilepsií.
Přípravek Laramo je indikován jako přídatná léčba
• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících
a dětí od 4 let s epilepsií.
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a
dětí od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Laramo musí být podáván dvakrát denně (obvykle ráno a večer).
Přípravek Laramo lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Pokud je dávka vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté,
aby užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané
dávky v období 6 hodin před další dávkou, má být informován, aby počkal a užil další dávku lakosamidu
v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku.
Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí
Následující tabulka shrnuje doporučené dávkování pro dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg
a pro dospělé. Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulce níže.
Monoterapie Přídatná léčba
Počáteční dávka
Jednotlivá nasycovací dávka
(je-li použitelné)
100 mg/den nebo 200 mg/den 100 mg/den
200 mg 200 mg
Titrace (navyšování dávky) 50 mg dvakrát denně (mg/den) v týdenních
intervalech
50 mg dvakrát denně (mg/den) v týdenních
intervalech
Maximální doporučená dávka až 600 mg/den až 400 mg/den
Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která má být po jednom týdnu zvýšena až na
počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.
Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně na základě posouzení lékaře
k požadovanému počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími účinky.
V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních
intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg
dvakrát denně (600 mg/den).
U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 400 mg/den a kteří potřebují další antiepileptikum, má
dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou léčbu.
Přídatná léčba (při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonicko-
klonických záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která má být po jednom týdnu zvýšena na
počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.
Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden
zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 400 mg denně
(200 mg dvakrát denně).
Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na monoterapii
při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba
při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů)
Léčba lakosamidem může být také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně
za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Následné úpravy dávkování je třeba provádět v souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo
popsáno výše. Nasycovací dávka může být podána u pacientů, pokud lékař stanoví, že je třeba rychlé
dosáhnout ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má
být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční
arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8).
Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.
Přerušení léčby
Pokud je lakosamid vysazován, má to být podle současné klinické praxe provedeno postupně (např.
snižováním denní dávky o 200 mg/týden).
U pacientů, u nichž se rozvine závažná srdeční arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických
přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid vysadit.
Zvláštní populace
Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem
spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce
ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména
s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Porucha funkce ledvin
U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin ClCR>ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u
dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka
200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (ClCR≤30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka
250 mg/den a titrace dávky musí být prováděna opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má
být použita první týden léčby počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg dvakrát denně. U
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální
dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny
celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je
třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s
neznámou farmakologickou účinností).
Porucha funkce jater
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s lehkou až středně
těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.
Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu
funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována
nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Na
základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky.
Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2).
Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze tehdy,
pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity
onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.
Pediatrická populace
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu (musí se použít přípravek jiného držitele rozhodnutí o
registraci) a sílu podle tělesné hmotnosti a dávky.
Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg
Dávkování u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností od 50 kg je stejné jako u dospělých (viz výše).
Děti (od 4 let) a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na
tablety, je-li třeba.
Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku mg/kg/den po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále každý týden zvyšována o mg/kg/den. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi.
U dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg je doporučena maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s
tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 10 mg/kg/den.
Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u monoterapie u dětí a dospívajících s tělesnou
hmotností nižší než 50 kg.
Počáteční dávka 2 mg/kg/den
Jednotlivá nasycovací dávka Není doporučeno
Titrace (navyšování dávky) 2 mg/kg/den každý týden
Maximální doporučená dávka u pacientů <40 kg až 12 mg/kg/den
Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 40 kg až <50 kg až 10 mg/kg/den
Přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonicko-
klonických záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku mg/kg/den po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka každý týden dále zvyšována o mg/kg/den. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. U dětí s tělesnou
hmotností nižší než 20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena
maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je doporučena
maximální dávka 10 mg/kg/den a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg je doporučena
maximální dávka 8 mg/kg/den, ačkoli v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika těchto
dětí použita dávka až 12 mg/kg/den.
Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u přídatné léčby u dětí a dospívajících s tělesnou
hmotností nižší než 50 kg.
Počáteční dávka
Jednotlivá nasycovací dávka
mg/kg/den
Není doporučeno
Titrace (navyšování dávky) 2 mg/kg/den každý týden
Maximální doporučená dávka u pacientů <20 kg až 12 mg/kg/den
Maximální doporučená dávka u pacientů ≥20 kg až <30 kg až 10 mg/kg/den
Maximální doporučená dávka u pacientů ≥30 kg až <50 kg až 8 mg/kg/den
Nasycovací dávka
Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s
tělesnou hmotností nižší než 50 kg se nedoporučuje.
Děti ve věku méně než 4 roky
Bezpečnost a účinnost lakosamidu u dětí do 4 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Laramo potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Laramo se užívá s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sebevražedné myšlenky a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus
vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u lakosamidu.
Proto u pacientů mají být sledovány známky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná
léčba. Pacienti (a jejich ošetřující osoby) mají být upozorněni na to, že v případě symptomů
sebevražedného myšlení či chování mají vyhledat lékařskou pomoc (viz bod 4.8).
Srdeční rytmus a vedení vzruchu
V klinických studiích s lakosamidem bylo v závislosti na dávce pozorováno prodloužení PR intervalu.
Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům s již existujícími proarytmickými stavy, například
pacientům se známými poruchami srdečního převodu nebo závažným onemocněním srdce (např.
ischemie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění srdce nebo kanálopatie srdečních
sodíkových kanálů) nebo pacientům léčeným přípravky ovlivňujícími srdečřní převod, včetně
antiarytmik a antiepileptik z řady blokátprů sodíkového kanálu (viz bod 4.5), a také starším pacientům.
U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.
V placebem kontrolovaných studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace
nebo flutter síní, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a ze zkušeností po uvedení
přípravku na trh.
Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV
blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných
případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími
proarytmickými stavy.
Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný
tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy a mdloby). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali
lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.
Závrať
Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných
poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se
neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).
Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů
U dospělých i pediatrických pacientů s PGTCS byl hlášen nový nástup nebo zhoršení myoklonických
záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit
pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu
záchvatu.
Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů
Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se
mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími přípravky, které mohou
vyvolat prodloužení PR intervalu (včetně antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu) nebo těm,
kteří užívají antiarytmika. Analýza podskupiny pacientů v klinických studiích současně užívajících
karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.
Data in vitro
Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. Ve studiích in vitro nedocházelo k
indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách
dosahovaných během klinických studií. Jedna studie in vitro prokázala, že lakosamid není ve střevech
transportován P-glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné
katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.
Data in vivo
Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu.
Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce
200 mg dvakrát denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval
farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podáván v dávce mg dvakrát denně).
Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou
expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně
neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu.
Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazol) a CYP3A(např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klarithromycin), která může vést ke zvýšené systémové
expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě údajů in
vitro.
Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou
mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby těmito
enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.
Antiepileptika
Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace
karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly
karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých
věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory
enzymů (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách), vyvolává snížení systémové
expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů.
Perorální kontraceptiva
Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními
kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném
podávání obou přípravků ovlivněny.
Různé
Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani
žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem.
Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve
farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.
Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem,
farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.
Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými
léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik
Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků léčených žen s epilepsií je dvakrát
až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt
malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění však zatím nebyla
objasněna.
Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně
na matku i plod.
Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu
Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
nenaznačovaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u
potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku
jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání
tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.
Kojení
Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze
vyloučit. Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit.
Fertilita
Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách
odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin
AUC u člověka při maximální doporučené dávce.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba
lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozmazané vidění.
Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně
nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na jejich schopnost tyto činnosti
vykonávat.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrnný bezpečnostní profil
Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem
a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji
uváděnými nežádoucími účinky (≥ 10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a
diplopie, které byly obvykle lehké nebo střední intenzity.
Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost
nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem
snižovaly.
Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl přípravek vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 %
pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím
účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě. Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako
je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.
Na základě analýzy údajů klinické studie noninferiority monoterapie porovnávající lakosamid s
karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky
lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků
byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.
Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku 4 let a starších s
idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty
(PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných
klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS
patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie
(3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky
byly závratě a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby
lakosamidem byly závratě a sebevražedné představy. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích
účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích
a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V
každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza
(1)
Poruchy
imunitního
systému
léková hypersenzitivita
(1)
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)(1,2)
Psychiatrické
poruchy
deprese
stavy zmatenosti
insomnie (1)
agresivita
agitovanost (1)
euforická nálada (1)
psychotická porucha (1)
sebevražedný pokus (1)
sebevražedné
představy
halucinace (1)
Poruchy
nervového
systému
závratě
bolest
hlavy
myoklonické záchvaty
(3)
ataxie
porucha rovnováhy
porucha paměti
kognitivní poruchy
somnolence
třes
nystagmus
hypestezie
dysartrie
porucha pozornosti
parestezie
synkopa (2)
poruchy koordinace
konvulze (3)
Poruchy oka diplopie rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
tinitus
Srdeční poruchy atrioventrikulární
blokáda (1,2)
bradykardie (1,2)
fibrilace síní (1,2)
flutter síní (1,2)
ventrikulární
tachyarytmie (1)
Gastrointestinální
poruchy
nauzea zvracení
zácpa
flatulence
dyspepsie
sucho v ústech
průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální jaterní
testy (2)
zvýšené hodnoty
jaterních enzymů (>
2x ULN) (1)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus
vyrážka (1)
angioedém (1)
kopřivka (1)
Stevensův-
Johnsonův
syndrom (1)
toxická
epidermální
nekrolýza (1)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
svalové spasmy
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
poruchy chůze
astenie
únava
podrážděnost
pocit opilosti
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
pády
lacerace kůže
kontuze
(1) Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.
(2) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.
(3) Hlášeno ve studiích PGTCS.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout
nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa,
bradykardie).
V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt AV blokády prvního stupně méně
častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg, 0,0 % pro lakosamid 400 mg, 0,5 % pro
lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády
druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lakosamidem
hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V klinických studiích monoterapie
porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah prodloužení PR intervalu u lakosamidu a
karbamazepinu srovnatelný.
Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá a
neliší se u pacientů s epilepsií (n=944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií
(n=364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících lakosamid s
karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s lakosamidem a u 1/442 (0,2 %)
pacientů s karbamazepinem CR.
Fibrilace nebo flutter síní nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo
hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.
Abnormální výsledky laboratorních testů
V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními
záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů
jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených lakosamidem a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo
podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na ≥3x ULN.
Multiorgánové hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také
známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují
různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých
orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (podrobnosti ke studii viz bod 5.1) a
otevřených studiích (n = 408) u přídatné léčby u dětí ve věku od 4 let odpovídal bezpečnostnímu profilu
u dospělých, ačkoliv u dětských pacientů byla frekvence některých nežádoucích účinků (somnolence,
zvracení a epileptické záchvaty) vyšší a byly hlášeny další nežádoucí účinky (nazofaryngitida, pyrexie,
faryngitida, snížená chuť k jídlu, letargie a abnormální chování): nazofaryngitida (15,7 %), zvracení
(14,7 %), somnolence (14,0 %), závratě (13,5 %), pyrexie (13,0 %), epileptické záchvaty (7,8 %),
snížená chuť k jídlu (5,9 %), faryngitida (4,7 %), letargie (2,7 %) a abnormální chování (1,7 %).
Celkem 67,8 % pacientů randomizovaných do skupiny s lakosamidem a 58,1 % pacientů
randomizovaných do skupiny s placebem hlásilo nejméně 1 nežádoucí účinek.
Behaviorální, kognitivní a emoční funkce byly hodnoceny pomocí Achenbachova dotazníku
problémového chování dítěte (CBCL) a dotazníku hodnocení exekutivních funkcí u dětí (BRIEF)
vyplňovaných při zahájení léčby a během studií a po celou dobu studií byly převážně stabilní.
Starší pacienti
Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků ve
vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými u pacientů
do 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacienty pozorován vyšší
výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným
u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV blokáda prvního stupně. Ta byla
hlášena u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších
dospělých pacientů. Přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků bylo pozorovano u lakosamidu v
21,0 % (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů.
Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm pozorovaným v aktivní
srovnávací skupině.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu.
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny
s CNS a gastrointestinálním systémem.
• Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg nebyly
klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky
lakosamidu.
• Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závratě, nauzea, zvracení, epileptické záchvaty
(generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Poruchy vedení srdečního
vzruchu, šok a kóma byly také pozorovány. Byla hlášena úmrtí u pacientů po akutním
jednorázovém předávkování dávkou několika gramů lakosamidu.
Léčba
Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba má spočívat v
obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Léčivá látka, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina. Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.
Farmakodynamické účinky
Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem
nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní
antikonvulzivní účinky.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace
Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepené studie noninferiority,
ve které byl porovnáván s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku
od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat
nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování
bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u
karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti
na odpovědi.
Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem
a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana–Meiera.
Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95 % CI: - 5,5, 2,8). Odhady
frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana–Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené
lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,
57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také
podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka
zvýšena na více než 400 mg/den.
Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené
kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. Celkem 425 pacientů ve věku až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných
antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce
400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých
bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284 a 99 v tomto pořadí), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %,
příp. 70,7 % pacientů po 57-105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.
Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách (200 mg/den a 400 mg/den)
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s
12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v
kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla
pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky mg/den nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž
bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit
účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u
nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Celkem
50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve
skupině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.
Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu
byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti
rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg)
následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná
terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.
Pediatrická populace
Parciální záchvaty mají podobnou klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 4 let a u dospělých.
Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 4 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s
parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny
úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období
následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až ≤ antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před
screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do
výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo lakosamidem (n = 171).
Dávkování bylo zahájeno dávkou 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo
100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období
byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než
50 kg nebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních intervalech
tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období.
Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období.
Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a
zařazeny do zaslepeného období snižování dávky.
Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních
záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeba.
Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95 % CI: 16,342;
44,277).
Zastoupení subjektů s alespoň 50 % snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od
výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve
skupině s placebem.
Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life
Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a
stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)
Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii s paralelními
skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní prospektivní
výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní
udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během
16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli
randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid
n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí
≥ 12 až < 18 let bylo léčeno LCM a 9 a 16 pacientů placebem). Pacienti byli titrováni až do cílové
dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den
u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou
hmotností 50 kg nebo více.
Proměnná účinnost
Parametr
Placebo
n = Lakosamid
n = Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95 % IS 49,0; 128,0 -
Lakosamid – placebo
Poměr rizik 0, 95 % IS 0,377; p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou
Kaplan-Meier (%)
17,2 31, 95 % IS 10,4; 24,0 22,8; 39, Lakosamid – placebo 14, 95 % IS 3,2; 25, p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle
Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.
Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet
lakosamidu je přibližně 100 %. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného
lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Potrava
neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.
Distribuce
Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15 %.
Biotransformace
Celkem 95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid nebo ve formě metabolitů. Celý průběh
metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován.
Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit
lakosamidu (méně než 30 % dávky).
Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale zjištěna
pouze v malých množstvích (0-2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v
moči pouze v malých množstvích (0,5-2 %).
Údaje in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-desmethyl
metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl potvrzen in vivo. Při srovnání
farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19)
a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný
klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc
prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje
zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří
asi 15 % plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní
farmakologickou účinnost.
Eliminace
Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a
intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v
moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika
je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování
dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace („steady state“).
Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2.
Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému
perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Pohlaví
Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace
lakosamidu.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s
terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální koncentrace
Cmax však nebyla ovlivněna.
Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC
lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod
4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila
koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním
neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání
vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny
vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána.
Porucha funkce jater
Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické
koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin
u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20%
zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena
(viz bod 4.2).
Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou
populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností.
Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 % u žen.
Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální clearance
byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.
Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin
(viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze
využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v jedné placebem
kontrolované, randomizované studii a třech otevřených studiích u 414 dětí s epilepsií ve věku od měsíců do 17 let. Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly od 2 do 17,8 mg/kg/den při podávání 2x
denně, s maximální dávkou 600 mg/den u dětí s tělesnou hmotností nad 50 kg.
Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 1,04 l/h u dětí s tělesnou hmotností 20 kg, 1,32 l/h u
dětí s tělesnou hmotností 30 kg a 1,86 l/h u dětí s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla
plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,92 l/h (tělesná hmotnost 70 kg).
Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS
ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo
vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u
člověka.
Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním
lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu krevního tlaku
(pravděpodobně kardiodepresivní účinek). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí
koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jávských
v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární
vodivosti, atrioventrikulární blokáda a atrioventrikulární disociace.
Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní
změny od dávky 3x vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu,
hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového
cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné
histopatologické změny.
Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným
systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu
úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat.
Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto
získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních
vlastností lakosamidu.
Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární
bariérou.
U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných u
dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává při
klinické expozici, pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné
a na dávce závislé CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové expozici pod
očekávanými hladinami klinické expozice.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
mikrokrystalická celulosa
částečně substituovaná hyprolosa
krospovidon
hyprolosa
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát
Potahová vrstva
polyvinylalkohol (E 1203)
makrogol 3350 (E 1521)
oxid titaničitý (E 171)
mastek (E 553b)
červený oxid železitý (E1 72) (pro Laramo 50 mg a 150 mg)
žlutý oxid železitý (E 172) (pro Laramo 100 mg a 150 mg)
černý oxid železitý (E 172) (pro Laramo 50 mg, 100 mg a 150 mg)
hlinitý lak indigokarmínu (E 132) (pro Laramo 50 mg, 150 mg a 200 mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
K dispozici jsou velikosti balení 14, 28, 56 a 168 potahovaných tablet v průhledných PVC/PVDC
blistrech zatavených hliníkovou fólií.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ARDEZ Pharma, spol. s r.o.
V Borovičkách 252 26 Kosoř
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
50 mg: 21/450/19-C
100 mg: 21/451/19-C
150 mg: 21/452/19-C
200 mg: 21/453/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. 04
10. DATUM REVIZE TEXTU
28. 4.
Více o léku Laramo
Laramo
আমাদের ফার্মেসী থেকে আমাদের অফারে পণ্য নির্বাচন
|
মজুদ | থেকে শিপিং 79 CZK 69 CZK |