Verria

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální
dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUCτ). Perorální
udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg
(nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu
jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních
dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od
podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky 2x denně, přičemž
ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne ke dni 6.
Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1–2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUCτ o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.
Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky mozkomíšního
moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech
těchto pacientů.
Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.
Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
Studie in vivo ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15–20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol metabolizovat slabě. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolismem vorikonazolu 3–5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než
u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu, než jejich
homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.
Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.
Eliminace
Vorikonazol se metabolizuje v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě
močí.
Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.
Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce dosahuje přibližně 6 hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani
vylučování vorikonazolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 %
a AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18–45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami (≥65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax a AUCτ.
V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti
a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.
Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥65 let) hodnota Cmax
o 61 % a hodnota AUCτ o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými staršími
ženami (≥65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly
v hodnotách Cmax a AUCτ.
V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné úpravy dávek.
Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze
údajů získaných od 112 imunokompromitovaných ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných
dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x
denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací
dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními
tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími.
U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty.
Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí
po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice
u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu
u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická
dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností
vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.
Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než
u dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12 až 14letí dospívající
s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou
(clearance kreatininu 41–60 ml/min) až těžkou (clearance kreatininu <20 ml/min) poruchou funkce
ledvin nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba
vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná
(viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg
2x denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná.
Farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater nejsou k dispozici (stupeň C podle Child-
Pughovy klasifikace) (viz body 4.2 a 4.4).