Trisenox

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku

Mechanismus účinku přípravku TRISENOX není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává změny
v morfologii a fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny humánní promyelocytární leukemie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo
degradaci fúzního proteinu promyelocytární leukemie/alfa receptoru kyseliny retinové alfa
Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaní pacienti s APL, kteří nejsou ohroženi vysokým rizikem
TRISENOX byl studován u 77 nově diagnostikovaných pacientů s APL ohrožených nízkým až
středním rizikem v kontrolované, randomizované klinické studii noninferiority fáze 3, která
srovnávala účinnost a bezpečnost přípravku TRISENOX v kombinaci s kyselinou all-transretinovou
přítomností tjádře v leukemických buňkách. K dispozici nejsou žádné údaje o pacientech s variantními
translokacemi, jako je tarytmiemi, abnormalitami EKG atriální tachykardie v současnosti nebo v anamnéze, klinicky významná klidová bradykardie
přední hemiblok, bifascikulární blokTRISENOX obdrželi perorálně ATRA v dávce 45 mg/m2 denně a intravenózně TRISENOX v dávce
0,15 mg/kg denně do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byla ATRA podávána ve stejné
dávce po dobu 2 týdnů s přerušením v délce 2 týdny, celkem v 7 cyklech. Přípravek TRISENOX byl
aplikován ve stejné dávce 5 dnů v týdnu po 4 týdny s přerušením v délce 4 týdnů, a to celkem ve
cyklech. Pacienti v léčebné skupině s ATRA a chemoterapií obdrželi intravenózně idarubicin
v dávce 12 mg/m2 ve dny 2, 4, 6 a 8 a perorálně ATRA v dávce 45 mg/m2 denně až do dosažení
kompletní remise. Během konsolidace byl pacientům podáván idarubicin v dávce 5 mg/m2 ve dny 1 až
a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů. Poté jim byl intravenózně aplikován mitoxantron
v dávce 10 mg/m2 ve dny 1 až 5 a znovu ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů, a nakonec
jednorázová dávka idarubicinu 12 mg/m2 a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů. Každý
cyklus konsolidace byl zahájen při hematologickém zotavení z předchozího cyklu, definovaném jako
absolutní počet neutrofilů > 1,5×109/l a trombocytů > 100×109/l. Pacienti v léčebné skupině
ATRA+chemoterapie též podstoupili udržovací léčbu až po dobu 2 let, která sestávala z perorálně
podávaného merkaptopurinu v dávce 50 mg/m2 denně, intramuskulárně podávaného methotrexátu
v dávce 15 mg/m2 týdně a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně pod dobu 15 dnů jednou za 3 měsíce.

Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 níže:

Tabulka Cílový parametr ATRA +
TRISENOX
[%]
ATRA +
chemoterapie
[%]
Interval
spolehlivosti


P-hodnota
2letá doba přežití
bez příhod rozdíl, 2-procentních
bodů
p < 0,pro noninferioritu

p = 0,pro superioritu
ATRA+TRISENOX
Kompletní
hematologická
remise 100 95 p = 0,2letá doba
celkového přežití
99 91 p = 0,2letá doba přežití
bez nemoci incidence relapsu
6 p = 0,APL = akutní promyelocytární leukemie; ATRA = kyselina all-transretinová

Relabující/refrakterní APL
TRISENOX byl studován u 52 pacientů s APL, kteří byli předtím léčeni antracyklinem a retinoidy, a
to ve dvou otevřených, jednoduchých nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo o
klinickou studii jednoho řešitele v devíti institucích 0,16 mg/kg/den dostávali fixní dávku 0,15 mg/kg/den. TRISENOX byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou
hodin až do doby, kdy byla kostní dřeň oproštěna od leukemických buněk, maximálně však po dobu
60 dní. Pacienti s kompletní remisí dostali v rámci konsolidační léčby přípravkem TRISENOX dalších
25 dávek v pětitýdenním období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů ve studii konané v rámci jedné instituce a 4 týdny Kompletní remise byla definována jako absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni a
periferní obnova trombocytů a leukocytů.

Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1 – 6 předchozích léčebných
režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii
relabovali po 1 – 4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci
kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let rozmezí 9 až 75 let
Přehled výsledků je uveden v následující tabulce 4:

Tabulka Studie v jediném místě
hodnocení
n = Multicentrická studie
n = Dávka přípravku
TRISENOX v mg/kg/den
0,16 Doba, než došlo k remisi
kostní dřeně 32 dní 35 dní
Doba, než došlo ke
kompletní remisi 54 dní 59 dní
Přežití po 18 měsících 
obou došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů

V rámci následné léčby po konsolidaci dostávalo sedm pacientů ve studii konané v jediném místě
hodnocení a 18 pacientů v multicentrické studii další udržovací léčbu přípravkem TRISENOX. Tři
pacienti ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po
ukončení léčby přípravkem TRISENOX transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián
trvání kompletní remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické
studii jej nebylo dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném
místě hodnocení, střední doba následné péče představovala 28 měsíců V multicentrické studii žilo 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců 25
Months
Single Cente
Multicenter Study
At Risk
Deaths
18-Month

Legenda: Single center – Jediné místo hodnocení
Multicenter Study – Multicentrická studie
At risk – Rizikových
Deaths – Úmrtí
18-month – 18 měsíců
Months – Měsíce

Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RARα k normálu
pomocí reverzní transkriptázové - polymerázové řetězové reakce
Cytogenetika po léčbě přípravkem TRISENOX

Tabulka Pilotní studie v jediném
místě hodnocení
n s kompletní remisí = Multicentrická studie
n s kompletní remisí =
Konvenční
cytogenetika
[tNeprovedena
Provedena
Nehodnotitelná






31 %
RT-PCR u PML/
RARα

Negativní
Pozitivní
Nehodnotitelné






27
Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let.
Poměr odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. Zkušenosti s účinky přípravku TRISENOX u variantní
APL obsahující chromozomální translokace t
Pediatrická populace
Zkušenosti u dětí jsou limitované. Ze 7 pacientů do 18 let věku přípravkem TRISENOX v doporučené dávce 0,15 mg/kg/den 5 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi