Tecfidera

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou zrudnutí účinky Zrudnutí během prvního měsíceúčinky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby přípravkem Tecfidera. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby jsou zrudnutí nežádoucí účinky
Ve fázích 2 a 3 klinických studií kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studií byl
přípravek Tecfidera podáván celkem 2 513 pacientům po dobu až 12 let, přičemž souhrnná doba
expozice byla ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl přípravek Tecfidera
podáván po dobu nejméně 5 let a 426 pacientům byl přípravek Tecfidera podáván po dobu nejméně
10 let. Výsledky nekontrolovaných klinických studií odpovídají výsledkům klinických studií
kontrolovaných placebem.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních
hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je vyjádřena podle následujících
kategorií:
- Velmi časté - Časté - Méně časté - Vzácné - Velmi vzácné - Není známo
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Frekvenční kategorie
Infekce a infestace Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie Herpes zoster Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie Časté 
䰀吀AnafylaxeHypoxieAngioedémCévní poruchy一癡Respirační, hrudní
Gastrointestinální poruchy一慵穥Bolest vBolest břichaGastritidaGastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté

Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté

Poškození jater indukované
lékem
Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace Pocit horka
Časté 
VyšetřeníPřítomnost albuminu vSnížení počtu bílých krvinek  
Popis vybraných nežádoucích účinků

Zrudnutí
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může
zahrnovat další příznaky se častěji vyskytují na začátku léčby zrudnutí přípravkem Tecfidera. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru.
Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených přípravkem Tecfidera 3 % léčbu z důvodů zrudnutí
vyrážkou a/nebo pruritem se objevila u méně než 1 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera body 4.2, 4.4 a 4.5
Gastrointestinální nežádoucí účinky

Incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků %], bolest v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %]
a dyspepsie [5 % vs. 3 %]s placebovou skupinou. Gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou začnou vyskytovat v první fázi
léčby nežádoucí účinky mohou vyskytovat přechodně v průběhu celé léčby přípravkem Tecfidera. U většiny
pacientů byly gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta
gastrointestinálních nežádoucích účinků včetně gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána
u 1 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera
Funkce jater

Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku ULN. Nárůst incidence
zvýšení jaterních aminotransferáz u pacientů při léčbě přípravkem Tecfidera ve srovnání s placebovou
skupinou byl zaznamenán většinou během prvních šesti měsíců léčby. Zvýšení alaninaminotransferázy
na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera. K ukončení léčby z důvodu
zvýšených jaterních aminotransferáz došlo v < 1 % případů bez rozdílu v obou skupinách pacientů
léčených přípravkem Tecfidera nebo placebem. Ve studiích kontrolovaných placebem nebyla
pozorována zvýšení hladin aminotransferáz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového
bilirubinu > 2násobek ULN.

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání přípravku Tecfidera hlášeny případy zvýšení
hladin jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULNpřerušení léčby.

Lymfopenie

V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů počet lymfocytů. Při léčbě přípravkem Tecfidera klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního roku
a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně 30 %
oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí. Počty
lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených
přípravkem Tecfidera. U jednoho pacienta léčeného přípravkem Tecfidera byl zjištěn počet lymfocytů
< 0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/lLehká lymfopenie středně těžká lymfopenie minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; těžká lymfopenie < 0,5 × 109/lskupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni
< 0,5 × 109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
přípravkem Tecfidera pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s hodnotami
< 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných
klinických studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu přípravkem Tecfidera s počtem lymfocytů pod
LLN, sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U přípravku Tecfidera byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama PML z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u 1 pacienta užívajícího přípravek Tecfidera, který
vykazoval prolongovanou těžkou lymfopenii případ byl fatální. Po uvedení přípravku na trh se PML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké
a lehké lymfopenie
U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů byl
proměnlivý
Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě
přípravkem Tecfidera. Nicméně PML se vyskytla i u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů
z období po uvedení přípravku na trh se navíc vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.

Infekce varicella zoster virem

V souvislosti s přípravkem Tecfidera byly hlášeny infekce varicella zoster virem. V dlouhodobé
prodloužené studii, ve které bylo léčeno 1 736 pacientů s RS, došlo přibližně u 5 % subjektů k jedné
nebo více příhodám infekce varicella zoster virem, přičemž 42 % bylo mírných, 55 % středně
závažných a 3 % byly závažné. Doba do nástupu od první dávky přípravku Tecfidera se pohybovala
přibližně od 3 měsíců do 10 let. U čtyř pacientů se vyskytly závažné příhody, které všechny odezněly.
Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla závažná infekce varicella zoster virem, měla počty
lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot. U většiny subjektů, jejichž počty lymfocytů se
zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako středně těžká nebo těžká. Po uvedení
přípravku na trh byla většina případů infekce varicella zoster virem nezávažná a infekce odezněla
s léčbou. K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů varicella zoster virem po uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla
středně těžkou lymfopenii 0,2 × 109/l
Laboratorní abnormality

V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči u pacientů léčených přípravkem Tecfidera Nepříznivé klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.

Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených přípravkem Tecfidera ve srovnání
s placebovou skupinou letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %zvýšily při podávání přípravku Tecfidera oproti placebu výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Pediatrická populace

V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení s délkou trvání 96 týdnů byli
pediatričtí pacientů s RR RS méně než 18 letpo zbytek léčby. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl podobný dříve pozorovanému
bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.

Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací. Gastrointestinální
poruchy, stejně jako respirační, hrudní a mediastinální poruchy a nežádoucí účinky zahrnující bolest
hlavy a dysmenoreu byly u pediatrické populace hlášeny častěji nežádoucí účinky byly u pediatrických pacientů hlášeny v následujících procentuálních zastoupeních:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených přípravkem Tecfidera oproti
31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených přípravkem
Tecfidera nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených přípravkem
Tecfidera oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených
přípravkem Tecfidera nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientek léčených přípravkem Tecfidera oproti 7 % pacientek
léčených interferonem beta-1a.

V malé, 24týdenní, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve věku od 13 let
do 17 let n = 22profil podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.