Sutent

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální
selhání, srdeční selhání, plicníembolie, perforace střev a krvácení gastrointestinálníkrvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozkunežádoucím účinkůmvšech stupňů závažnostiregistračních studiíchporuchy plantární erytrodysestézie. Tyto symptomymohou zmizetvprůběhuléčby. Hypothyreóza se může
rozvinout během léčby. Hematologické poruchy mezi nejčastějšími nežádoucími účinky léku.
Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8dále a které byly
považovány za eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly multisystémové orgánové selhání,
diseminovanou intravaskulární koagulaci, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci, pneumotorax,
šok a náhlé úmrtí.
Tabulkový přehlednežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které bylyhlášeny u pacientů sGIST,MRCC a pNETdo databáze souhrnných
údajů ze studií se7115pacienty, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, četnosti a stupně
závažnosti jsou rovněž zahrnuty. Vkaždé skupině četnostijsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté <1/100nelze určitTabulka1 –Nežádoucí účinky hlášené vklinických studiích
Třídy
orgánového
systému
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéNení
známo
Infekce a
infestace
Virové infekcea
Respirační infekceb,*
Abscesc,*
Mykotické infekced
Infekce močových
cest
Kožní infekcee
Sepsef,*
Nekrotizující
fasciitida*
Bakteriální infekceg
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopenie
Anemie
Leukopenie
LymfopeniePancytopenieTrombotická
mikroangiopatie
h,*
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Angioedém
Endokrinní
poruchy
HypotyreózaHypertyreózaZánět štítné
žlázy
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť
kjídlui
Dehydratace
Hypoglykemie
Syndrom lýzy
tumoru*
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Poruchy chutij
Periferní neuropatie
Parestézie
Hypestézie
Hyperestézie
Krvácení do mozku*
Cévní mozková
příhoda*
Tranzitorní
ischemická ataka
Syndrom
posteriorní
reverzibilní
encefalopatie*
Poruchy okaPeriorbitální otok
Otok očních víček
Zvýšené slzení
Srdeční poruchy Ischemie myokarduk,*
Snížení ejekční
frakcel
Městnavé srdeční
selhání
Infarkt myokardum*
Srdeční selhání*
Kardiomyopatie*
Perikardiální efúze
Prodloužený
interval QT na
elektrokardiogramu
Selhání levé
komory*
Torsade de
pointes
CévníporuchyHypertenze Hluboká žilní
trombóza
Návaly horka
Zarudnutí
Nádorové krvácení*Aneurysm
ata
aarteriální
disekce*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Plicníembolie*
Pleurální efuze*
Hemoptýza
Námahová dušnost
Orofaryngeální
bolestn
Překrvení nosní
sliznice
Sucho vnose
Krvácení do plic*
Respirační selhání*
Třídy
orgánového
systému
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéNení
známo
Gastrointestinál
ní poruchy
Stomatitidao
Abdominální bolestp
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zácpa
Gastroezofageální
reflux
Dysfagie
Krvácení do trávicího
traktu*
Ezofagitida*
Břišní distenze
Břišní diskomfort
Rektální krvácení
Krvácení dásní
Vředy vústech
Proktalgie
Cheilitida
Hemoroidy
Glosodynie
Bolest úst
Sucho v ústech
Flatulence
Nepříjemný pocit v
ústech
Říhání
Gastrointestinální
perforaceq,*
Pankreatida
Anální píštěl
Kolitidar
Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní selhání*
Cholecystitidas,*
Abnormální funkce
jater
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní diskoloracet
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestézie
Vyrážkau
Změny barvy vlasů
Suchá pokožka
Odlupování kůže
Kožní reakcev
Ekzém
Puchýře
Erytém
Alopecie
Akné
Pruritus
Hyperpigmentace
kůže
Kožní léze
Hyperkeratóza
Dermatitida
Poruchy nehtůw
Erythema
multiforme*
Stevens-
Johnsonův
syndrom*
Pyoderma
gangrenosum
Toxická
epidermální
nekrolýza*
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest v
končetinách
Artralgie
Bolest zad
Muskuloskeletální
bolest
Svalové spasmy
Myalgie
Svalováslabost
Osteonekróza čelisti
Píštěl*
Rabdomyolýza*
Myopatie
Poruchy ledvin a
močových cest
Renální selhání*
Akutní renální
selhání*
Chromaturie
Proteinurie
Krvácení
domočového traktu
Nefrotický
syndrom
Celkovéporuchy
a reakce v místě
aplikace
Zánětsliznice
Únavax
Otoky
Horečka
Bolest na hrudi
Bolest
Onemocnění podobné
chřipce
Třesavka
Porucha hojení
Třídy
orgánového
systému
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéNení
známo
Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti
Pokles počtu
leukocytů
Zvýšení lipázy
Pokles počtu
trombocytů
Pokles hemoglobinu
Zvýšená amylázaz
Zvýšená
aspartátaminotransfer
áza
Zvýšená
alaninaminotransferáz
a
Zvýšený kreatinin v
krvi
Zvýšený krevní tlak
Zvýšená kyselina
močová v krvi
Zvýšená
kreatinfosfokináza
vkrvi
Zvýšení
tyreostimulačního
hormonu *Včetně fatálních příhod.
Následující pojmy kombinují:
aNazofaryngitidu a herpes úst
bBronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
cAbsces, absces končetiny, anální absces, gingiválníabsces, jaterní absces, absces pankreatu, perineální
absces, perirektální absces, absces konečníku, subkutánní absces a zubní absces
dEzofageální kandidózu a orální kandidózu
eCelulitidu a kožní infekci
fSepsi a septický šok
gAbdominálníabsces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
hTrombotickámikroangiopatie, trombotická trombocytopenickápurpura, hemolyticko-uremický syndrom
iSníženou chuť kjídlu a anorexii
jDysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti
kAkutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzikoronární arterie,
ischemii myokardu
lSníženou/abnormální ejekční frakci
mAkutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, němý infarkt myokardu
nOrofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
oStomatitidu a aftózní stomatitidu
pBolest břicha, bolest dolní poloviny břicha abolest horní poloviny břicha
qGastrointestinální perforaci aintestinální perforaci
rKolitidu aischemickou kolitidu
sCholecystitidu aakalkulóznícholecystitidu
tZežloutnutí kůže, změnubarvy kůžea poruchu pigmentace
uPsoriatiformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku,
generalizovanou vyrážku, makulóznívyrážku, makulopapulóznívyrážku a svědícívyrážku
vKožní reakci a kožní poruchu
wPoruchu nehtů a diskoloraci nehtu
xÚnava aastenie
yOtok obličeje, otok a periferní otok.
zAmyláza a zvýšenáamyláza
Popis vybraných nežádoucích reakcí
Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí Byly hlášeny případy nekrotizující fasciitis, včetně perinea, někdy sfatálním průběhembod 4.4Poruchy krve a lymfatického systému
Poklesy celkového počtu neutrofilů 3. a 4.stupně závažnosti byly hlášeny u 10%, resp. 1,7%
pacientů v klinické studii III. fáze zaměřené na GIST, u 16%, resp. 1,6% pacientův klinické studii
fáze III zaměřené na metastazující renální karcinom studii fáze III u pNET u 3,7%, resp. 0,4% pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na GIST, u 8,2% resp. 1,1%
pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na MRCC a u 3,7%, resp. 1,2% pacientů vklinické studii
fáze III zaměřené na pNET Vklinické studii fáze III zaměřené naGIST se objevily případy krvácení u 18% pacientů užívajících
sunitinib vporovnání se 17% pacientů užívajících placebo. U nepředléčených pacientů s MRCC
užívajících sunitinib mělo příhodu krvácení 39% pacientů ve srovnání s 11% pacientů užívajících
interferon-α pacientů užívajících sunitinib v porovnání s 5 užívajících sunitinib u na cytokiny-refrakterního MRCC se krvácení vyskytlo u 26%. Případy
krvácení, vyjma epistaxe, se vyskytovaly u 21,7% pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze
III zaměřené na pNET ve srovnání s9,85% pacientů užívajících placeboV klinických hodnoceních se objevilo krvácení do tumorupřibližně u 2% pacientů s GIST.
Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce,včetně angioedémuEndokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účineku 7pacientů2studií sna cytokiny refrakterním MRCC, u 61pacientů Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu cytokiny refrakterním MRCC. Celkově 7% pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní
známky léčbu vyžadující hypotyreózy. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2% pacientů s GIST
užívajících sunitinib v porovnání s 1% užívajícím placebo. V klinické studiifáze III zaměřené na
pNET byla hlášena hypotyreóza u 6pacientů užívajícího placebo.
Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s karcinonemprsu; přípravek
Sutent není schválen kléčběkarcinomuprsu. V 1 studii byla hlášena hypotyreóza u 15pacientů léčených sunitinibem au3hlášen u1léčbou. Hypertyreóza nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla hlášena
u1u31TSH v krvi byl hlášen u12léčenéhokapecitabinem. Hypertyreóza byla hlášena u4nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Snížený TSH v krvi byl hlášen
u3Zvýšený T4 byl hlášen u2kapecitabinem. Zvýšený T3 byl hlášen u1žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Všechny hlášené účinky naštítnou žlázu byly stupně 1–Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů spNET byl hlášen zvýšený výskytpřípadů hypoglykemie vporovnání spacienty sMRCC
a GIST. Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných vklinických studiích nebyla
posuzována jako související se studijní léčbou Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování bylohlášeno několik případů
leukoencefalopatiepacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami i bez nichSrdeční poruchy
V klinických hodnoceních byly zaznamenány případy snížení ejekčnífrakce levékomory 20% a pod dolní hranici normálních hodnot přibližně u2% pacientů, u kterých byl GIST léčen
sunitinibem, u4% pacientů s na cytokiny refrakterním MRCC au2% pacientů sGIST užívajících
placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní ačasto se při pokračující léčbě zlepšily.
Ve studii nepředléčeného MRCC mělo 27% pacientů užívajících sunitinib a 15% pacientů užívajících
IFN-hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů sunitinib, byla stanovena diagnóza CHF.
„Srdeční selhání“, „městnavé srdeční selhání“nebo „selhání levé komory“byly hlášeny u1,2%
pacientů s GIST léčených sunitinibem au1% pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze III
zaměřené naGIST každém rameni studie cytokiny-refrakterním MRCC se u 0,9% pacientů vyskytl s léčbou související fatální infarkt
myokardu a ve studii fáze III u nepředléčených pacientů s MRCC se vyskytly fatální srdeční příhody u
0,6% pacientů v rameni s IFN-a u 0% pacientů v rameni se sunitinibem. V klinické studii fáze III
zaměřené na pNET se u 1selhání.
Cévní poruchy
Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování
sunitinibu bylo sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7% těchto pacientů
shypertenzí. U žádného z pacientů nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Závažná hypertenze
solidními tumory. U nepředléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena
přibližně u 33,9% pacientů ve srovnání s 3,6% pacientů užívajících interferon-α. U nepředléčených
pacientů se závažná hypertenze objevila u 12% pacientů užívajících sunitinib a u <1% pacientů
užívajícíchIFN-α.V klinické studii fáze III zaměřené na pNET byla hypertenze zaznamenána u
26,5% pacientů užívajících sunitinib ve srovnání se 4,9% pacientů užívajících placebo. Závažná
hypertenze se vyskytovala u 10% pacientů spNET užívajících sunitinib a 3% pacientů s pNET
užívajících placebo.
Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1,0% pacientů se
solidními tumory, kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a RCC.
Ve studie fázeIII zaměřené na GIST prodělalo žilnítromboembolickou příhodu sedm pacientů užívajících sunitinib a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózypacientů 3. stupněa u 2 pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto 7 pacientů sGIST přerušilo
léčbu po prvním zpozorování HŽT.
Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u třinácti fáze III s nepředléčeným MRCC a u 4 pacientů Devět z těchto pacientů mělo plicní embolii, 1pacient2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto
pacientů mělo HŽT, 1 pacient
1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient4. stupně.

U jednoho pacienta s plicní embolií ve studii s na cytokiny refrakterním MRCCdošlo kpřerušení
léčby.
U pacientů s nepředléčeným MRCC užívajících IFN-se objevilo6případů tromboembolicképříhody;1 pacient embolie, všichni 4. stupně.
Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 pacientů v rameni s placebem v klinické studii fáze III zaměřené na pNET. Dva z těchtopacientů
užívajících placebo měli HŽT, 1pacient2. stupně a 1 pacient 3. stupně.
V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné případy s fatálním
průběhem. Případy s fatálním průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.
Případy plicníembolie byly pozorovány u přibližně 3,1% pacientů s GIST a u přibližně 1,2%
pacientů s MRCC, kteří užívali sunitinib ve studiích fáze III. Nebyly hlášeny žádné případy plicní
embolie u pacientů s pNET užívajících sunitinib ve studiíchfáze III. Vzácné případy s fatálním
průběhem byly pozorovány vrámci poregistračního sledování.
Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12měsíců, byli zklinických
studií se sunitinibem vyřazeni.
U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze III, byly respirační příhody pleurální efuze, plicní embolie nebo plicní edémpřibližně u 26,7% pacientů s MRCC a u 12% pacientů s pNET.
Přibližně 22,2% pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib
vklinických studiích,prodělalo plicní příhodu.
Gastrointestinální poruchy
Byly hlášeny závažné případy pankreatitidy, některé sfatálním průběhem. Pankreatitida byla u
pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorovánaméně často žádný případ pankreatitidy související sléčbou v klinické studii fáze III zaměřené na pNET bod4.4Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášenou 0,98% pacientů užívajících placebo ve studii fáze III
zaměřenéna GIST.
Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy,hepatitidunebo
jaterní selháníPoruchy kůže a podkožnítkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidlareverzibilní po vysazení sunitinibubod4.4Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy, některé sakutním renálním selháním. Pacienti
se známkami nebo příznaky svalové toxicity by měli být léčeni podle standardů lékařské praxebod4.4Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené snekrózou a regresí tumoru, uněkterých případů
byl hlášen fatální průběhByly hlášeny případy osteonekrózy čelistiznich se objevila u pacientů,u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice
intravenózním bisfosfonátůma/nebo dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok
vanamnéze Vyšetření
Údaje z neklinických učlověka, indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního
potenciálu Prodloužení QTc intervalu nad 500ms bylo hlášeno u0,5% a změny od výchozí hodnoty ovíce než
60ms byly hlášeny u 1,1% ze 450pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou
považovány za potenciálně významnézměny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických
koncentracích se u sunitinibu prokázalo prodloužení QTcF intervalu Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24pacientů ve věku 20–87let, s pokročilými
malignitami. Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má vliv na QTc interval jako střední změna adjustovaná na placebo >10ms s horní hranicí 90% intervalu spolehlivosti
>15msvyšší než terapeutické koncentraci pacienta nebyla hodnota QTc intervalu >500ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den pozorován 24hodin po dávce zahajovací dávce 50mgnálezu není jasný.
Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo
vyšším než terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů vhodnotitelné nebo ITT populacinebylo pozorováno prodloužení QTcintervalu, které by bylo považováno za „závažné“ rovnající se nebo větší než stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucíchúčinků
[CTCAE]verze 3.0Při terapeutických plazmatických koncentracích bylamaximální střední změna QTcF intervalu
terapeutických koncentracích byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty 15,4ms
změnu QTcFintervaluod výchozí hodnoty 5,6ms. U žádného subjektu nedošlo k prodloužení QTc
intervalu většímu než 2. stupněDlouhodobá bezpečnost upacientů sMRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu upacientů sMRCC byla analyzována v9ukončených klinických
studiích, které byly provedeny vrámci léčby první linie, nabevacizumab refrakterního ana cytokiny
refrakterního MRCC. Analýza zahrnovala 5739pacientů, znichž 807 6let. Ztěchto 807pacientů dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků
spojených sléčbou poprvé objevila během 6měsíců až 1roku apoté došlo kjejich postupné
stabilizaci či snižování jejich frekvence. Výjimkou ztohoto vzorce byla hypotyreóza, jejíž frekvence
se postupně zvyšovala, anové případy se objevovaly během celého 6letého období. Nezdá se, že by
prodloužená léčba sunitinibem souvisela snovými typy nežádoucích účinků spojených sléčbou.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fázeI seskalací dávky, otevřené studie
fázeII, jednoramenné studie fázeI/II apublikací, jak je uvedeno níže.
Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fázeIseskalací dávky u 35pacientů
zahrnujících 30pediatrických pacientů 21letdiagnózu. U všech účastníků studie se projevily nežádoucí účinky léku;ve většině byly tyto účinky
závažné byly gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava azvýšená hodnota ALT.Riziko srdečních
nežádoucích účinků léku se jevilovyšší u pediatrických pacientů spředchozí expozicí účinkům
srdečního ozařování neboantracyklinu vporovnání spacienty, u nichž kpředchozí expozici nedošlo.
Utěchto pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům nebo srdečnímu ozařování byla
určena maximální tolerovaná dávka Byla provedena otevřená studie fázeII u29pacientů zahrnujících 27pediatrických pacientů 16letgliomem vysokého stupně malignity nebo ependymomem. Užádné skupiny nebyly pozorovány
nežádoucí účinky 5.stupně. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými sléčbou pokles počtu neutrofilů Byla provedena jednoramenná studie fáze1/2 u6pediatrických pacientů spokročilým neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravkubyly průjem,
nauzea, pokles počtu leukocytů, neutropenie abolest hlavy, každý u3pacientů 1.a2.stupeň závažnosti. Učtyř ze 6pacientů 3–4.stupně a4.stupeň –neutropenie u1pacientaúčinky nebo nežádoucí účinky přípravku5.stupně. Bezpečnostní profil vrámci klinické studie
ipublikací odpovídá známému bezpečnostnímu profilu udospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.