Sunitinib mylan

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu
tumoru, patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako
inhibitor receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární
endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk
(KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase­3, FLT3), receptoru kolonie
stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk
(glial cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit vykazoval
v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním
gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich
zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib
netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která
znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny (MRCC) a v léčbě
pacientů s neresekovatelným pNET.

Účinnost je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a zvýšení přežití
u GIST, na přežití bez známek progrese (progression free survival, PFS) a na výskytu objektivní
odpovědi (objective response rates, ORR) u nepředléčeného a/nebo na cytokiny refrakterního MRCC
a na PFS u pNET.

Gastrointestinální stromální tumory
Počáteční, otevřená fáze studie se zvyšující se dávkou byla provedena u pacientů s GIST poté, co
selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky
800 mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů
dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou / 2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34,0 týdnů (95% CI: 22,0, 46,0).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovanástudie sunitinibu fáze III byla provedena
u pacientů s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby
v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii
bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placeba perorálně jednou
denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů
užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním hodnoceným cílovým parametrem této
studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) definovaný jako čas od
randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované
průběžné analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI: 21,3, 34,1) jako výsledek
hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdnů (95% CI: 16,0, 32,1) jako výsledek hodnocení nezávislými
posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byla zaznamenána při
užívání placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4, 10,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdnů
(95% CI: 4,4, 10,0) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití
(OS) byl statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib [poměr rizika (HR): 0,491; (95% CI:
0,290; 0,831)], riziko úmrtí bylo ve skupině placeba dvakrát vyšší než ve skupině léčené sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně
dostávali placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila
výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST
Dvojitě zaslepená léčbaa
Medián (95% CI) Poměr rizika Léčba cross-
over skupiny
s placebemb
Cílový
parametr
Sunitinib Placebo (95% CI) p-
hodnota
Primární
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233; 0,466) < 0,001 –
Závěrečná 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244; 0,472) < 0,001 10,4 (4,3; 22,0)
Sekundární
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238; 0,467) < 0,001 –
Závěrečná 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; 0,475) < 0,001 –
ORR (%)d
Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (–) NA 0,006 –
Závěrečná 6,6 (3,8; 10,5) 0 (–) NA 0,004 10,1 (5,0, 17,8)
OS (týdny)e
Průběžná – – 0,491 (0,290; 0,831) 0,007 –
Závěrečná 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679; 1,129) 0,306 –
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese
tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci (intent-to-treat population, populace léčená
dle původního léčebného záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno.
b Výsledky účinnosti od 99 pacientů, kteří po odslepení přešli z ramene s placebem do ramene se
sunitinibem. Vstupní výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na
hodnocení zkoušejícími.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž
byla potvrzena odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián celkového přežití (OS, overall survival) u ITT populace byl 72,7 týdnů ve skupině léčené
sunitinibem a 64,9 týdnů ve skupině s placebem (HR: 0,876; 95% CI: 0,679, 1,129; p = 0,306).
V rámci této analýzy byli do skupiny s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této
skupiny, kteří následně obdrželi otevřenou léčbu sunitinibem.

Nepředléčený metastazující renální karcinom (MRCC)
Randomizovaná, multicentrická, mezinárodní studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost
sunitinibu v porovnání s interferonem­α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo
randomizováno 750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem
v opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu
týdnů, po kterých následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), nebo interferon­α podávaný subkutánní
injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units – MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí
týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců
(rozmezí: 0,1–45,6) u léčby interferonem­α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny
u 23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon- α. Z důvodu
nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu­α. K přerušení
léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících
interferon­α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů
(27 %) užívajících interferon­α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze
studie. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala
statisticky signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu­α, v této studii byl medián PFS pro
skupinu léčenou sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem-α;
HR byl 0,415 (95% interval spolehlivosti: 0,320, 0,539, p­hodnota < 0,001). Ostatní cílové parametry
zahrnovaly ORR, celkové přežití (OS, overall survival) a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení
bylo ukončeno po dosažení primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní
odpovědi na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícím v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %,
51 %) a v rameni s interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p < 0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem­α. Medián celkového
přežití (OS) byl 114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1, 142,9) a 94,9 týdnů v rameni
s interferonem­α (95% CI: 77,7, 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673, 1,001; p = 0,0510 podle
nestratifikovaného log-rank testu).

Celková doba přežití bez progrese (overall PFS) a celkové přežití (OS) pozorované u ITT populace,
která byla vyšetřena základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro nepředléčený mRCC
Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib
(n = 375)
IFN­α
(n = 375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese nebo nezemřel [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla
pozorována progrese nebo zemřel [n (%)] 214 (57,1) 199 (53,1)
Přežití bez progrese (PFS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa < 0,Souhrn celkového přežití (OS)
U subjektu hodnocení není známo, zda
zemřel [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n
(%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
Celkové přežití (OS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA; NA) NA (NA; NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
p-hodnotaa 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů;
NA = není k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu.

Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny
Studie fáze II se sunitinibem byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové
léčbě interleukinem­2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg
sunitinibu perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby
tak, aby byl zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem účinnosti
byl výskyt objektivní odpovědi (objective response rates, ORR) vycházející z kritérií hodnocení
odpovědi u solidních tumorů (response evaluation criteria in solid tumor, RECIST).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5 % (95% interval spolehlivosti: 24,7; 49,6) a medián
TTP 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti: 24,0; 46,4).

Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest
pacientů užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi (ORR).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové
přežití (overall survival, OS).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% interval spolehlivosti: 26,8; 47,5). Medián
DR a OS nebyl zatím dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Podpůrné otevřené multicentrické klinické studii fáze II hodnotilo účinnost a bezpečnost podávání
sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými pNET.
U kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na léčbu 17 %
(primární cílový parametr).

Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení fáze III podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů
s neresekovatelnými pNET.

Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce
37,5 mg jednou denně bez plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).

Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění u pacientů, kteří užívali
sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalším cílovým parametrem bylo porovnat celkové
přežití, výskyt objektivní odpovědina léčbu, výsledky hlášené pacientem a bezpečnost.

Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné.
Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů,
kteří užívali placebo. Celkem 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se
72 % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu
analogy somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu
ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců ve skupině, která užívala sunitinib, ve srovnání
s 5,5 měsíci ve skupině, která užívala placebo [poměr rizika : 0,418 (95% CI: 0,263, 0,662)
p = 0,0001)]; podobné výsledky progrese onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné
odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz
tabulka 4. Poměr rizika (HR) favorizující použití sunitinibu byl pozorován u všech podskupin podle
hodnocených základních charakteristik včetně počtu předchozích systémových terapií. Celkově
29 pacientů v rameni se sunitinibem a 24 v rameni s placebem nepodstoupilo dříve žádnou systémovou
léčbu; mezi těmito pacienty byl HR pro PFS 0,365 (95% CI: 0,156, 0,857), p = 0,0156. Podobně
u 57 pacientů v rameni se sunitinibem (včetně 28 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou
a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami) a 61 pacientů v rameni
s placebem (včetně 25 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 36 pacientů se dvěma
nebo více předchozími systémovými léčbami) byl HR pro PFS 0,456 (95% CI: 0,264, 0,787),
p = 0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti
nádoru zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů, než ukončení studie byly
léčeny jako případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku
sunitinibu a podpořila primární analýzu, demonstrující HR 0,507 (95% CI: 0,350, 0,733),
p = 0,000193. Pivotní studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé
komise pro sledování léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejícím, obojí
mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR skenů, která podpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka. 4 – Účinnost u pNET – výsledky studie fáze Parametr účinnosti Sunitinib
(n = 86)
Placebo
(n = 85)
Poměr rizika
(95% CI)
p-hodnota
Přežití bez progrese podle hodnocení
zkoušejícím [medián, měsíce (95%
CI)]
11,(7,4; 19,8)
5,(3,6; 7,4)
0,(0,263; 0,662) 0,0001a
Přežití bez progrese [medián, měsíce
(95% CI)] podle hodnocení odpovědi
tumoru založeném na aplikaci
RECIST kritérií na hodnocení tumoru
zkoušejícím
12,(7,4; 16,9)
5,(3,5; 6,0)
0,(0,252; 0,640) 0,000066a
Přežití bez progrese [medián, měsíce
(95% CI)] podle zaslepené nezávislé
centrální revize hodnocení tumoru
12,(11,1; 20,6)
5,(3,8; 7,2)
0,(0,181; 0,546) 0,000015a
Celkové přežití [5leté sledování]
[medián, měsíce (95% CI)]
38,(25,6; 56,4)
29,(16,4; 36,8)
0,(0,504; 1,057) 0,0940a
Výskyt objektivní odpovědi [%,
(95% CI)]
9,(3,2;15,4) 0 NA 0,0066b
Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, NA = není k dispozici, pNET = pankreatické
neuroendokrinní tumory, RECIST = kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisherův exaktní test

Obrázek 1. PFS analýza ve studii fáze III u pNET – Kaplan-Meierův graf

Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese, pNET =
pankreatické neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% interval spolehlivosti: 20,6,
medián nedosažen) pro rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v ramenu s placebem (95%
interval spolehlivosti: 15,5, medián nedosažen), HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187, 0,894),
p = 0,0204] nebyla konečná. V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21 úmrtí.

Sunitinib (n = 86)
Medián 11,4 měsíců

Placebo (n = 85)
Medián 5,5 měsíců
Pravděpodobnost přežití bez
známek progrese (%)

Poměr rizika = 0,95% CI (0,26–0,66)
p = 0,Čas (měsíce)
Počet subjektů s rizikem
Sunitinib 86 52 34 20 15 4 Placebo 85 42 20 9 2 2
Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta
léčba sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem
zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově z 85 pacientů (69,4 %) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla
určená pro pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie byli
v rameni s placebem. Data celkového přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené otevřené
studii ukázala HR 0,730 (95% CI 0,504, 1,057).

Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života
a 5 oblastí činností (fyzická, funkční, kognitivní, emocionální a společenská) byla u pacientů léčených
sunitinibem zachována ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresekovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze IV
ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 nepředléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování.

Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce, a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9,
16,7), tak v nepředléčené kohortě (95% CI: 7,4, 16,8).

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze I s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až
21 let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako
primární diagnózu. V první části studie byla pozorována dávku limitující kardiotoxicita, a proto byla
studie pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím
(včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí
protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu byl sunitinib všeobecně dobře
snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m²/denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze subjektů
hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno
u 6 pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m², aniž by se prokázal
jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky léku byly celkově podobné účinkům pozorovaným
u dospělých (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze II u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině
s HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů
(6 pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]) (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze I/II s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve
věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m² denně
a 30 mg/m² denně, a dostupná publikovaná data (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů
s GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %)
po selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním)
nebo de novo / po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze bylo u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával
neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů
(66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3.–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta, a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta).
V publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2),
gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky
přípravku (včetně anemie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza
byla provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat farmakokinetické a klíčové cílové parametry
bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 let až 17 let). Tato analýza
byla založena na údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od
pediatrických pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší
věk a menší velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska
bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn
mladším věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím sunitinib u všech podskupin pediatrické populace k
léčbě karcinomu ledviny nebo ledvinné pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy,
sarkomu z jasných buněk, mezoblastického nádoru ledvin, renálního medulárního karcinomu
a rabdomyosarkomu ledviny) (viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím sunitinib u všech podskupin pediatrické populace k
léčbě gastroenteropankreatických neuroendokrinních tumorů (s výjimkou neuroblastomu,
neuroganglioblastomu a feochromocytomu) (viz bod 4.2).