Simvastatin aurovitas

K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů. Léčivé
nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportní dráhy
(např. OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a kyseliny simvastatinové,
což může vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků pro bližší
informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu ovlivnit enzymy či
transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, která mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšené při souběžném podávání s fibráty. Navíc dochází
k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, jejímž výsledkem jsou zvýšené plazmatické
koncentrace simvastatinu (viz dále „Farmakokinetické interakce“ a body 4.3 a 4.4). Pokud se
souběžně podává simvastatin a fenofibrát, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie
překračovalo souhrn jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici
odpovídající farmakovigilanční a farmakokinetické údaje. Při souběžném podávání simvastatinu s
lipidy modifikujícími dávkami niacinu (≥ 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy
myopatie/rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce
Preskripční doporučení ohledně interagujících látek jsou shrnuta v níže uvedené tabulce (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy
Interagující látky Preskripční doporučení
Silné inhibitory CYP3A4:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat




Kontraindikováno se simvastatinem


Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Další fibráty (kromě fenofibrátu)

Nesmí být překročena dávka 10 mg simvastatinu
denně.
Kyselina fusidová

Nedoporučuje se podávat společně se
simvastatinem.
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ 1 g/den)

Nedoporučuje se podávat společně se
simvastatinem u asijských pacientů.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 20 mg simvastatinu
denně.

Lomitapid

U pacientů s HoFH nesmí být překročena dávka
40 mg simvastatinu denně.
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání
simvastatinu u pacientů užívajících daptomycin s
výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby
převáží nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).
Grapefruitová šťáva

Je třeba se vyvarovat požití grapefruitové šťávy
během užívání simvastatinu.

Účinky jiných léků na simvastatin

Interakce zahrnující inhibitory CYP3ASimvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace
inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Souběžné
podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové
(což je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení
expozice kyselině simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-
proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem a
telithromycinem a nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat, stejně jako s
gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně)
nevyhnutelná, je nutno během léčby terapii simvastatinem vysadit (a zvážit podávání jiného statinu).
Při kombinování simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem,
verapamilem nebo diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4), je nutno postupovat opatrně.

Tikagrelor
Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu o 81 %, resp. 56 %
a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastinu o 64 %, resp. o 52 % s individuálním zvýšením až na 3 násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může
vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu. Nebyl
prokázán vliv simvastatinu na plasmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné
podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Flukonazol
Při souběžném podávání simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy (viz
bod 4.4).



Cyklosporin
Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je při souběžném podávání cyklosporinu se simvastatinem zvýšeno;
proto je podávání s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože mechanismus není
zcela prozkoumán, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA
reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku
inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při souběžném podávání danazolu se simvastatinem zvýšeno;
proto je podávání s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice
glukuronidační dráhy a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Souběžné podávání s gemfibrozilem je
kontraindikováno.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Současné podávání této kombinace může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím obou látek.
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba simvastatinem. Viz také bod 4.4.

Amiodaron
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při souběžném podávání amiodaronu se simvastatinem zvýšeno
(viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce
80 mg spolu s amiodaronem. Proto dávka simvastatinu nesmí u pacientů léčených souběžně
amiodaronem překročit 20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu
Verapamil
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při souběžném podávání verapamilu a simvastatinu v dávce
40 mg nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání s
verapamilem k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše částečně v důsledku
inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů souběžně léčených verapamilem
překročit 20 mg denně.

Diltiazem
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při souběžném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce
80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání diltiazemu k
2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4.
Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů souběžně léčených diltiazemem překročit 20 mg denně.

Amlodipin
Pacienti léčení amlodipinem souběžně se simvastatinem mají zvýšené riziko myopatie. Ve
farmakokinetické studii způsobilo souběžné podávání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice
kyselině simvastatinové. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů souběžně léčených amlodipinem
překročit 20 mg denně.

Lomitapid
Při souběžném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a rhabdomyolýzy
zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají souběžně lomitapid, nesmí dávka
simvastatinu překročit 40 mg denně.



Středně silné inhibitory CYP3A4
Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více (viz bod 4.4).

Inhibitory transportního proteinu OATP1B1
Kyselina simvastatinová je substrát transportního proteinu OATP1B1. Souběžné podávání léčivých
přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a
4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Souběžné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících
elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému
riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Niacin (kyselina nikotinová)
Při souběžném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami niacinu (kyseliny nikotinové)
(≥1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy. Ve farmakokinetické studii
vedlo souběžné podání jediné 2g dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním spolu se
simvastatinem v dávce 20 mg k mírnému zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax
kyseliny simvastatinové v plazmě.

Grapefruitová šťáva
Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Souběžné podávání velkých množství (více než litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedlo k
1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se během léčby simvastatinem vyvarovat konzumace
grapefruitové šťávy.

Kolchicin
Existují hlášení myopatie a rhabdomyolýzy při souběžném podávání kolchicinu a simvastatinu
pacientům s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé
klinické sledování.

Daptomycin
Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno současným podáváním inhibitorů HMG-
CoA reduktázy (např. simvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.4).

Rifampicin
Jelikož rifampicin je silným induktorem CYP3A4, může u pacientů dlouhodobě léčených
rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické
studii na normálních dobrovolnících byla hodnota plochy pod křivkou průběhu koncentrace (AUC)
kyseliny simvastatinové při souběžném podávání rifampicinu snížena o 93 %.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin
ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P3A4.

Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s
hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20 až 40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových
antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International
Normalized Ratio, INR), se ve studiích s dobrovolníky a pacienty zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8,
respektive z 2,6 na 3,4. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů


užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením
léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna
protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze protrombinový
čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová
antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie
simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří
neužívali antikoagulancia.