Rubraca

Plazmatické expozice rukaparibu byly přibližně úměrné dávce podle měření Cmax a AUC při
hodnocených dávkách týden se dosáhlo ustáleného stavu. Po opakovaném dávkování dvakrát denně se akumulace podle
AUC pohybovala od 3,5 do 6,2násobku.

Absorpce

U pacientů se zhoubným onemocněním byla po podání rukaparibu v dávce 600 mg dvakrát denně
průměrná ustálená Cmax 1940 ng/ml a AUC0–12 h byla 16 900 h⋅ng/ml s Tmax 1,9 hodiny. Průměrná
absolutní biologická dostupnost po jednorázové perorální dávce 12 až 120 mg rukaparibu byla 36 %.
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání při dávce 600 mg nebyla stanovena. U pacientů
se zhoubným onemocněním po požití potravy s vysokým obsahem tuku se Cmax zvýšila o 20 %, AUC24 h se zvýšila o 38 % a Tmax se prodloužila o 2,5 hodiny v porovnání s dávkováním nalačno. Účinek potravy na farmakokinetiku nebyl považován z klinicky významný. Přípravek Rubraca lze podávat
nezávisle na jídle.

Distribuce

In vitro vazba rukaparibu na bílkoviny je 70,2 % v lidské plazmě při terapeutických koncentracích.
Rukaparib se přednostně distribuuje do červených krvinek s poměrem koncentrace mezi krví a
plazmou 1,83. U pacientů se zhoubným onemocněním měl rukaparib ustálený distribuční objem až 262 litrů po jednorázové intravenózní dávce 12 mg až 40 mg.

Biotransformace

In vitro je rukaparib primárně metabolizovaný enzymatickým systémem CYP2D6 a v menší míře
CYP1A2 a CYP3A4. V populační farmakokinetické analýze nebyly pozorovány žádné klinicky
významné rozdíly mezi pacienty s různými fenotypy CYP2D6 středních metabolizérů, n=71; normálních metabolizérů, n=76 a ultrarychlých metabolizérů, n=4u pacientů s různými fenotypy CYP1A2 n=136fenotypů v některých podskupinách.

Po podání jedné perorální dávky [14C]-rukaparibu pacientkám se solidními nádory tvořil nezměněný
rukaparib 64,0 % radioaktivity v plazmě. Hlavními metabolickými dráhami rukaparibu byly oxidace,
N-demethylace, N-methylace, glukuronidace a N-formylace. Nejčastěji vyskytujícím se metabolitem
byl M324, produkt rukaparibu vznikající při oxidativní deaminaci, který tvořil 18,6 % radioaktivity
v plazmě. V podmínkách in vitro byl M324 nejméně 30krát méně účinný než rukaparib proti PARP-1,
PARP-2 a PARP-3. Další méně významné metabolity tvořily 13,8 % radioaktivity v plazmě.
Rukaparib tvořil 44,9 % radioaktivity v moči a 94,9 % ve stolici, zatímco M324 tvořil 50,0 %
radioaktivity v moči a 5,1 % ve stolici.

Eliminace

Clearance se pohybovala od 13,9 do 18,4 l/hod po jednorázové intravenózní dávce 12 mg až 40 mg
rukaparibu. Po podání jedné perorální dávky [14C]-rukaparibu 600 mg pacientkám bylo během
288 hodin po podání dávky vyloučeno 89,3 % celkové průměrné radioaktivity, z toho bylo 71,9 %
průměrné radioaktivity vyloučeno stolicí a 17,4 % močí. Devadesát procent pozorovaného vyloučení
stolicí bylo dosaženo během 168 hodin po podání dávky. Průměrný poločas 25,9 hodin.

Interakce s léčivými přípravky

In vitro byl rukaparib substrátem P-gp a BCRP, ale nikoli substrátem renálních transportérů OAT1,
OAT3 a OCT2 nebo hepatálních transportérů OAPT1B1 a OATP1B3. Účinek inhibice P-gp a BCRP
na farmakokinetiku rukaparibu nelze vyloučit.

In vitro rukaparib reverzibilně inhiboval CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A a v menší míře
CYP2C8, CYP2D6 a UGT1A1. Rukaparib indukoval CYP1A2 a způsobil down regulaci CYP2B6 a
CYP3A4 v lidských hepatocytech při klinicky významných expozicích.

In vitro je rukaparib silný inhibitor MATE1 a MATE2-K, středně silný inhibitor OCT1 a slabý
inhibitor OCT2. Ve všech klinických studiích neinhiboval rukaparib exportní pumpu žlučových solí
expozicích plně vyloučit. In vitro nebyly pozorovány žádné interakce s MRP2 nebo MRP3 při klinické
expozici rukaparibu, avšak při koncentracích vyšších, než je pozorovaná plazmatická Cmax rukaparibu,
byly pozorovány mírná bifazická aktivace a inhibice MRP2 a na koncentraci závislá inhibice MRP3.
Klinický význam interakce s MRP2 a MRP3 ve střevě není znám. In vitro je rukaparib inhibitor BCRP
a P-gp efluxních transportérů. In vivo nebyla pozorována žádná významná inhibice P-gp
Populační farmakokinetická analýza naznačila, že souběžné použití PPI pravděpodoboně nebude mít
klinicky významný dopad na farmakokinetiku rukaparibu.Ohledně účinku souběžného podávání
rukaparibu a PPI však nelze učinit pevné závěry, protože v případě PPI není podrobně dokumentována
výše dávky ani doba podávání.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Věk, rasa a tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy nebyly identifikovány žádné klinicky významné souvislosti
mezi predikovanou ustálenou expozicí a věkem, rasou a tělesnou hmotností pacienta. Pacienti zařazení
do farmakokinetické studie byli ve věku 21 až 86 let 82 % byli běloši a tělesná hmotnost pacientů se pohybovala od 41 do 171 kg hmotnost > 60 kg
Porucha funkce jater
Byla provedena populační farmakokinetická analýza pro vyhodnocení účinku poruchy funkce jater na
clearance rukaparibu u pacientů, kteří dostávali rukaparib v dávce 600 mg dvakrát denně. Nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi 34 pacienty s mírnou poruchou funkce jater
ASTu pacientů s poruchou funkce jater měli pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater kritérií pracovní skupiny pro prevenci orgánové dysfunkce Národního onkologického ústavu [National
Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group]; celkový bilirubin > 1,5 – ≤ 3násobek HHNo 45 % vyšší AUC rukaparibu po podání jedné dávky o síle 600 mg než pacienti s normální funkcí
jater funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie s rukaparibem. Byla
provedena populační farmakokinetická analýza pro vyhodnocení účinku poruchy funkce ledvin na
clearance rukaparibu u pacientů, kteří dostávali rukaparib v dávce 600 mg dvakrát denně. Pacienti s
poruchou funkce ledvin Gaultovy metody59 ml/minpacienty s normální funkcí ledvin charakteristiky rukaparibu u pacientů s CLcr nižší než 30 ml/min nebo pacientů na dialýze nejsou
známy