Moventig

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva proti zácpě, periferní antagonisté opioidních receptorů,
ATC kód: A06AH
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Naloxegol je pegylovaným derivátem antagonisty μ-opioidního receptoru naloxonu. Pegylace snižuje
pasivní prostupnost naloxegolu a také se díky ní sloučenina stává substrátem pro P-glykoproteinový
transportér. Díky nižší prostupnosti a zvýšenému efluxu naloxegolu přes hematoencefalickou bariéru,
který je způsoben vlastnostmi substrátu pro P-gp, je penetrace naloxegolu do CNS minimální.

V in vitro studiích bylo prokázáno, že naloxegol je úplným neutrálním antagonistou μ-opioidního
receptoru. Vazbou na μ-opioidní receptory v gastrointestinálním traktu působí naloxegol na příčiny
způsobující OIC dlouhodobou léčbou opioidy
Díky tomu snižuje naloxegol, jakožto periferně působící antagonista μ-opioidních receptorů
v gastrointestinálním traktu, obstipační účinky opioidů bez ovlivnění jejich analgetického účinku na
centrální nervový systém.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost naloxegolu byly stanoveny u pacientů trpících OIC a nenádorovou bolestí ve
dvou opakovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích studií byli zařazeni pacienti, kteří užívali opioidy v dávce minimálně 30 jednotek ekvivalentu morfinu
během dvoutýdenního vstupního období a byla definována jako v průměru méně než 3 spontánní
vyprázdnění bylo zakázáno užívat jiná laxativa než nouzové laxativum bisacodyl, pokud u nich nedošlo
k vyprázdnění během posledních 72 hodin. SBM bylo definováno jako vyprázdnění bez užití
nouzového laxativa během posledních 24 hodin. Pacienti s průměrným hodnocením bolesti 7 a více na
číselné hodnotící škále v důsledku nekontrolované bolesti. Pacienti, jejichž QTcF interval byl při screeningu delší než 500 ms,
během 6 měsíců před randomizací prodělali infarkt myokardu, trpěli symptomatickým městnavým
srdečním selháním nebo jinou kardiovaskulární chorobou, byli z těchto klinických studií vyřazeni.
V podrobné QT/QTc studii podle definice v doporučení ICH E14 nebyly pozorovány klinicky
významné změny intervalů HR, RR, QT, PR nebo QRS nebo morfologii vlny T. V této studii nebyly
dále identifikovány žádné bezpečnostní problémy nebo problémy se snášenlivostí až do nejvyšší
podávané dávky QT/QTc studie. Pacienti se středně těžkou nebo těžkou jaterní insuficiencí Cse středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater trpících OIC. Obě studie byly navrženy a
stratifikovány tak, že nejméně 50 % pacientů randomizovaných do jednotlivých léčebných ramen
splňovalo základní kritéria pro zařazení do kategorie pacientů s nedostatečnou odpovědí na laxativa

Definice pacienta s nedostatečnou odpovědí na laxativa
Aby mohli být pacienti zařazeni do kategorie LIR, museli během dvou týdnů předcházejících první
návštěvě v rámci studie udat příznaky OIC o minimálně střední intenzitě, které přetrvávaly i při
užívání přípravku alespoň z jedné třídy laxativ po dobu nejméně 4 dnů během období před začátkem
studie.

Účinnost u populace pacientů, na kterou je zaměřeno toto SmPC
Odpověď v průběhu 12 týdnů ve skupině LIR
Účinnost a trvání účinku přípravku byly hodnoceny v primárním cílovém ukazateli, kterým byla
odpověď na 12týdenní léčbu naloxegolem definovaná jako ≥ 3 SBM za týden a změna oproti
výchozímu stavu o ≥ 1 SBM za týden po dobu nejméně 9 z 12 studijních týdnů, z toho po dobu z posledních 4 týdnů. Prvním ze tří proti multiplicitě chráněných sekundárních cílových ukazatelů byla
odezva na léčbu v podskupině pacientů z kategorie LIR během 12 týdnů.

V odezvě na léčbu u podskupiny pacientů z kategorie LIR byl při užívání dávky 25 mg statisticky
významný rozdíl oproti placebu ve studii Kodiac 4 testování multiplicity byl v podskupině pacientů z kategorie LIR užívajících dávku 12,5 mg statisticky
významný rozdíl oproti placebu ve studii Kodiac 4 u podskupiny pacientů z kategorie LIR 28,8 %, 42,6 % a 48,7 %, zatímco ve studii Kodiac 5 byly
odpovídající odezvy na léčbu 31,4 %, 42,4 % a 46,8 %. Podle souhrnných údajů získaných ze studií
Kodiac 4 a Kodiac 5 byla u podskupiny pacientů z kategorie LIR odezva na léčbu placebem 30,1 %,
na léčbu dávkou 12,5 mg 42,5 % a na léčbu dávkou 25 mg 47,7 %. Relativní riziko účinnost léčby oproti placebu bylo 1,410 dávkami 12,5 mg, resp. 25 mg.

Odpověď na 12týdenní léčbu u pacientů s neadekvátní odpovědí na nejméně 2 třídy laxativ
Odpověď na podávání naloxegolu v průběhu 12 týdnů byla testována v podskupině pacientů
s neadekvátní odpovědí na nejméně 2 třídy laxativ, přibližně 20 % randomizovaných pacientů.
V souhrnné analýze studií Kodiac 4 a Kodiac 5 12,5 mg, resp. 25 mgsrovnání s placebem 44,3 % a u 25 mg 44,4 %.

Doba do prvního spontánního vyprázdnění
Doba do prvního SBM po užití první dávky byla v podskupině pacientů z kategorie LIR kratší při
užívání dávky 25 mg ve srovnání s placebem jak ve studii Kodiac 4 doby do prvního SBM po užití dávky ve srovnání s placebem jak ve studii Kodiac 4 studii Kodiac 5 43,4 hodin pro placebo, 20,6 hodin pro dávku 12,5 mg, resp. 5,4 hodin pro dávku 25 mg. Ve studii
Kodiac 5 byly odpovídající doby do prvního SBM po užití dávky 38,2 hodin, 12,8 hodin, resp.
18,1 hodin.

Průměrný počet dnů za týden s alespoň jedním vyprázdněním Ve studiích Kodiac 4 a Kodiac 5 došlo u podskupiny pacientů z kategorie LIR užívajících dávku
25 mg ke zvýšení průměrného počtu dní v týdnu, ve kterých byl přítomen alespoň jeden SBM

Zlepšení příznaků OIC
V podskupině pacientů z kategorie LIR užívajících dávku 25 mg došlo ke zlepšení bolesti konečníku
v důsledku obtížného vyprazdňování z kategorie LIR ve srovnání s placebem V obou studiích došlo v podskupině pacientů z kategorie LIR užívajících dávku 25 mg ke zvýšení
průměrného počtu dní v týdnu, ve kterých bylo přítomno alespoň 1 úplné spontánní vyprázdnění

Cílový parametr definující „respondéra“
Definice „respondéra“ zahrnovala splnění kritérií pro odezvu na léčbu během 12 týdnů a současné
zlepšení dříve specifikovaných příznaků OIC bez zhoršení příznaků. V podskupině pacientů
z kategorie LIR zvýšila dávka 25 mg četnost odezvy na léčbu ve srovnání s placebem v obou studiích
na podávání placeba 24,6 %, na léčbu dávkou 12,5 mg 36,5 % a na léčbu dávkou 25 mg 45,3 %.
Četnosti odezvy na léčbu ve studii Kodiac 5 byly 25,6 %, 33,6 % a 42,7 %.

Dotazník pacienta pro hodnocení příznaků zácpy Podávání naloxegolu v dávce 25 mg po dobu 12 týdnů podskupině pacientů z kategorie LIR vedlo
v obou studiích ve srovnání s placebem k významnému zlepšení celkového hodnocení příznaků zácpy pacientem Kodiac 5 p = 0,002s placebem v obou studiích také k významnému zlepšení skóre PAC-SYM ve 12. týdnu resp. P = 0,001také k významnému zlepšení týdnu, konkrétně pak části věnované rektálním příznakům Kodiac 5 p < 0,001v jedné ze studií neměl přípravek významný vliv na abdominální příznaky
Potenciál pro interferenci s analgezií vyvolanou opioidy
Mezi skupinami užívajícími naloxegol v dávce 12,5 mg, naloxegol v dávce 25 mg a placebo nebyly
během 12týdenní studie pozorovány klinicky významné změny skóre hodnotícího průměrnou intenzitu
bolesti, denní dávku opioidů a syndrom z odnětí opioidů.

Ve 12týdenních studiích vs 2,0 % u placeba a frekvence nežádoucích účinků bolesti končetin byla u naloxegolu 25 mg 2,2 % vs
0,7 % u placeba. V dlouhodobé studii bezpečnosti účinků bolesti zad u naloxegolu 25 mg 8,9 % vs 8,8 % při běžné péči. Frekvence hlášení bolesti
končetin u naloxegolu 25 mg byla 3,5 % vs 3,3 % při běžné péči.

Bezpečnost a snášenlivost přípravku během prodlouženého 12týdenního období
Studie bezpečnosti Kodiac 7 byla 12týdenním prodloužením studie Kodiac 4 umožňující pokračovat
ve stejné zaslepené léčbě jako v původní studii Kodiac 4 dalších 12 týdnů nebo 25 mg denněléčebnými skupinami během dalších 12 týdnů deskriptivní statistiky. V této studii bylo užívání naloxegolu v dávce 12,5 mg a 25 mg k léčbě pacientů
s nenádorovou bolestí trpících OIC ve srovnání s placebem všeobecně bezpečné a dobře tolerované.

Ve všech léčebných skupinách včetně placeba přetrvávalo u pacientů ve studii Kodiac 7 zlepšení
parametrů skóre PAC-SYM pozorované již ve studii Kodiac 4.

Dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost přípravku
Studie Kodiac 8 byla studie fáze III, 52týdenní multicentrická otevřená randomizovaná v paralelních
skupinách probíhající studie bezpečnosti a snášenlivosti naloxegolu ve srovnání s běžnou léčbou OIC
u pacientů s nenádorovou bolestí. Primárním cílem studie bylo zhodnocení dlouhodobé bezpečnosti a
snášenlivosti naloxegolu 25 mg a jeho srovnání s běžnou léčbou pomocí deskriptivní statistiky.

Vhodní pacienti byli randomizováni k léčbě naloxegolem 25 mg denně k léčbě OIC po dobu 52 týdnů v poměru 2:1. Pacienti zařazení do skupiny podstupující běžnou léčbu
byli léčeni některým z režimů k léčbě OIC pomocí laxativa s výjimkou periferních antagonistů
μ-opioidních receptorů určené řešitelem na podkladě nejlepšího klinického úsudku.

Z celkového počtu 844 randomizovaných pacientů dokončilo studii 61,1 % definováno jako absolvování kontroly s odstupem 2 týdnů po 52týdenním léčebném obdobístudii bylo celkem 393, resp. 317 pacientů vystaveno působení naloxegolu 25 mg po dobu minimálně
6, resp. 12 měsíců, čímž byly splněny stanovené expoziční požadavky.

Dlouhodobá expozice naloxegolu 25 mg po dobu až 52 týdnů byla při léčbě OIC pacientů
s nenádorovou bolestí všeobecně bezpečná a byla dobře tolerována. Během 52týdenního léčebného
období nebyly pozorovány žádné významné neočekávané rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti mezi
léčebnou skupinou užívající naloxegol 25 mg a léčebnou skupinou užívající běžnou léčbu.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Moventig u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě zácpy vyvolané
opioidy