Miglustat dipharma

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva.
ATC kód: A16AX
Gaucherova choroba typu
Gaucherova choroba je vrozená metabolická porucha, způsobená selháním degradace glukosylceramidu,
mající za následek lysozomální střádání glukosylceramidu a z toho plynoucí širokou patologii. Miglustat je
inhibitorem glukosylceramidsyntázy, enzymu odpovědného za první krok v syntéze většiny glykolipidů.
Glukosylceramidsyntáza je inhibována in vitro miglustatem s IC50 20-37 μM. Navíc bylo inhibiční působení
nelysosomální glykosylceramidázy prokázáno experimentálně in vitro. Toto inhibiční působení na
glukosylceramidsyntázu je základním principem léčby Gaucherovy choroby zaměřené na redukci substrátu.

Pivotní studie s miglustatem byla provedena u pacientů, kteří nemohli nebo nechtěli přijmout léčbu ERT.
Důvody pro nepřijetí ERT zahrnovaly zátěž nitrožilních infuzí a nesnadnost žilního přístupu. Do této
12měsíční nesrovnávací studie bylo zařazeno dvacet osm pacientů s mírnou až středně těžkou Gaucherovou
chorobou typu 1, z nichž 22 pacientů studii dokončilo. Ve 12. měsíci činilo průměrné zmenšení objemu jater
12,1 % a průměrné zmenšení objemu sleziny 19,0 %. Bylo zaznamenáno zvýšení koncentrace hemoglobinu v
průměru o 0,26 g/dl a zvýšení počtu destiček v průměru o 8,29 × 109/l. Osmnáct pacientů potom pokračovalo v
léčbě miglustatem podle dobrovolného, rozšířeného protokolu. Klinický přínos byl hodnocen u 13 pacientů ve
24. a 36. měsíci. Po třech letech kontinuální léčby miglustatem bylo průměrné zmenšení objemu jater 17,5 % a
sleziny 29,6 %. Průměrné zvýšení počtu krevních destiček dosáhlo 22,2 × 109/l a průměrné zvýšení
koncentrace hemoglobinu dosáhlo 0,95 g/dl.

Ve druhé otevřené kontrolované studii bylo 36 pacientů, kteří byli minimálně 2 roky léčeni ERT,
randomizováno do tří terapeutických skupin: pokračování s imiglucerázou, imigluceráza v kombinaci s
miglustatem, anebo převedení na miglustat. Tato studie byla prováděna po dobu 6měsíčního randomizovaného
porovnávání s následným 18měsíčním prodloužením, při kterém všichni pacienti dostávali miglustat jako
monoterapii. Během prvních 6 měsíců byly objemy jater a sleziny a hladiny hemoglobinu u pacientů, kteří byli
převedeni na miglustat, nezměněny. U některých pacientů nicméně došlo ke snížení počtu krevních destiček a
zvýšení aktivity chitotrioxidázy, což naznačuje, že monoterapie miglustatem nemusí udržet stejnou kontrolu
nad aktivitou onemocnění u všech pacientů. V prodloužené terapii nadále pokračovalo 29 pacientů. Ve
srovnání s hodnotami po 6 měsících zůstalo potlačení choroby po
18 a 24 měsících monoterapie miglustatem beze změny miglustatem nedošlo u žádného pacienta k náhlému zhoršení Gaucherovy choroby typu 1.

Ve dvou výše zmíněných studiích byla použita celková denní dávka 300 mg miglustatu podaná ve třech
rozdělených dávkách. Další studie s monoterapií byla provedena u 18 pacientů s celkovou denní dávkou
150 mg, a výsledky naznačují sníženou účinnost ve srovnání s celkovou denní dávkou 300 mg.

Otevřená, nekomparativní dvouletá studie zahrnula 42 pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří byli
léčeni nejméně 3 roky ERT a kteří splňovali kritéria stabilní nemoci po dobu nejméně 2 let.
Pacienti byli převedeni na monoterapii miglustatem v dávce 100 mg třikrát denně. Výchozí hodnoty objemu
jater ukončilo kvůli potenciálnímu zhoršení choroby, jak bylo ve studii definováno. Třináct pacientů ukončilo léčbu
kvůli nežádoucí příhodě. Mezi začátkem a koncem studie byl pozorován malý průměrný pokles hemoglobinu
[–0,95 g/dl spolehlivosti: –57,6; –30,7bylo 18 pacientů na začátku ve stanovených terapeutických cílech pro objem jater a sleziny, hladiny
hemoglobinu a počet krevních destiček, a 16 pacientů zůstalo v mezích všech těchto terapeutických cílů za měsíců.

Kostní projevy Gaucherovy choroby typu 1 byly hodnoceny ve 3 otevřených klinických studiích u pacientů
léčených miglustatem 100 mg třikrát denně po dobu 2 let se hodnoty Z-skóre kostní denzity v lumbální páteři a v krčku femuru zvýšily o více než
0,1 jednotky oproti výchozí hodnotě u 27 longitudinální měření kostní denzity. Během léčebného období se nevyskytly žádné případy bolesti kostí

Niemannova-Pickova choroba typu C

Niemannova-Pickova choroba typu C je velice vzácnou, invariabilně progredující a případně smrtelnou
neurodegenerativní poruchou charakterizovanou poruchou pohybu lipidů uvnitř buňky.
Neurologické projevy se uvažují jako sekundární po abnormální akumulaci glykosfingolipidů v neuronových a
gliových buňkách.

Údaje potvrzující bezpečnost a účinnost přípravku miglustat při Niemannově-Pickově chorobě typu C
pocházejí z prospektivní otevřené klinické studie a retrospektivního rozboru. Tato klinická studie zahrnovala
29 dospělých a nedospělých pacientů v rámci 12 měsíčního kontrolovaného období s následnou prodlouženou
léčbou v průměru na celkovou dobu 3,9 let až 5,6 let. Navíc bylo zahrnuto 12 pediatrických pacientů do
nekontrolované dílčí studie trvající v průměru celkem 3,1 let a až 4,4 let.
Z těchto pacientů o celkovém počtu 41 zahrnutých do studie bylo 14 pacientů léčeno přípravkem miglustat po
dobu delší než 3 roky. Analýza zahrnovala případy 66 pacientů léčených přípravkem miglustat mimo tuto
klinickou studii po střední dobu trvání 1,5 let. Oba soubory dat zahrnovaly pediatrické, dospívající a dospělé
pacienty v rozmezí věku 1 rok až 43 let. Obvyklá dávka přípravku miglustat u dospělých pacientů byla 200 mg
třikrát denně a u pediatrických pacientů byla upravována podle tělesného povrchu.

Celkově tyto údaje ukazují, že léčba přípravkem miglustat může snižovat progresi klinicky relevantních
neurologických symptomů u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.

Přínos léčby přípravkem miglustat týkající se neurologických projevů u pacientů s Niemannovou-Pickovou
chorobou typu C by se měl pravidelně hodnotit, například každých 6 měsíců; pokračování terapie by se mělo
přehodnotit po období léčby přípravkem miglustat trvajícím alespoň 1 rok