Meaxin

u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, protože nebyly zjištěné nové bezpečnostní události.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí reakce je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto reakcí mohou být velmi závažné nebo život
ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím
pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí
pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji, než v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle
orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Kategorie frekvencí výskytu jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a frekvence jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.


Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Plísňové infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anémie
Časté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie
Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Nespavost
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závrať, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do bělimy, krvácení do sítnice,
blefaritida, makulární edém
Vzácné: Katarakta, glaukom, papiloedém
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, krvácení z nosu, kašel

Méně časté: Pleurální výpotek5, bolest hrtanu/hltanu, faryngitida
Vzácné: Bolest pohrudnice, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Nadýmání, rozpětí břicha, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech,
gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, říhání, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeze, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo: Ileus/neprůchodnost střev*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá pleť, erytém, alopecie, noční pocení, reakce
fotosenzitivity
Méně časté: Pustulózní vyrážka, zhmožděniny, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza,
zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže,
exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura,
hyperpigmentace kůže, výsev puchýřků, panikulitidaVzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweet’s syndrome), ztráta barvy nehtů,
angioneurotický edém, puchýřkovitá vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemfigus*
Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové spasmy a křeče, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9, artralgie,
bolest kostíČasté: Otoky kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo: Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
poruchy sexuální funkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Zadržování tekutin a edém, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi

Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi
* Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení
nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného
přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených
indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě
odhadnout jejich frekvenci výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byly nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější
u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletální bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než
u pacientů s GIST.
11 Byly hlášeny fatální případy u pacientů s pokročilým onemocněním, těžkými infekcemi, těžkou
neutropenií a dalšími závažnými souběžnými onemocněními.
12 Včetně erythema nodosum.

Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích,
s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (fáze I studie). Výskyt cytopenií byl však
jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 × 109/l)
a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 × 109/l) byly 4× a 6× častější v blastické krizi a akcelerované
fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově
diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií).
U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC
< 0,5 × 109/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 × 109/l) u < 1 % pacientů.
Medián trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a od
do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby
imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U pediatrických
pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie
stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se objevily během
prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4 % a
stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul
stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se objevilo hlavně během
prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot aminotransferáz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů
s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto
příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních
testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222), bylo
pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 % a zvýšení AST
(aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3 %.


Byly to případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální,
včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků:
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k
úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně i v literatuře. V případě předávkování má být pacient
pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen
výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí
dávky:

Dospělá populace
Dávka 1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém,
otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť
k jídlu.
Dávka 1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota
kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
Dávka 6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila
nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot
aminotransferáz.
Dávka 8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace
U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem
a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený
počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL, ATC kód: L01EA01.

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory discoidinové domény (DDRand DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový

faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na
kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u nových leukemických buněk s CML s pozitivním Philadelphia
chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor trombocytů – platelet-derived
growth factor (PDGF), PDGF-R, faktoru kmenových buněk - stem cell factor (SCF), c-Kit, a inhibuje
buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a indukuje
apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost
aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako
následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli
v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk
ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a době přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů
onemocnění nebo prodloužení přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s pozitivním
Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění,
jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba interferonem-alfa
(IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III byla provedena
u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné
studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou
interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo
léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v