Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 250 mg potahované tablety
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 500 mg potahované tablety
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 1000 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 250 mg potahované tablety obsahuje levetiracetamum
250 mg.
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 500 mg potahované tablety obsahuje levetiracetamum
500 mg.
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 1000 mg potahované tablety obsahuje levetiracetamum
1000 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
250 mg: modré, oválné, potahované tablety o rozměrech 12,9 x 6,1 mm, s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
500 mg: žluté, oválné, potahované tablety o rozměrech 16,5 x 7,7 mm, s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
1000 mg: bílé, oválné, potahované tablety o rozměrech 19,2 x 10,2 mm, s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Levetiracetam STADA Arzneimittel AG je indikován jako monoterapie při léčbě
parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dospívajících od 16 let
s nově diagnostikovanou epilepsií.
Přípravek Levetiracetam STADA Arzneimittel AG je indikován jako přídatná terapie:
• při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií,
• při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a
dospívajících od 12 let,
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Parciální záchvaty
Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.
Všechny indikace
Dospělí (≥ 18 let) a dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností alespoň 50 kg
Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Na
základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být
podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát
denně.
Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku
lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.
Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,
tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě
Pediatrická populace.
Ukončení léčby
Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např.
u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně
každé dva až čtyři týdny, u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s tělesnou hmotností
nižší než 50 kg: dávka se má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců
(do 6 měsíců věku): snížení dávky nemá překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz „Porucha funkce
ledvin“ níže).
Porucha funkce ledvin
Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.
U dospělých pacientů použijte následující tabulku a dávku podle ní upravte. Při použití této dávkovací
tabulky je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (Clcr) v ml/min. U dospělých
a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší lze hodnotu Clcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu
v séru (mg/dl) za použití následujícího vzorce:
[140-věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg)
Clcr (ml/min) = -------------------------------------------------- (x 0,85 u žen)
72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)
Clcr se poté upraví na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA) následovně:
Clcr (ml/min)
Clcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------- x 1, BSA subjektu (m2)
Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg s poruchou
renálních funkcí:
Stupeň Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m²)
Dávka a frekvence podávání
Normální
Mírný
Středně těžký
Těžký
Dialyzovaní pacienti
v konečném stadiu onemocnění
ledvin (1)
≥ 50 až 30 až <
sérový kreatinin (mg/dl)
ks = 0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks = 0,55 pro děti do 13 let a dospívající dívky;
ks = 0,7 pro dospívající chlapce
Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
s poruchou renálních funkcí:
Stupeň Clearance
kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání (1)
Kojenci ve věku 1 až
méně než 6 měsíců
Kojenci ve věku 6 až
23 měsíců a děti a
dospívající s tělesnou
hmotností nižší než 50 kg
Normální ≥ 80 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát
denně
10 až 30 mg/kg (0,10 až
0,30 ml/kg) dvakrát denně
Mírný 50-79 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát
denně
10 až 20 mg/kg (0,10 až
0,20 ml/kg) dvakrát denně
Středně
těžký
30-49 3,5 až 10,5 mg/kg (0,až 0,105 ml/kg) dvakrát
denně
až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát denně
Těžký < 30 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg) dvakrát
denně
až 10 mg/kg (0,05 až
0,10 ml/kg) dvakrát denně
Dialyzovaní
pacienti
v konečném
stadiu
onemocnění
ledvin
-- 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jednou
denně (2) (4)
10 až 20 mg/kg (0,10 až
0,20 ml/kg) jednou denně (3)
(5)
(1) Levetiracetam perorální roztok se používá pro dávky nižší než 125 mg, pro dávky, které nejsou násobky
125 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacientů neschopných
polykat tablety.
(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat.
U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat
renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje
snížit denní udržovací dávku o 50 %.
Pediatrická populace
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,
tělesné hmotnosti a dávce.
Přípravek Levetiracetam STADA Arzneimittel AG není dostupný ve všech popsaných lékových
formách. Pro dávkování, které nelze dosáhnout s přípravkem Levetiracetam STADA Arzneimittel AG,
je třeba použít jiné léčivé přípravky obsahující levetiracetam.
Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším 6 let. U této populace se
dává přednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc není dostupná síla tablet vhodná k počáteční
léčbě dětí s tělesnou hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo
k podávání dávek nižších než 250 mg. Ve všech výše uvedených případech se používá perorální
roztok levetiracetamu.
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie stanoveny.
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více s parciálními záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií
Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou
hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie u kojenců ve věku 6 až 23 měsíců, dětí (2 až 11 let) a dospívajících (12 až 17 let)
s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
Perorální roztok levetiracetamu je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší 6 let.
Perorální roztok levetiracetamu se používá u dětí od 6 let pro dávky nižší než 250 mg, pro dávky, které
nejsou násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet
a u pacientů neschopných polykat tablety.
Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná dávka. Počáteční dávka u dětí nebo dospívajících
s tělesnou hmotností 25 kg je 250 mg 2x denně s maximální dávkou 750 mg 2x denně.
Dávka u dětí s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých.
Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let)
s tělesnou hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie u kojenců ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců
U kojenců se používá léková forma perorální roztok.
Způsob podání
Přípravek Levetiracetam STADA Arzneimittel AG se užívá perorálně. Potahované tablety je nutno
zapíjet dostatečným množstvím tekutiny, lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Po perorálním
podání je možné zaznamenat hořkou chuť levetiracetamu. Denní dávka se podává rozdělená do dvou
stejných dávek.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin
Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky.
U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést vyšetření
renálních funkcí (viz bod 4.2).
Akutní poškození ledvin
Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením ledvin, ke kterému došlo v
časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.
Krevní obraz
V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního
obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na
začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů s významnou slabostí, pyrexií,
opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8).
Sebevražda
U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu
o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Meta-analýza randomizovaných placebem
kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.
U pacientů proto musí být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování
a případně se má zvážit vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) je třeba doporučit, aby
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se projeví známky deprese a/nebo sebevražedných
představ či chování.
Abnormální a agresivní chování
Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování včetně podrážděnosti
a agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků
naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se
má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.
Zhoršení záchvatů
Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost
záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby
levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl.
Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.
Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu
Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu
QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících
léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo
poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.
Pediatrická populace
Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let.
Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Dlouhodobý účinek u dětí na učení,
inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a fertilitu však zatím není znám.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antiepileptika
Data z klinických studií před uvedením na trh provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam
neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují
farmakokinetiku levetiracetamu.
Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam do dávky
60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných lékových interakcích.
Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4 až 17 let)
potvrdilo, že přídatná léčba perorálně podávaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace
současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Údaje však naznačily, že
antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20 %. Dávku není třeba
upravovat.
Probenecid
Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje
renální clearance primárního metabolitu, nikoli však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného
metabolitu nicméně zůstává nízká.
Methotrexát
Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearance methotrexátu, což
vede ke zvýšení/prodloužení doby trvání koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické
hladiny. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi mají být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří
užívají současně oba léky.
Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce
Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se
nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani
warfarinu; protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání s digoxinem, perorálními
kontraceptivy ani warfarinem farmakokinetiku levetiracetamu neovlivnilo.
Laxativa
Ojediněle byly hlášeny případy snížené účinnosti levetiracetamu při současném užívání perorálního
levetiracetamu s osmotickým laxativem makrogolem. Proto nemá být makrogol perorálně užíván
jednu hodinu před a po užití levetiracetamu.
Jídlo a alkohol
Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.
Údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem nejsou k dispozici.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další
léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat
se náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které
mohou mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má se upřednostnit
monoterapie, protože léčba více antiepileptiky (AE) může souviset s vyšším rizikem vrozených
malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické léčbě.
Těhotenství
Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii
levetiracetamem (více než 1800 žen, z toho u více než 1500 došlo k expozici během 1. trimestru)
neukazuje na zvýšené riziko závažných vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí
vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou jen omezené údaje. Současné epidemiologické
studie (u asi 100 dětí) však nenaznačují zvýšené riziko poruch nebo zpoždění neurologického vývoje.
Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za
klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku.
Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity
byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu
docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu
v plazmě snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Je nutno zajistit
vhodný klinický přístup k těhotným ženám léčeným levetiracetamem.
Kojení
Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba
levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba s ohledem na význam kojení zvážit poměr rizika a
přínosu léčby.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Údaje z klinické praxe
nejsou k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známo.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Levetiracetam má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k možné
rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo jiné příznaky
související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky.
Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel
nebo obsluze strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se neověří, že
jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a
závratě. Profil nežádoucích účinků uvedených níže je založen na analýze souhrnných placebem
kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3416 pacienty léčenými
levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených
studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil levetiracetamu je podobný ve
všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc)
a ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence.
Nežádoucí účinky jsou řazeny za sebou podle klesající závažnosti a jejich frekvence je definována
takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce
a infestace
nazofaryngitida infekce
Poruchy krve
a lymfatického
systému
trombocytopenie,
leukopenie
pancytopenie,
neutropenie,
agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
léková reakce
s eozinofilií
a systémovými
příznaky (DRESS),
hypersenzitivita
(včetně angioedému
a anafylaxe)
Poruchy
metabolismu
a výživy
anorexie snížení tělesné
hmotnosti,
zvýšení tělesné
hmotnosti
hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
deprese,
hostilita/agresivita,
úzkost,
insomnie,
nervozita/
podrážděnost
sebevražedný
pokus,
sebevražedné
představy,
psychotická
porucha,
abnormální
chování,
halucinace,
hněv,
stav zmatenosti,
panická ataka,
emoční
labilita/výkyvy
nálady,
agitovanost
dokonaná
sebevražda,
poruchy osobnosti,
abnormální myšlení,
delirium
Poruchy
nervového
systému
somnolence,
bolest hlavy
konvulze,
porucha
rovnováhy,
závratě,
letargie,
třes
amnézie,
porucha paměti,
poruchy
koordinace/ataxie,
parestezie,
poruchy pozornosti
choreoatetóza,
dyskineze,
hyperkineze,
porucha chůze,
encefalopatie,
zhoršení záchvatů
Poruchy oka diplopie,
rozostřené vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
Srdeční poruchy prodloužený interval
QT na
elektrokardiogramu
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel
Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha,
průjem,
dyspepsie,
zvracení,
nauzea
pankreatitida
Poruchy jater
a žlučových cest
abnormální
výsledky jaterních
funkčních testů
jaterní selhání,
hepatitida
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
vyrážka alopecie,
ekzém,
pruritus
toxická epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův syndrom,
multiformní erytém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalová slabost,
myalgie
rhabdomyolýza
a zvýšení hladin
kreatinfosfokinázy
v krvi*
Poruchy ledvin
a močových cest
akutní selhání ledvin
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
astenie/únava
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
poranění
*Prevalence je významně vyšší u pacientů japonského původu ve srovnání s pacienty jiného než japonského
původu.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Riziko anorexie je při současném podávání levetiracetamu a topiramátu vyšší.
V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.
Útlum kostní dřeně byl zjištěn v některých případech pancytopenie.
Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby (po několika dnech až několika
měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní.
Pediatrická populace
U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo celkem 190 pacientů léčeno levetiracetamem
v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. Šedesát z těchto pacientů bylo
léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo celkem
645 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených
studiích. 233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích.
V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti po uvedení
levetiracetamu na trh.
Navíc 101 kojenců ve věku do 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší 12 měsíců.
Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech
schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem
kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu
u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější
u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4-16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2 %),
agitovanost (časté, 3,4 %), výkyvy nálady (časté, 2,1 %), emoční labilita (časté, 1,7 %), agresivita
(časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %) hlášeny častěji než
u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku
měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a poruchy koordinace (časté,
3,3 %) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.
Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro
hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4- až
16letých dětí s parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci léčené podle protokolu („per-
protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl inferiorní) od placeba s ohledem na změnu od
výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť
(Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a
emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde
o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití
validovaného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). U jedinců, kteří užívali
levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nicméně nedošlo v průměru ke zhoršení chování
a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy
vědomí, respirační útlum a kóma.
Léčba předávkování
Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné
specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může
zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárního
metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Léčivá látka levetiracetam je derivát pyrrolidonu (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamidu),
jenž není chemicky nijak příbuzný se stávajícími antiepileptiky.
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů.
In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí
kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc
částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a
betakarboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích u hlodavců váže na specifické vazebné
místo v mozkové tkáni. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je
považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho
analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich potencí
k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že
interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho
antiepileptickému účinku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních
a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní.
U člověka potvrdila aktivita u parciální i generalizované epilepsie (epileptiformní
výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu
levetiracetamu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií
Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek, s délkou léčby až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 % u pacientů s 1000 mg, 31,6 % u pacientů s 2000 mg, 41,3 % u pacientů
s 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u placeba.
Pediatrická populace
U dětí (4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů, s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl
levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek.
Celkem 44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení
frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující
dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo
bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě
zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této
studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního
roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den
titrovaná do 40 mg/kg/den u kojenců ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka
25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den u dětí ve věku 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka byla
podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.
Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (četnost respondérů, tj.
procento pacientů s ≥ 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího
stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem pomocí 48hodinového video EEG
záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG
záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. Celkem 43,6 % pacientů léčených
levetiracetamem a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se
shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez
záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.
Třicet pět kojenců ve věku do 1 roku s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku <6 měsíců.
Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od
16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním (controlled release, CR) u 576 pacientů
s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií od 16 let věku. U pacientů musely být přítomny
pouze nevyprovokované parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti
byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400 až 1200 mg/den
nebo levetiracetamu v dávce 1000 až 3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické
odpovědi.
Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů
s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95%
CI: -7,8; 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 %
pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).
Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).
Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let věku.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
16 týdnů u pacientů od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými
záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů měla juvenilní myoklonickou epilepsii.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.
Celkem 58,3 % pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení
počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo
28,6 % pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů
(juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo
epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl
levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí
rozdělené do dvou denních dávek.
Celkem 72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení
frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při
pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň
měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je
lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně
clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní
variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.
Vzhledem k úplné a lineární absorpci lze plasmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky
levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není
nutno monitorovat.
Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i
dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1 až 1,7 pro
tablety a 4 hodiny po podání pro perorální roztok).
Dospělí a dospívající
Absorpce
Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po
perorálním podání se blíží 100 %.
Maximální plasmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného
stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.
Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1000 mg
a 43 μg/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně.
Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.
Distribuce
Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní
plazmy (< 10 %). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5 až 0,7 l/kg, což je hodnota blízká
celkovému objemu vody v organismu.
Biotransformace
Levetiracetam není u člověka výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik
primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání
včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.
Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového kruhu
(1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované složky
představovaly pouze 0,6 % dávky.
In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze ani u levetiracetamu, ani u jeho primárního
metabolitu.
In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního
cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu
glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc
neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2,
SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a
in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo
docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami
nepravděpodobná.
Eliminace
Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při
opakované aplikaci. Střední hodnota celkové systémové clearance byla 0,96 ml/min/kg.
Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se
vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě
jeho primárního metabolitu 24 % dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 je to 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že
levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární
metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování
levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.
Starší pacienti
U starších pacientů je poločas eliminace prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se
snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance
kreatininu. Proto se u nemocných se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin doporučuje
upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).
U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami
přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.
Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.
Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně
clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou poruchou funkce jater byla clearance
levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Děti (4 až 12 let)
Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl biologický poločas
levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých
s epilepsií.
Po podání opakovaných dávek (20 až 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 až 12 let) byl levetiracetam
rychle absorbován. Maximální plasmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání.
Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod
křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.
Kojenci a děti (1 měsíc až 4 roky)
Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc až
roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována
přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí
kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší
(1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).
V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala
tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné
hmotnosti) a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek
byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal
zanedbatelným.
V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance
levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
kancerogenního potenciálu nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů
a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem
pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená
hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.
U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u
člověka v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců
ani samic u rodičů a první generace potomků.
Dvě studie embryofetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií
k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních
variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění mortality embryí ani ke zvýšení výskytu
malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí
samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2) a
1200 mg/kg/den pro plody.
Čtyři studie embryofetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální
hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi.
NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální
doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m2).
Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70,
350 a 1800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥ 1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a
vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při
přepočtu na mg/m2).
Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na
standardní kritéria hodnocení vývoje a maturace v dávkách do 1800 mg/kg/den (6- až 17násobek
maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Krospovidon (typ B)
Povidon KKoloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety 250 mg
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
Potahová vrstva tablety 500 mg:
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)
Potahová vrstva tablety 1000 mg:
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/PVC-PE-PVDC blistry.
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 250 mg se dodává v krabičkách obsahujících 20, 30, 50, 60,
100 a 200 potahovaných tablet.
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 500 mg se dodává v krabičkách obsahujících 10, 20, 30, 50,
60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 1000 mg se dodává v krabičkách obsahujících 10, 20, 30, 50,
60, 100 a 200 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2 – 61118 Bad Vilbel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 250 mg potahované tablety: Reg. č.: 21/332/19-C
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 500 mg potahované tablety: Reg. č.: 21/333/19-C
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 1000 mg potahované tablety: Reg. č.: 21/334/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
27. 10.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 250 mg potahované tablety
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 500 mg potahované tablety
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 1000 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 250 mg potahované tablety obsahuje levetiracetamum
250 mg.
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 500 mg potahované tablety obsahuje levetiracetamum
500 mg.
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 1000 mg potahované tablety obsahuje levetiracetamum
1000 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
250 mg: modré, oválné, potahované tablety o rozměrech 12,9 x 6,1 mm, s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
500 mg: žluté, oválné, potahované tablety o rozměrech 16,5 x 7,7 mm, s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
1000 mg: bílé, oválné, potahované tablety o rozměrech 19,2 x 10,2 mm, s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Levetiracetam STADA Arzneimittel AG je indikován jako monoterapie při léčbě
parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dospívajících od 16 let
s nově diagnostikovanou epilepsií.
Přípravek Levetiracetam STADA Arzneimittel AG je indikován jako přídatná terapie:
• při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií,
• při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a
dospívajících od 12 let,
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Parciální záchvaty
Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.
Všechny indikace
Dospělí (≥ 18 let) a dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností alespoň 50 kg
Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Na
základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být
podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát
denně.
Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku
lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.
Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,
tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě
Pediatrická populace.
Ukončení léčby
Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např.
u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně
každé dva až čtyři týdny, u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s tělesnou hmotností
nižší než 50 kg: dávka se má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců
(do 6 měsíců věku): snížení dávky nemá překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz „Porucha funkce
ledvin“ níže).
Porucha funkce ledvin
Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.
U dospělých pacientů použijte následující tabulku a dávku podle ní upravte. Při použití této dávkovací
tabulky je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (Clcr) v ml/min. U dospělých
a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší lze hodnotu Clcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu
v séru (mg/dl) za použití následujícího vzorce:
[140-věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg)
Clcr (ml/min) = -------------------------------------------------- (x 0,85 u žen)
72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)
Clcr se poté upraví na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA) následovně:
Clcr (ml/min)
Clcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------- x 1, BSA subjektu (m2)
Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg s poruchou
renálních funkcí:
Stupeň Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m²)
Dávka a frekvence podávání
Normální
Mírný
Středně těžký
Těžký
Dialyzovaní pacienti
v konečném stadiu onemocnění
ledvin (1)
≥ 50 až 30 až <
sérový kreatinin (mg/dl)
ks = 0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks = 0,55 pro děti do 13 let a dospívající dívky;
ks = 0,7 pro dospívající chlapce
Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
s poruchou renálních funkcí:
Stupeň Clearance
kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání (1)
Kojenci ve věku 1 až
méně než 6 měsíců
Kojenci ve věku 6 až
23 měsíců a děti a
dospívající s tělesnou
hmotností nižší než 50 kg
Normální ≥ 80 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát
denně
10 až 30 mg/kg (0,10 až
0,30 ml/kg) dvakrát denně
Mírný 50-79 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát
denně
10 až 20 mg/kg (0,10 až
0,20 ml/kg) dvakrát denně
Středně
těžký
30-49 3,5 až 10,5 mg/kg (0,až 0,105 ml/kg) dvakrát
denně
až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát denně
Těžký < 30 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg) dvakrát
denně
až 10 mg/kg (0,05 až
0,10 ml/kg) dvakrát denně
Dialyzovaní
pacienti
v konečném
stadiu
onemocnění
ledvin
-- 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jednou
denně (2) (4)
10 až 20 mg/kg (0,10 až
0,20 ml/kg) jednou denně (3)
(5)
(1) Levetiracetam perorální roztok se používá pro dávky nižší než 125 mg, pro dávky, které nejsou násobky
125 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacientů neschopných
polykat tablety.
(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat.
U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat
renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje
snížit denní udržovací dávku o 50 %.
Pediatrická populace
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,
tělesné hmotnosti a dávce.
Přípravek Levetiracetam STADA Arzneimittel AG není dostupný ve všech popsaných lékových
formách. Pro dávkování, které nelze dosáhnout s přípravkem Levetiracetam STADA Arzneimittel AG,
je třeba použít jiné léčivé přípravky obsahující levetiracetam.
Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším 6 let. U této populace se
dává přednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc není dostupná síla tablet vhodná k počáteční
léčbě dětí s tělesnou hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo
k podávání dávek nižších než 250 mg. Ve všech výše uvedených případech se používá perorální
roztok levetiracetamu.
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie stanoveny.
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více s parciálními záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií
Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou
hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie u kojenců ve věku 6 až 23 měsíců, dětí (2 až 11 let) a dospívajících (12 až 17 let)
s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
Perorální roztok levetiracetamu je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší 6 let.
Perorální roztok levetiracetamu se používá u dětí od 6 let pro dávky nižší než 250 mg, pro dávky, které
nejsou násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet
a u pacientů neschopných polykat tablety.
Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná dávka. Počáteční dávka u dětí nebo dospívajících
s tělesnou hmotností 25 kg je 250 mg 2x denně s maximální dávkou 750 mg 2x denně.
Dávka u dětí s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých.
Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let)
s tělesnou hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie u kojenců ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců
U kojenců se používá léková forma perorální roztok.
Způsob podání
Přípravek Levetiracetam STADA Arzneimittel AG se užívá perorálně. Potahované tablety je nutno
zapíjet dostatečným množstvím tekutiny, lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Po perorálním
podání je možné zaznamenat hořkou chuť levetiracetamu. Denní dávka se podává rozdělená do dvou
stejných dávek.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin
Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky.
U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést vyšetření
renálních funkcí (viz bod 4.2).
Akutní poškození ledvin
Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením ledvin, ke kterému došlo v
časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.
Krevní obraz
V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního
obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na
začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů s významnou slabostí, pyrexií,
opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8).
Sebevražda
U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu
o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Meta-analýza randomizovaných placebem
kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.
U pacientů proto musí být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování
a případně se má zvážit vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) je třeba doporučit, aby
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se projeví známky deprese a/nebo sebevražedných
představ či chování.
Abnormální a agresivní chování
Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování včetně podrážděnosti
a agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků
naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se
má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.
Zhoršení záchvatů
Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost
záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby
levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl.
Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.
Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu
Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu
QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících
léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo
poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.
Pediatrická populace
Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let.
Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Dlouhodobý účinek u dětí na učení,
inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a fertilitu však zatím není znám.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antiepileptika
Data z klinických studií před uvedením na trh provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam
neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují
farmakokinetiku levetiracetamu.
Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam do dávky
60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných lékových interakcích.
Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4 až 17 let)
potvrdilo, že přídatná léčba perorálně podávaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace
současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Údaje však naznačily, že
antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20 %. Dávku není třeba
upravovat.
Probenecid
Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje
renální clearance primárního metabolitu, nikoli však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného
metabolitu nicméně zůstává nízká.
Methotrexát
Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearance methotrexátu, což
vede ke zvýšení/prodloužení doby trvání koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické
hladiny. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi mají být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří
užívají současně oba léky.
Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce
Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se
nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani
warfarinu; protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání s digoxinem, perorálními
kontraceptivy ani warfarinem farmakokinetiku levetiracetamu neovlivnilo.
Laxativa
Ojediněle byly hlášeny případy snížené účinnosti levetiracetamu při současném užívání perorálního
levetiracetamu s osmotickým laxativem makrogolem. Proto nemá být makrogol perorálně užíván
jednu hodinu před a po užití levetiracetamu.
Jídlo a alkohol
Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.
Údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem nejsou k dispozici.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další
léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat
se náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které
mohou mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má se upřednostnit
monoterapie, protože léčba více antiepileptiky (AE) může souviset s vyšším rizikem vrozených
malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické léčbě.
Těhotenství
Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii
levetiracetamem (více než 1800 žen, z toho u více než 1500 došlo k expozici během 1. trimestru)
neukazuje na zvýšené riziko závažných vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí
vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou jen omezené údaje. Současné epidemiologické
studie (u asi 100 dětí) však nenaznačují zvýšené riziko poruch nebo zpoždění neurologického vývoje.
Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za
klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku.
Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity
byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu
docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu
v plazmě snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Je nutno zajistit
vhodný klinický přístup k těhotným ženám léčeným levetiracetamem.
Kojení
Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba
levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba s ohledem na význam kojení zvážit poměr rizika a
přínosu léčby.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Údaje z klinické praxe
nejsou k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známo.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Levetiracetam má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k možné
rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo jiné příznaky
související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky.
Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel
nebo obsluze strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se neověří, že
jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a
závratě. Profil nežádoucích účinků uvedených níže je založen na analýze souhrnných placebem
kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3416 pacienty léčenými
levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených
studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil levetiracetamu je podobný ve
všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc)
a ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence.
Nežádoucí účinky jsou řazeny za sebou podle klesající závažnosti a jejich frekvence je definována
takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce
a infestace
nazofaryngitida infekce
Poruchy krve
a lymfatického
systému
trombocytopenie,
leukopenie
pancytopenie,
neutropenie,
agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
léková reakce
s eozinofilií
a systémovými
příznaky (DRESS),
hypersenzitivita
(včetně angioedému
a anafylaxe)
Poruchy
metabolismu
a výživy
anorexie snížení tělesné
hmotnosti,
zvýšení tělesné
hmotnosti
hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
deprese,
hostilita/agresivita,
úzkost,
insomnie,
nervozita/
podrážděnost
sebevražedný
pokus,
sebevražedné
představy,
psychotická
porucha,
abnormální
chování,
halucinace,
hněv,
stav zmatenosti,
panická ataka,
emoční
labilita/výkyvy
nálady,
agitovanost
dokonaná
sebevražda,
poruchy osobnosti,
abnormální myšlení,
delirium
Poruchy
nervového
systému
somnolence,
bolest hlavy
konvulze,
porucha
rovnováhy,
závratě,
letargie,
třes
amnézie,
porucha paměti,
poruchy
koordinace/ataxie,
parestezie,
poruchy pozornosti
choreoatetóza,
dyskineze,
hyperkineze,
porucha chůze,
encefalopatie,
zhoršení záchvatů
Poruchy oka diplopie,
rozostřené vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
Srdeční poruchy prodloužený interval
QT na
elektrokardiogramu
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel
Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha,
průjem,
dyspepsie,
zvracení,
nauzea
pankreatitida
Poruchy jater
a žlučových cest
abnormální
výsledky jaterních
funkčních testů
jaterní selhání,
hepatitida
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
vyrážka alopecie,
ekzém,
pruritus
toxická epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův syndrom,
multiformní erytém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalová slabost,
myalgie
rhabdomyolýza
a zvýšení hladin
kreatinfosfokinázy
v krvi*
Poruchy ledvin
a močových cest
akutní selhání ledvin
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
astenie/únava
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
poranění
*Prevalence je významně vyšší u pacientů japonského původu ve srovnání s pacienty jiného než japonského
původu.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Riziko anorexie je při současném podávání levetiracetamu a topiramátu vyšší.
V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.
Útlum kostní dřeně byl zjištěn v některých případech pancytopenie.
Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby (po několika dnech až několika
měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní.
Pediatrická populace
U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo celkem 190 pacientů léčeno levetiracetamem
v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. Šedesát z těchto pacientů bylo
léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo celkem
645 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených
studiích. 233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích.
V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti po uvedení
levetiracetamu na trh.
Navíc 101 kojenců ve věku do 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší 12 měsíců.
Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech
schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem
kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu
u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější
u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4-16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2 %),
agitovanost (časté, 3,4 %), výkyvy nálady (časté, 2,1 %), emoční labilita (časté, 1,7 %), agresivita
(časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %) hlášeny častěji než
u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku
měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a poruchy koordinace (časté,
3,3 %) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.
Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro
hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4- až
16letých dětí s parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci léčené podle protokolu („per-
protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl inferiorní) od placeba s ohledem na změnu od
výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť
(Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a
emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde
o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití
validovaného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). U jedinců, kteří užívali
levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nicméně nedošlo v průměru ke zhoršení chování
a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy
vědomí, respirační útlum a kóma.
Léčba předávkování
Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné
specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může
zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárního
metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Léčivá látka levetiracetam je derivát pyrrolidonu (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamidu),
jenž není chemicky nijak příbuzný se stávajícími antiepileptiky.
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů.
In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí
kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc
částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a
betakarboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích u hlodavců váže na specifické vazebné
místo v mozkové tkáni. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je
považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho
analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich potencí
k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že
interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho
antiepileptickému účinku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních
a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní.
U člověka potvrdila aktivita u parciální i generalizované epilepsie (epileptiformní
výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu
levetiracetamu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií
Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek, s délkou léčby až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 % u pacientů s 1000 mg, 31,6 % u pacientů s 2000 mg, 41,3 % u pacientů
s 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u placeba.
Pediatrická populace
U dětí (4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů, s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl
levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek.
Celkem 44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení
frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující
dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo
bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě
zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této
studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního
roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den
titrovaná do 40 mg/kg/den u kojenců ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka
25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den u dětí ve věku 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka byla
podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.
Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (četnost respondérů, tj.
procento pacientů s ≥ 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího
stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem pomocí 48hodinového video EEG
záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG
záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. Celkem 43,6 % pacientů léčených
levetiracetamem a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se
shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez
záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.
Třicet pět kojenců ve věku do 1 roku s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku <6 měsíců.
Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od
16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním (controlled release, CR) u 576 pacientů
s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií od 16 let věku. U pacientů musely být přítomny
pouze nevyprovokované parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti
byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400 až 1200 mg/den
nebo levetiracetamu v dávce 1000 až 3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické
odpovědi.
Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů
s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95%
CI: -7,8; 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 %
pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).
Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).
Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let věku.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
16 týdnů u pacientů od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými
záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů měla juvenilní myoklonickou epilepsii.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.
Celkem 58,3 % pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení
počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo
28,6 % pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů
(juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo
epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl
levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí
rozdělené do dvou denních dávek.
Celkem 72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení
frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při
pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň
měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je
lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně
clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní
variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.
Vzhledem k úplné a lineární absorpci lze plasmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky
levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není
nutno monitorovat.
Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i
dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1 až 1,7 pro
tablety a 4 hodiny po podání pro perorální roztok).
Dospělí a dospívající
Absorpce
Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po
perorálním podání se blíží 100 %.
Maximální plasmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného
stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.
Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1000 mg
a 43 μg/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně.
Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.
Distribuce
Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní
plazmy (< 10 %). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5 až 0,7 l/kg, což je hodnota blízká
celkovému objemu vody v organismu.
Biotransformace
Levetiracetam není u člověka výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik
primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání
včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.
Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového kruhu
(1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované složky
představovaly pouze 0,6 % dávky.
In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze ani u levetiracetamu, ani u jeho primárního
metabolitu.
In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního
cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu
glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc
neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2,
SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a
in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo
docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami
nepravděpodobná.
Eliminace
Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při
opakované aplikaci. Střední hodnota celkové systémové clearance byla 0,96 ml/min/kg.
Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se
vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě
jeho primárního metabolitu 24 % dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 je to 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že
levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární
metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování
levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.
Starší pacienti
U starších pacientů je poločas eliminace prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se
snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance
kreatininu. Proto se u nemocných se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin doporučuje
upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).
U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami
přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.
Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.
Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně
clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou poruchou funkce jater byla clearance
levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Děti (4 až 12 let)
Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl biologický poločas
levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých
s epilepsií.
Po podání opakovaných dávek (20 až 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 až 12 let) byl levetiracetam
rychle absorbován. Maximální plasmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání.
Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod
křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.
Kojenci a děti (1 měsíc až 4 roky)
Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc až
roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována
přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí
kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší
(1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).
V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala
tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné
hmotnosti) a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek
byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal
zanedbatelným.
V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance
levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
kancerogenního potenciálu nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů
a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem
pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená
hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.
U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u
člověka v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců
ani samic u rodičů a první generace potomků.
Dvě studie embryofetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií
k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních
variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění mortality embryí ani ke zvýšení výskytu
malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí
samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2) a
1200 mg/kg/den pro plody.
Čtyři studie embryofetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální
hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi.
NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální
doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m2).
Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70,
350 a 1800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥ 1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a
vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při
přepočtu na mg/m2).
Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na
standardní kritéria hodnocení vývoje a maturace v dávkách do 1800 mg/kg/den (6- až 17násobek
maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Krospovidon (typ B)
Povidon KKoloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety 250 mg
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
Potahová vrstva tablety 500 mg:
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)
Potahová vrstva tablety 1000 mg:
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/PVC-PE-PVDC blistry.
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 250 mg se dodává v krabičkách obsahujících 20, 30, 50, 60,
100 a 200 potahovaných tablet.
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 500 mg se dodává v krabičkách obsahujících 10, 20, 30, 50,
60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 1000 mg se dodává v krabičkách obsahujících 10, 20, 30, 50,
60, 100 a 200 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2 – 61118 Bad Vilbel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 250 mg potahované tablety: Reg. č.: 21/332/19-C
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 500 mg potahované tablety: Reg. č.: 21/333/19-C
Levetiracetam STADA Arzneimittel AG 1000 mg potahované tablety: Reg. č.: 21/334/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
27. 10.
Více o léku Levetiracetam stada arzneimittel ag
Levetiracetam stada arzneimittel ag
Избор на продукти в нашата оферта от нашата аптека
|
В наличност | Доставка от 79 CZK 735 CZK |
|
В наличност | Доставка от 79 CZK 135 CZK |
