Fredalix

Absorpce

Podávání tobolek pirfenidonu s jídlem má za následek velké snížení Cmax (o 50 %) a menší účinek na
AUC ve srovnání se stavem nalačno. Po perorálním podání jedné dávky 801 mg zdravým starším
dospělým dobrovolníkům (50-66 let) ve stavu po jídle se rychlost absorpce pirfenidonu zpomalila,
zatímco AUC ve stavu po jídle byla přibližně 80-85 % AUC pozorovaná ve stavu nalačno. Ve srovnání
se stavem nalačno snížilo perorální podávání pirfenidonu s jídlem Cmax pirfenidonu o 40 % v tabletové


formulaci. Snížený výskyt nežádoucích účinků (nevolnost a závratě) byl pozorován u nasycených
subjektů ve srovnání s jedinci nalačno. Proto se doporučuje podávat pirfenidon s jídlem, aby se snížil
výskyt nauzey a závratí.

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední
hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných
v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je
při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky
relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než
maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-pirfenidonu.

Eliminace

Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými
dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg
do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance o
přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky
pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané
dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se
vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči
v nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater.
Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice
pirfenidonu v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka).
Pirfenidon se má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a
pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají
známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Pirfenidon je kontraindikován u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je
metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞5-karboxy-
pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001)
poruchou funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4 mg•h/l
ve srovnání s 28,7 (4,99) mg•h/l.



Stupeň poruchy
funkce ledvin

Statistika
AUC0-∞ (mg•hr/l)
pirfenidon 5-karboxy-pirfenidon
normální Průměr (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99)


n = 6 Medián (25.–75.) 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1)
lehká Průměr (SD) 59,1 (21,5) a 49,3 (14,6)
n = 6 Medián (25.–75.) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8)
středně těžká Průměr (SD) 63,5 (19,5) b 100 (26,3)
n = 6 Medián (25.–75.) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123)
těžká Průměr (SD) 46,7 (10,9) c 168 (67,4)
n = 6 Medián (25.–75.) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248)
AUC
0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem)
bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem)
cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)

Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje
3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má používat
s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin
vyžadujícím dialýzu je použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce
ledvin a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku,
pohlaví nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.