Forxiga

Farmakoterapeutická skupina: léčiva kterapii diabetu,inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru Dapagliflozin je velmi účinný renálním tubulu při souběžnémsnížení reabsorpce sodíku,což má za následekvylučování glukózy
močí a osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísunsodíku do distálního tubulu,který
zvyšuje tubulo-glomerulární zpětnou vazbu asnižuje intraglomerulární tlak. To vkombinaci
sosmotickou diurézou vede kesnížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení
předtížení diastolickou funkcia zachování funkce ledvin. Přínosy dapagliflozinupro srdce a ledviny nezávisí
pouze na snížení glykemie a nejsou omezeny pouzena pacienty sdiabetem, jak bylo prokázáno ve
studiíchDAPA-HF, DELIVERa DAPA-CKD.Mezi další účinkypatří zvýšeníhematokritu a snížení
tělesné hmotnosti.
Dapagliglozin zlepšujeplazmatické koncentrace glukózy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje
reabsorpci glukózy vledvinách vedoucí kvylučování glukózy močí. Toto vylučování glukózy
interval a udržuje se po dobu trvání léčby.Množstvíglukózy odstraněnétímto mechanismem
ledvinami závisí na koncentraci glukózy a GFR. Usubjektů snormální glykemií mádapagliflozin
nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv nanormální endogenní tvorbu
glukózy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozinúčinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku
inzulinu. Vklinických studiíchsdapagliflozinembylo pozorovánozlepšení vmodelu homeostázy
hodnotícím funkci beta buněk SGLT2 jsou selektivně exprimovány vledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro
glukózu důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je >1400krát selektivnější pro SGLTnež pro SGLT1, hlavní transportér vzažívacím traktu zodpovědný zaabsorpci glukózy.
Farmakodynamické účinky
Uzdravých dobrovolníků a upacientů sdiabetem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování
glukózymočí po podání dapagliflozinu.Usubjektů sdiabetes mellitus2. typu bylo pozorováno
vylučovánípřibližně 70g glukózy do moči za den dapagliflozinu 10mg denně po dobu 12týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukózybyl podán
usubjektů sdiabetem 2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg po dobu 2let.
Tato exkrece glukózy do moči po podávání dapagliflozinu usubjektů sdiabetem 2.typu je též
výsledkem osmotické diurézy a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči usubjektů sdiabetem2.
typuléčených dapagliflozinem 10mg bylo po 12týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375ml/den.
Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do moči,
kterénemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku.
Přechodně doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové.Po 24týdnech bylosnížení
sérové koncentrace kyseliny močové vrozmezí -48,3 až-18,3mikromolů/l0,33mg/100mlKlinická účinnost a bezpečnost
Diabetes mellitus 2. typu
Nedílnousoučástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení
kardiovaskulární a renální morbidity a mortality.
Bylo provedeno čtrnáct dvojitězaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studií
u7056dospělých subjektů sdiabetes mellitus2. typu za účelem zhodnocení účinnosti na glykemii a
bezpečnosti přípravku Forxiga; dapagliflozin bylvtěchto studiích podáván celkem 4737subjektům.
Ve 12 studiích byla doba léčby 24týdnů, v8studiíchsdlouhodobým pokračováním vrozmezí
od24do 80týdnů a jedna studie trvala 52týdnů sdlouhodobým prodloužením studieo52 a 104týdnů trvání studie 208týdnůprocent ledvin. 51% subjektů byli muži, 84% subjektů běloši, 8% asiaté, 3% černoši a 3% subjektů jiné
rasy. Osmdesát jedna procent provedeny dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie upacientů sneadekvátněkontrolovaným
diabetem a hypertenzí.
Byla provedena studie kardiovaskulárních „outcomes“srovnání splacebem u17160pacientů sdiabetem 2. typu, kteří měli nebo neměli potvrzené
kardiovaskulární onemocnění, aby se vyhodnotilúčinekna kardiovaskulární a renální příhody.
Kontrola glykemie
Monoterapie
Usubjektů sdiabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie byla provedena dvojitě zaslepená
placebem kontrolovaná 24týdenní studie účinnosti přípravku Forxiga vmonoterapii. Léčba dapagliflozinem jednou denněvedla ke statisticky
významnému Vobdobí rozšíření studie bylo snížení HbA1c trvalé až do týdne102 úpravě průměrné změny ve srovnání svýchozí hodnotou pro dapagliflozin 10mg, resp. placeboTabulka2.Výsledky ve 24.týdnu vmonoterapii.
Monoterapie
Dapagliflozin
10mg
Placebo
NbHbA1c Výchozí Změna od výchozí
hodnotyc
Rozdíl ve srovnání
splacebemc
8,-0,-0,dosáhly:
HbA1c
hodnotu50,8§31,Tělesná hmotnost Výchozí Změna ve srovnání
svýchozí hodnotouc
Změna proti placebuc
94,-3,-0,bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jednadávka studijního léčivého přípravkuvkrátkodobém
dvojitě zaslepeném uspořádání
cNejmenší čtverec průměrné hodnoty upravené na výchozí hodnotu
*hodnota p<0,0001 proti placebu
§Nebylo hodnoceno zpohledu statistické významnosti, což je důsledkem sekvenčního testování sekundárních cílových
parametrů.
Přídavná kombinovaná léčba
V52týdenní klinickéstudii non-inferiority saktivní kontrolou 104týdnůpřípravek Forxiga jakopřídavná léčba kmetforminu ve srovnání sderivátem sulfonylmočoviny
52průměrná změnaHbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou –0,32% pro dapagliflozin a –0,14% pro
glipizid. V208. týdnu byla upravená průměrnázměna HbA1c –0,10%pro dapagliflozin a 0,20% pro
glipizid. V52. týdnu, resp. 104. týdnu, resp. 208. týdnu byl ve skupině léčené dapagliflozinem resp. 4,3%, resp. 5,0%hypoglykemie ve srovnání seskupinou léčenou glipizidem týdnu, resp. 208.týdnu zůstávalove studii 56,2%, resp.39,7% subjektů léčených dapagliflozinem a
50,0%, resp. 34,6% subjektů léčených glipizidem.
Tabulka3.Výsledky v52. týdnu dapagliflozin a glipizid jakopřídavnou léčbukmetforminu
Parametr
Dapagliflozin +
metformin
Glipizid +
metformin
NbHbA1c Výchozí hodnota Změna vesrovnání svýchozí hodnotouc
Rozdíl vs. glipizid+metforminc
7,-0,0,00d
žpFNŘÉM NŘEDŘRA cUÍnSdÍk
8SdDA ÚK 2ÍŘÚDuDM 2ÚpFNŘÉM NŘEDŘRŘTc
Rozdíl vs. glipizid+metformin
88,-3,-4,bRandomizované a léčené subjekty svýchozí a alespoň jednou další naměřenou hodnotou účinnosti
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dNení inferiorní vůči glipizid +metformin
*hodnota p<0,Ve24. týdnu studie bylo prokázáno statisticky významné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinu
jako přídavné léčby kmetforminu, glimepiridu, metforminu aderivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu
placebo Snížení hodnot HbA1c bylo trvalé i ve 24.týdnu ve studiích skombinovanou léčbou inzulin10mg, resp. placebo přidáván ksitagliptinu průměrná změna ve 48.týdnu ve srovnání svýchozí hodnotou –0,30%, resp. 0,38%. Ve studii přidání
kmetforminu bylo snížení HbA1c dále trvalé i ve 102.týdnu průměrnou změnu ve srovnání svýchozí hodnotou pro dapagliflozin 10mg, resp. placebotýdnupro inzulin upravená průměrná změna snížení HbA1c –0,71%, resp. –0,06% pro dapagliflozin 10mg, resp.
placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu usubjektů léčených dapagliflozinem
10mg ve srovnání svýchozí dávkou stabilní na průměrné dávce 76IU/den. Vplacebo skupině bylo ve
48.týdnu, resp. 104.týdnu zaznamenáno zvýšení průměrné dávky o10,5IU/den, resp. 18,3IU/den ve
srovnání svýchozíhodnotoupokračujících ve studiive 104.týdnubyl ve skupině sdapagliflozinem 10mg 72,4%, resp. 54,8%
vplacebové skupině.
Tabulka4.Výsledky 24týdenních přidaným kmetforminu nebo sitagliptinuKombinace přidáník
Metformin15ůKP8P6žó nFF9.
AřP6ÚHDPý6Pů210mg
PlaceboDapagliflozin
10mg
Placebo
NbHbA1ccók
žpFNŘÉM NŘEDŘRA
cUÍnSdÍk
8SdDA ÚÚpFNŘÉM NŘEDŘRA
yŘÉEMV ÚUVAFKŮŘc
7,-0,-0,které dosáhly:
HbA1c výchozí hodnotu40,6**25,Tělesná
hmotnost Výchozí hodnota
Změna vs.
výchozí hodnota
Rozdíl vs.
placeboc
86,-2,-1,2Sitagliptin 100mg/den
aLOCF: Poslední provedené sledování bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepené klinické studii
vkrátkodobé dvojitě zaslepené části
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
*hodnota p<0,0001 vs. placebo+perorální přípravek snižující hladinuglukózy
**hodnota p<0,05 vs. placebo+perorální přípravek snižující hladinu glukózy
Tabulka5.Výsledky 24týdenních placebem kontrolovaných klinických studií sdapagliflozinem
přidaným kderivátu sulfonylmočoviny sulfonylmočoviny
Kombinacepřidáník
Derivát sulfonylmočoviny
+metforminDapagliflozin
10mg
PlaceboDapagliflozin
10mg
Placebo
Nag8ayVýchozí hodnota Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
8,-0,-0,dosáhly:
HbA1c <7%Upraveno na výchozí
hodnotu
31,7*13,031,8*11,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
80,-2,-1,2Metformin musí být alespoň polovinou maximální dávky derivátu sulfonylmočoviny po dobu nejméně 8týdnů před zařazením do studie.
aRandomizovaní a léčení pacienti svýchozí hodnotou a alespoň jednou další hodnotouměření účinnosti
bSloupce1 a2, HbA1c analyzovaná za použití LOCF vysvětlivka e)
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dLOCF: Poslední provedené sledování eLRM: Longitudinální analýza opakovaných měření
*p-hodnota<0,0001versus placebo+perorální přípravekTabulka6.Výsledky ve 24.týdnu sdapagliflozinem vkombinaci sinzulinem spřípravky snižujícími hladinu glukózy)
Parametr
Dapagliflozin 10mg
+inzulin±perorální přípravky
snižující hladinu glukózyPlacebo
+inzulin±perorální přípravky
snižujícíhladinu glukózyNŮHbA1c Výchozí hodnota Změna vs.výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
8,-0,-0,žpFNŘÉM NŘEDŘRA cUÍnSdÍk
8SdDA Ú24 ÚpFNŘÉM
NŘEDŘRAc
Rozdíl vs. placeboc
94,-1,-1,inzulinu Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs.placeboc
Subjekty sprůměrným
snížením denní dávky
inzulinualespoň
o10%77,-1,-6,73,5,11,aLOCF: Poslední provedené sledování bylo třeba)
bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepeném
uspořádání vprůběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu a přítomnost léčivéhopřípravku snižujícího hladinu
glukózy
*hodnota p<0,0001 vs. placebo+inzulin±perorální přípravek snižující hladinu glukózy
**hodnota p<0,05 vs. placebo+inzulin±perorální přípravek snižující hladinu glukózy
1Režimy titrace inzulinu směrem nahoruinzulinu2Na počátku bylo 50% subjektůpouze na monoterapii inzulinem; 50% bylona1 nebo 2perorálníchpřípravcích
snižujících hladinu glukózy vkombinaci sinzulinem: ztéto druhé skupiny bylo 80% na samotném metforminu,
12% na metforminu vkombinaci sderiváty sulfonylmočoviny a zbytek na jiných perorálních přípravcích
snižujících hladinu glukózy.
Vkombinaci smetforminem udříve neléčených pacientů
Celkem 1236dříve neléčených pacientů sneadekvátní kontrolou diabetu 2. typua≤12%bezpečnost dapagliflozinu pacientů ve srovnání sléčbou jednotlivými léčivými látkami.
Léčba dapagliflozinem 10mg vkombinaci smetforminem zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání spodáváním jednotlivých složeksnížení plazmatické glukózy nalačnohmotnosti Tabulka7Výsledkyve 24.týdnu dapagliflozinem a metforminemudříve neléčených pacientů
Parametr
Dapagliflozin
10mg+
Metformin
Dapagliflozin10mgMetformin
Nb211b219b208b
g8ayZměna ve srovnání svýchozí
hodnotouc
Rozdíl ve srovnání
sdapagliflozinemc
Rozdíl ve srovnání
smetforminemc
9,-1,-0,bVšichni randomizovaní pacienti, kteří užilialespoň jednu dávku dvojitě zaslepeného studijního léčivého přípravku během
krátkodobého dvojitě zaslepeného období.
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.
*Hodnota p<0,Kombinovaná léčba sexenatidem sprodlouženým uvolňováním
Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii saktivní kontrolou bylasrovnávána kombinace dapagliflozinu a
exenatidu sprodlouženým uvolňováním resp. samotným exenatidem sprodlouženým uvolňováním usubjektů snedostatečnou kontrolou
glykemiena samotném metforminu snížení hodnoty HbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou. Skupina skombinovanou léčbou
dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty
HbA1c od výchozí hodnoty ve srovnání spodáním samotného dapagliflozinu, resp. spodáním
samotného exenatidu sprodlouženým účinkem Tabulka8. Výsledky jedné28týdenní studie sdapagliflozinem aexenatidem sprodlouženým
uvolňováním ve srovnáníse samotným dapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem
sprodlouženým uvolňováním, vkombinaci smetforminem Parametr
Dapagliflozin 10mg
QD
+
exenatid 2mg
sprodlouženým
uvolňováním QW
Dapagliflozin 10mg
QD
+
placebo QW
Exenatid 2mg
sprodlouženým
uvolňováním QW
+
placebo QD
NHbA1c Výchozí hodnota srovnánísvýchozí hodnotou
pro kombinaci a samotný
léčivýpřípravek-0,HbA1c・7% Výchozí hodnota hodnotoua-3,55-2,22-1,Průměrný rozdíl změny ve
srovnání svýchozí hodnotou
prokombinaci a samotný
léčivýpřípravek -1,aUpravené průměry nejmenších čtverců hodnotou ve 28. týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu sopakovaným měřením oblast, stratifikaci výchozí hodnoty HbA1c výchozí hodnoty jako kovariační faktory.
*p<0,001, **p<0,Všechny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu.
Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončeníléčby studijním léčivým přípravkem.
Hladina plazmatické glukózy nalačno
Léčba dapagliflozinem 10mg vmonoterapii nebo po přidání kmetforminu, glimepiridu, metforminu a
derivátusulfonylmočoviny, sitagliptinu statisticky významnému snížení FPG splacebem udržel seve studiích trvajících 104týdny.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňováním vedla
kvýznamně většímu snížení FPG ve28. týdnu: -3,66mmol/l dapagliflozinem -2,73 mmol/l Ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení FPG ve 24. týdnu: -1,19mmol/l Postprandiální hladina glukózy
Léčba dapagliflozinem 10mg přidaným ke glimepiridu vedla ke statisticky významnému snížení
hladiny glukózy 2hodiny po jídle po 24týdnech a účinek seudržel ipo 48týdnech.
Léčba dapagliflozinem 10mg přidaným ksitagliptinu 24týdnech ke snížení postprandiální hladiny glukózy 2hodiny po jídle a byla trvalá i po 48týdnech.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mga exenatidem sprodlouženým uvolňováním vedla
ve28.týdnukvýznamně většímu snížení postprandiální hladiny glukózy 2hodiny po jídle ve srovnání
skterýmkoliléčivým přípravkem samotným.
Tělesná hmotnost
Léčba dapagliflozinem 10mg vmonoterapii nebo jako přídavná léčba kmetforminu, glimepiridu,
metforminuaderivátusulfonylmočoviny, sitagliptinu insulinu vedla kestatisticky významnému snížení tělesné hmotnosti po 24týdnech Tabulky4 a5vdlouhodobých studiích.Po 102týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin jako přídavnéléčby
kmetforminu ve srovnání splacebem,resp. jako přídavnéléčbykinzulinu –2,14, resp. –2,88kg.
Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby kmetforminu ve studii non-inferiority saktivní kontrolou
vedlo kvýznamnému snížení tělesné hmotnosti o–4,65kg po 52týdnech vesrovnání sglipizidem
Kombinace dapagliflozinu 10mg a exenatidu sprodlouženým uvolňováním prokázala významně větší
snížení tělesné hmotnosti ve srovnání skterýmkoli léčivým přípravkem samotnýmVe24týdenníklinické studii se 182diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie
splacebem plus metformin prokázáno snížení tělesné hmotnosti ahmotnostitělesného tuku měřeného
metodou DXA, spíše než ztráta svalové tkáně nebo ztráta tekutin. Vpodstudii za použití zobrazení
magnetickou rezonancí vedla léčba přípravkem Forxiga plusmetformin kčíselnému snížení viscerální
tukové tkáně ve srovnánísléčbouplacebem plus metformin.
Krevní tlak
Vpředem specifikované celkové analýze 13placebem kontrolovaných klinickýchstudií vedla léčba
dapagliflozinem 10mg ve 24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve
srovnání svýchozí hodnotou o–3,7mmHg, resp. o–1,8mmHg vs. –0,5mmHg, resp. –-0,5mmHg ve
skupině, které bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104týdnů.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňováním vedla
kvýznamně většímu snížení systolického krevního tlaku ve 28.týdnu samotným dapagliflozinem uvolňovánímVe dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích bylo celkem 1062pacientů sneadekvátně
kontrolovaným diabetem typu2 a hypertenzí nebo blokátoryreceptoru pro angiotenzin vjedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro
angiotenzin plus jedno další antihypertenzivum vdalší studiiplacebem. Léčba dapagliflozinem 10mg plus obvykláantidiabetická léčbavedla vtýdnu12 uobou
studií ke zlepšení HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo vprůměru
o3,1, resp. 4,3mmHg.
Ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení systolického krevního tlakuvsedě ve 24.týdnu: -4,8mmHg ve srovnání
s-1,7mmHg proplacebo Kontrola glykemie upacientů se středně těžkouporuchoufunkce ledvinCKD 3A <60ml/min/1,73mÚčinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem
seGFR≥45až<60ml/min/1,73m2, kteříměli nedostatečnou kontrolu glykemie při obvyklé péči.
Léčba dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání splacebem
Tabulka9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu upacientů sdiabetem
seGFR≥45až<60ml/min/1,73m2 ve 24.týdnu
Dapagliflozina
yMúH
FDÚhbHbA1c -0,Výchozíhodnota -1,resp. placebu.
bPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
c Odvozeno od průměrunejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu
*p<0,Pacienti sbazální hodnotou HbA1c≥Podle předem specifikované analýzy subjektů sbazální hodnotou HbA1c≥9,0% vedla léčba
dapagliflozinem 10mg vmonoterapii kestatisticky významnému snížení HbA1c ve24. týdnu
resp. placebo-1,32%, resp. -0,53% pro dapagliflozin, resp. placeboKardiovaskulární a renální „outcomes“
Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění
vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ ve srovnání splacebem, když byl dapagliflozin
přidánke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další
kardiovaskulární rizikové faktory rizikových faktorů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné používání tabákukardiovaskulární onemocnění.
Zcelkového počtu 17160randomizovaných pacientů mělo 6974pacientů kardiovaskulární onemocnění a 10186pacientů onemocnění. 8582pacientů bylo randomizováno doramene sdapagliflozinem 10mg a 8578pacientů
do ramene splacebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2let Průměrný věk studované populace byl 63,9let; 37,4% ženského pohlaví. Celkem 22,4% mělo
diabetes po dobu≤5let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3% a
průměrná hodnota BMI byla 32,1kg/mNa začátku studie mělo 10,0% pacientů vanamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR byla
85,2ml/min/1,73 m2; 7,4% pacientů mělo hodnotu eGFR<60ml/min/1,73 m2a 30,3%pacientů
mělo mikro-nebo makroalbuminurii Na začátku studie většinapacientů včetněmetforminu Primárními cílovými parametry byly čas do první složené příhody úmrtí zkardiovaskulárních příčin,
infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými
parametry byly složený renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin.
Závažné kardiovaskulární příhody
Byla prokázánanon-inferiorita dapagliflozinu 10mg ve srovnání splacebem usloženého parametru
úmrtí zkardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody
Srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárníchpříčin
Dapagliflozin 10mg prokázal superioritu ve srovnání splacebem vprevenci kombinované
hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin vléčebném účinku byl akcentován hospitalizacemi pro srdeční selhání anebyl zjištěnpro úmrtí
zkardiovaskulárních příčin Prospěchzléčby dapagliflozinem ve srovnání splacebem byl pozorován upacientů spotvrzeným
kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, upacientů se srdečním
selháním i bezsrdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní vevšech klíčových podskupinách
zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin Obrázek1: Čas do první hospitalizace pro srdečníselhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních
příčin
Dapagliflozin:
Placebo:
Rizikoví pacienti
Át.C.bCů±Á±tůCůbIůtÁ
Měsíce od randomizace
Patients with event Placebo
DapagliflozinLéčebná skupina
Pac
ien
ti s
pří
hod
am
i)
Placebo
Dapagliflozin
0,83 Dapagliflozin vs. Placebo
Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovanéhoobdobí.
HR=poměr rizik,CI=interval spolehlivosti.
Výsledky týkající se primárnícha sekundárníchcílovýchparametrůjsou uvedeny na Obrázku2.
ProMACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinuve srovnání splacebem renální cílový parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační
vyšetřovací metody.
Obrázek2: Vliv léčbyna primární složenécílovéparametryajejichkomponenty, resp.
sekundární cílovéparametrya jejichkomponenty
Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles≥40% eGFR na eGFR<60ml/min/1,73ma/nebo konečné stádium onemocnění ledvin eGFR<15ml/min/1,73m2 trvaleHodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složenérenální cílovéparametrya jednotlivé komponentyjsou
nominální.Nominálníhodnoty p jsoutaké uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do první příhody byl analyzován
vmodelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních příhod
pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném cílovém parametru.
CI=interval spolehlivosti
Nefropatie
Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného trvalého poklesu eGFR,
konečného stadia onemocnění ledvin aúmrtí zrenálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi
skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod zrenálních příčin;trvalým poklesem eGFR,
konečným stádiem onemocnění ledvin a úmrtím zrenálních příčin Poměr rizik úmrtí zrenální příčinyDále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie regresi makroalbuminurie Srdeční selhání
Studie DAPA-HF:Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí Dapagliflozin a prevence nežádoucích „outcomes“ srdečního selhání multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepenáplacebem kontrolovaná studie upacientů se srdečním
selháním zhoršení srdečního selhání, kurčení vlivu dapagliflozinu ve srovnání splacebem, pokudje
dapagliflozin přidán kstandardní základní léčbě.
Z4744pacientů bylo 2373pacientů randomizováno do skupiny sdapagliflozinem 10mg a
2371pacientů do skupiny splacebem a oběskupiny byly sledovány po dobu 18měsíců Průměrnývěk studovanépopulace byl 66let, muži tvořili 77%.
Na začátku léčby bylo 67,5% pacientů klasifikováno jako NYHAII, 31,6% pacientů jakoIII a 0,9%
pacientů jakoNYHAIV, medián LVEF byl32%, 56% srdečních selhání bylo zischemických příčin,
36% srdečních selhání zneischemických příčin a 8% srdečních selhání bylo neznámé etiologie.
Vkaždé léčebné skupině mělo 42% pacientů vanamnéze diabetes mellitus 2.typu a další 3%
pacientů vkaždé skupině byli klasifikováni jako pacienti sdiabetes mellitus2. typu nazákladě
HbA1c≥6,5% při zařazení do studie i randomizaci. Pacienti byli léčeni standardně; 94% pacientů
bylo léčeno ACE-I, ARB nebo inhibitorem neprilysinu receptoru pro angiotensin pacientů bylo léčeno betablokátorem, 71% pacientů bylo léčeno antagonistou mineralokortikoidních
receptorů zdravotnický prostředekDostudie byli zařazení pacienti seGFR ≥30ml/min/1,73m2. Průměrná hodnota eGFR byla
66ml/min/1,73m2, 41% pacientůmělo eGFR <60ml/min/1,73m2a 15% pacientů mělo eGFR
<45ml/min/1,73mÚmrtí zkardiovaskulární příčinya zhoršení srdečního selhání
Dapagliflozin prokázal superioritu ve srovnání splacebem vprevenci primárního složeného cílového
parametru kardiovaskulárníhoúmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentníhopříjmupro
srdeční selhání celou dobutrvánístudieObrázek3:Čas do prvního výskytu složeného parametru úmrtí zkardiovaskulární příčiny,
hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentnípříjem prosrdeční selhání
Dapagliflozin:
Placebo:
Dapagliflozin
Placebo
Měsíce od randomizace
Dapagliflozin vs. Placebo
HR Pa
cie
nti
sp
říh
od
ou
)
Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání Pacienti vriziku je počet pacientů vriziku na začátku období.
Všechnytři složky primárního složeného cílového parametru se projevily jednotlivě vléčebném
účinku Obrázek4Vlivy léčby na primární složený cílový parametr, na jeho složky a na úmrtí ze všech
příčin
Urgentní příjempro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělenía vyžadující léčbu pro zhoršení srdečníhoselhání Počet prvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášťa nepřičítá se kpočtu
příhod složeného cílového parametru.
Frekvence výskytu příhodje uvedena jako počet sledovaných subjektů spříhodouna 100pacientoroků.
„p“ pro jednotlivé složky a úmrtí ze všech příčin jsou nominální hodnoty.
Dapagliflozin také snížil celkový počet příhod hospitalizací prosrdeční selhání úmrtí zkardiovaskulárních příčin; ve skupině sdapagliflozinem bylo 567příhod ve srovnání
s742příhodami ve skupině splacebem Přínos léčby dapagliflozinem byl pozorován jak upacientů sesrdečním selháním a sdiabetes mellitus
2. typu, tak upacientůbez onemocnění diabetem. Dapagliflozin snížil primární složený cílový
parametr úmrtí zkardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání sHR 0,75 Přínosléčby dapagliflozinem ve srovnání splacebem uprimárního cílového parametru byl také
konzistentní vdalších klíčových podskupinách, včetně souběžné léčby srdečního selhání, funkce
ledvin Hodnota pPoměr rizikSubjektys příhodouHR PlaceboDapagliflozin
Zahrnuje úmrtí zkardiovaskulárnípříčiny,
hospitalizaci pro srdeční selhání
nebo urgentní příjem prosrdeční selhání
Hospitalizace pro srdeční
selhání
Urgentnípříjem pro
srdeční selhání
Úmrtí zkardiovaskulární příčiny
Úmrtíze všech příčin
„Outcome“ hlášený pacientem -příznaky srdečního selhání
Účinek léčby dapagliflozinemna příznaky srdečního selhání byl hodnocen podle dotazníku Total
Symptom Score Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire frekvenci a závažnost příznaků srdečníhoselhání, včetně únavy, periferního edému, dušnosti a
ortopnoe. Skóre se pohybuje od0 do100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav.
Léčba dapagliflozinem vedla upříznakůsrdečního selhání ke statisticky významnému a klinicky
významnémuprospěchu zléčby ve srovnání splacebem, měřeno změnou ve srovnání svýchozí
hodnotou v8. měsíci podle dotazníku KCCQ-TSS, Kvýsledkům přispěla jak frekvence symptomů, tak zátěž vdůsledku symptomů. Přínosléčby byl
patrný jak ve zlepšení symptomů srdečního selhání, tak vprevenci zhoršení symptomů srdečního
selhání.
Vanalýzách respondentů byl podíl pacientů sklinicky významným zlepšením podle dotazníku
KCCQ-TSS ve srovnání svýchozí hodnotou po 8měsících, definovanéjako 5 a více bodů, vyšší ve
skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání splacebem. Podíl pacientů sklinicky významným
zhoršením, definovaným jako 5a více bodů, byl nižšíve skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání
splacebem. Přínosy pozorované léčbou dapagliflozinem přetrvávaly při aplikaci konzervativnějších
mezních hodnot pro větší klinicky významnou změnu Tabulka10Počet a procento pacientů sklinickyvýznamným zlepšeníma zhoršením
onemocnění podle dotazníku KCCQ-TSSpo 8měsících
Změna od výchozí hodnoty
v8měsících:
Dapagliflozin
10mg
na=Placebo
na=Zlepšenín zlepšeníb
n zlepšeníb
Odds ratioc
Hodnot
a-pf
≥5bodů933 zhoršeníd
n zhoršeníd
Odds ratioe
Hodnot
a-pf
≥5bodů537 bPočet pacientů, ukterých bylopozorovánozlepšení alespoň o5, 10nebo 15bodůve srovnání svýchozí hodnotou.
Pacienti, kteří zemřeli předurčeným časovým bodem se počítají jako pacienti bez zlepšení.
cPro zlepšení, odds ratio >1 upřednostňuje dapagliflozin 10mg.
dPočet pacientů, ukterých bylo pozorováno zhoršení alespoň o5 nebo 10bodů ve srovnání svýchozí hodnotou.
Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti se zhoršením.
ePro zhoršení, odds ratio<1 upřednostňuje dapagliflozin 10mg.
f „p“ jsou nominální hodnoty
Nefropatie
Došlo kněkolika příhodám renálního složeného cílového parametruo≥50%, ESKD nebo úmrtí zrenální příčinyve skupině splacebem.
Studie DELIVER: Srdeční selhání sejekční frakcí levé komory >StudieDELIVERbyla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie upacientů vevěku ≥40let se srdečním selháním >40% a prokázanýmstrukturálnímonemocněnímsrdce, ke stanovení účinnostidapagliflozinu ve
srovnání splacebem na výskyt úmrtí zkardiovaskulárnípříčinya zhoršení srdečního selhání.
Z6263pacientů bylo randomizováno 3131pacientůna dapagliflozin 10mg a 3132 na placebo a
pacienti bylisledováni po dobu medián28měsíců. Studie zahrnovala 654 subakutním srdečním selháním nebo do 30dnů po propuštěníNa začátku bylo 75% pacientů klasifikováno podleNYHA třídyII, 24% třídyIII a 0,3% třídyIV.
Medián LVEF byl 54%, 34% pacientů mělo LVEF ≤49%, 36% mělo LVEF 50–59% a 30% mělo
LVEF ≥60%. Vkaždé léčebné skupině mělo 45%pacientůvanamnéze diabetes mellitus 2. typu. Na
začátkuzahrnovala léčbaACEi/ARB/ARNI Průměrná eGFR byla61ml/min/1,73 m2, 49% pacientů mělo eGFR <60 ml/min/1,73m2, 23% mělo
eGFR <45ml/min/1,73m2a 3% mělo eGFR <30ml/min/1,73 mDapagliflozin byl superiorní ve srovnání splacebemve snížení incidence primárního složeného
cílového parametru úmrtízkardiovaskulární příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní
příjemprosrdečníselhání Obrázek5: Doba do prvního výskytu kompozitu kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro
srdečníselhání nebo urgentního příjmu pro srdečníselhání
Urgentní příjempro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečníhoselhání Pacienti vriziku je počet pacientů vriziku na začátkuobdobí.
Obrázek6 ukazujepodíltří složek primárního složenéhocílového parametru kúčinnostiléčby.
Obrázek6: Účinnostléčby pro primární složený cílový parametr a jeho složky
Placebo
Dapagliflozin
Dapagliflozin vs.placebo
HR Pacienti vrizikuDapagliflozin
Placebo
Urgentní příjempro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečníhoselhání Počet prvních příhodpro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášťanepřičítá se kpočtu
příhod složeného cílového parametru.
Frekvence výskytu příhodje uvedena jako počet sledovaných subjektů spříhodouna 100pacientoroků.
Úmrtí zkardiovaskulární příčinyzde prezentovanéjako složka primárního cílového parametru, bylataké testována vrámci
formální kontroly chyb typu 1 jako sekundární cílový parametr.
Dapagliflozin byl superiorní ve srovnání splacebemve snížení celkového počtu příhodsrdečního
selhání prosrdečníselháník815příhodám oproti 1057příhodám ve skupině splacebem Byl pozorován přínos léčbydapagliflozinem oproti placebu naprimární cílový parametrupodskupin
pacientů sLVEF ≤49%, 50–59% a ≥60%. Přínosbylkonzistentní ve všechklíčových
podskupináchpodle kategoriínapř. věk, pohlaví, třída NYHA, hladina NT-proBNP, subakutní stav a
stav diabetumellitu2. typu.
„Outcome“hlášený pacientem –příznaky srdečního selhání
Léčba dapagliflozinem vedla upříznakůsrdečního selhání ke statisticky významnému prospěchu
zléčby ve srovnání splacebem, měřeno změnou ve srovnánísvýchozí hodnotou v8. měsíci podle
dotazníku KCCQ-TSS, frekvence symptomů, tak zátěž vdůsledku symptomů.
Vanalýzách respondentů, kteří zaznamenali mírné KCCQ-TSS oproti výchozí hodnotě po 8měsících, byl podíl pacientůnižší ve skupině léčené
dapagliflozinem; 24,1% pacientů na dapagliflozinu oproti 29,1% na placebu zaznamenalo mírné
zhoršení placebuzaznamenalo velké zhoršení[poměr šancí0,59] %CI 0,55;0,88]středním zlepšením nelišil.
Srdeční selhání ve studiíchDAPA-HF aDELIVER
Vsouhrnné analýze DAPA-HF a DELIVER byloHR pro dapagliflozin oproti placebu na složeném
cílovém parametru úmrtízkardiovaskulárnípříčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního
příjmu prosrdečníselhání 0,78 rozsahuLVEF, bez zeslabení účinku LVEF.
Vpředem specifikované souhrnné analýze na úrovni subjektu ze studií DAPA-HF a DELIVER
snižoval dapagliflozin ve srovnání splacebem rizikoúmrtí zkardiovaskulární příčinyCI 0,75;0,96], p=0,0115Chronické onemocnění ledvin
Studie hodnotící účinek dapagliflozinu na „outcomes“ledvina kardiovaskulární mortalitu upacientů
schronickým onemocněním ledvin dvojitě zaslepená,placebem kontrolovaná studie upacientů schronickým onemocněnímledvin seGFR ≥25až<75ml/min/1,73 m2a albuminurií dapagliflozinu ve srovnání splacebem, pokud se přidá kzákladní standardní léčbě, na výskyt
složenéhocílovéhoparametru≥50% trvalého poklesu eGFR, onemocnění ledvin v konečném stadiu
transplantace ledvinZ4304 pacientůbylo 2152randomizováno do skupiny sdapagliflozinem 10mg a 2152do skupiny
splacebem asledováno smediánem 28,5měsíce. Léčba pokračovala, pokud eGFR během studie
poklesl na hladinu pod 25ml/min/1,73m2a mohla pokračovat vpřípadech,kdy byla nutná dialýza.
Průměrný věk studované populace byl 61,8let, 66,9%bylo mužů. Na začátku bylaprůměrná hodnota
eGFR 43,1ml/min/1,73 m2a střední hodnota UACR byla949,3mg/g, 44,1% pacientů mělo eGFR
30až<45ml/min/1,73 m2a 14,5% mělo eGFR <30ml/min/1,73 m2. 67,5% pacientů mělodiabetes
mellitus2. typu. Pacienti byli na terapii standardní péčí inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin Studie byla zhlediska účinnostipřed plánovanou analýzou na základě doporučení nezávislého výboru
pro monitorování údajů předčasně zastavena. Dapagliflozin byl superiorní vporovnání splacebem v
prevenci primárního složeného cílového parametruz ≥50% trvalého poklesu eGFR, dosažení
konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti. Na základě Kaplan-
Meierova grafu pro dobu do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru byl léčebný
účinek evidentní počínaje čtvrtýmměsícema byl zachován až do konce studie Obrázek7: Doba do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru, ≥50% trvalý
pokles eGFR, konečné onemocnění ledvin,kardiovaskulární nebo renální smrt
Pacienti srizikem je počet pacientů srizikem na počátku období.
Všechny čtyři složkyprimárního složeného cílového parametru individuálně přispěly kléčebnému
účinku. Dapagliflozin také snížil výskyt složeného cílového parametru ≥50% trvalého poklesu eGFR,
konečného stádia onemocnění ledvin nebo smrti zrenálních příčina kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulární smrti a hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dapagliflozinem zlepšila
celkové přežití upacientů schronickým onemocněním ledvin svýznamným snížením mortality ze
všech příčin Obrázek8: Účinky léčbyproprimární a sekundární složené cílové parametry, jejich jednotlivé
složky aúmrtnostze všech příčin
Měsíce od randomizace
Počet prvních událostí projednotlivékomponenty je skutečný počet prvních událostí pro každou komponentu anepřičítá se
kpočtu událostíve složeném cílovém parametru.
Míra příhod je uvedenajako počet subjektů spříhodou na 100pacientoroků sledování.
Odhady poměru rizik nejsou uvedeny pro podskupiny scelkovým počtem méně než 15událostí, obě ramena dohromady.
Přínos léčby dapagliflozinem byl konzistentní upacientů schronickým onemocněním ledvin
sdiabetes mellitus2. typua bez něj. Dapagliflozin snížil výskyt primárního složeného cílového
parametru ≥50% trvalého poklesu eGFR,konečného stadiaonemocněníledvin, kardiovaskulární nebo
renální smrti sHR 0,64CI0,35; 0,72Přínos léčbydapagliflozinem oproti placebu v primárním cílovém parametru byl rovněž konzistentní
vdalších klíčových podskupinách, včetněeGFR, věku, pohlaví a regionu.
Pediatrická populace
Diabetes mellitus2. typu
Vklinické studii udětí a mladistvých ve věku 10-24let s diabetes mellitus 2. typu bylo 39pacientů
randomizováno na dapagliflozin 10mg a 33pacientů na placebo, jako přídavnouléčbukmetforminu,
inzulinu nebo ke kombinaci metforminu a inzulinu.Při randomizacibylo 74% pacientů ve
věku<18let. Upravená průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání splacebem od výchozí
hodnoty do 24. týdne byla -0,75% průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání splacebem -0,59%věkové skupině ≥18let byla průměrná změna HbA1c od výchozí hodnoty -1,52% ve skupině léčené
dapagliflozinempodobná jako udospělé populace léčené dapagliflozinem.Bezpečnost a snášenlivost byly také
potvrzeny ve28týdenním prodloužení studiebezpečnosti.
Srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
sdapagliflozinemuvšech podskupin pediatrické populace vprevenci kardiovaskulárních příhod
upacientů schronickým srdečním selháním a vléčbě chronického onemocnění ledvin opoužití u dětí viz bod4.2