Everolimus sandoz

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v
tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce Interakce – Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
(sledované rozmezí)
Doporučení k současnému
podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑ 15,3násobná
(rozmezí 11,2-22,5)
Cmax ↑ 4,1násobná
(rozmezí 2,6-7,0)
Souběžná léčba přípravkem
Everolimus Sandoz a silnými
inhibitory není doporučena.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrací
everolimu. Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑ 4,4násobná
(rozmezí 2,0-12,6)
Cmax ↑ 2,0násobná
(rozmezí 0,9-3,5)
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát


Imatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2násobná
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4 nebo Verapamil AUC ↑
3,5násobná
(rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑ 2,3násobná
(rozmezí 1,3-3,8)
PgP, má se zvážit snížení dávky na
mg denně nebo 2,5 mg denně.
Nicméně nejsou dostupné klinické
údaje spojené s touto úpravou
dávky. Doporučené úpravy dávky
nemusí být optimální pro všechny
jedince z důvodu variability
pacientů. Proto se doporučuje
bedlivé sledování nežádoucích
účinků (viz body 4.2 a 4.4). Při
ukončení podávání středně silného
inhibitoru zvažte vymývací periodu
po dobu nejméně 2 až 3 dní
(průměrná doba eliminace pro
většinu běžně užívaných středně
silných inhibitorů) před návratem
dávky přípravku Everolimus Sandoz
na dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑
2,7násobná
(rozmezí 1,5-4,7)
Cmax ↑ 1,8násobná
(rozmezí 1,3-2,6) Kanabidiol
(inhibitor P-gp)
AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici (účinky se
mohou výrazně lišit).
Kombinace má být vyloučena.

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓ 63 %
(rozmezí 0-80 %)
Cmax ↓ 58 %
(rozmezí 10-70 %)
Vyvarujte se souběžné léčbě
silnými induktory CYP3A4. Pokud
je u pacientů potřebné souběžné
podávání silných induktorů
CYP3A4, má se zvážit zvýšení
dávky přípravku Everolimus
Sandoz z 10 mg denně až na 20 mg
denně postupným zvyšováním
dávky po 5 mg nebo méně čtvrtý a
osmý den od počátku podávání
induktoru. Tato dávka přípravku
Everolimus Sandoz je predikována
k vyrovnání AUC na rozmezí
pozorované bez induktorů.
Nicméně klinické údaje spojené s
touto úpravou dávkování nejsou k
dispozici. Pokud je léčba
induktorem přerušena, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní (dostatečná
doba pro výraznou enzymovou
deindukci) před návratem dávky
přípravku Everolimus Sandoz na
dávku používanou před zahájením
souběžné léčby.
Dexamethason Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.


Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazně sníženou expozici.
Během léčby everolimem se nemají
užívat přípravky obsahující
třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání
perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení
Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben
inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může tudíž ovlivnit biologickou dostupnost
souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat klinicky významný vliv na
expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým poměrem
(everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými
neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o 64 %.
Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby
vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu užívajících
kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s exemestanem.
Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).

Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem
Everolimus Sandoz méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Sandoz se nemají k očkování
používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce,
vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil
Calmette-Guérin) vakcína, vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

Radioterapie

U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a 4.8).