Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR
Mechanismus působení a farmakodynamické účinky
Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu a významně neinhibuje RT viru lidské imunodeficience 2 kyseliny dezoxyribonukleové Tenofovir- disoproxil se konvertuje in vivo na tenofovir, nukleosidový monofosfát, analog adenosinmonofosfátu.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy a vytvářejí trifosfát emtricitabinu a
difosfát tenofoviru. Studie in vitro ukázaly, že emtricitabin i tenofovir mohou být zcela
fosforylované, když se spolu kombinují v buňkách. Trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru
kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA.

Trifosfát emtricitabinu i difosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA a nebyla
prokázána mitochondriální toxicita in vitro ani in vivo.

Srdeční elektrofyziologie
Účinek efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, pozitivně a placebem kontrolované,
zkřížené studii QT s jednou fixní sekvencí se 3 fázemi a 3 léčbami u 58 zdravých subjektů
s polymorfismem CYP2B6. Průměrná hodnota Cmax pro efavirenz u subjektů s genotypem
CYP2B6 *6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů byla 2,25násobná oproti průměrné
hodnotě Cmax pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl pozorován pozitivní vztah
mezi koncentrací efavirenzu a prodloužením intervalu QTc. Na základě vztahu koncentrace a QTc
jsou průměrné prodloužení intervalu QTc a horní hranice 90% intervalu spolehlivosti 8,7 ms
a 11,3 ms u subjektů s genotypem CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů

Antivirová aktivita in vitro
Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátů B AE, AG, C, D, F, G, J a NEmtricitabin vykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F a G
HIV-1. Tenofovir vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G a
O HIV-1. Jak emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 a
antivirový účinek proti HBV.

V kombinačních studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu efavirenzu a emtricitabinu společně,
efavirenzu a tenofoviru společně a emtricitabinu a tenofoviru společně byly pozorovány aditivní až
synergické antivirové účinky.

Rezistence
Rezistence na efavirenz může být selektována in vitro a má za následek jednoduchou nebo
vícenásobnou substituci aminokyselin u HIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D a Y181C. Nejčastěji
pozorovanou RT substitucí byla K103N u virových izolátů od pacientů, u kterých došlo během
klinické studie efavirenzu k nárůstu virové nálože. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích
98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, ale s nižší frekvencí a často jen v kombinaci s K103N.
Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin a delavirdin in vitro demonstrovaly, že substituce
K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.


Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a NRTI je nízký díky různým cílovým vazebným
místům a mechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a PI je nízký
kvůli různým cílovým enzymům.

In vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo
tenofovir, z důvodu substituce M184V nebo M184I v RT pro emtricitabin nebo substituce K65R v RT
tenofovir. Viry s mutací M184V/I rezistentní na emtricitabin byly křížově rezistentní na lamivudin, ale
podržely si senzitivitu k didanosinu, stavudinu, tenofoviru a zidovudinu. Mutace K65R může být také
selektována abakavirem nebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost k těmto lékům plus
lamivudinu, emtricitabinu a tenofoviru. Tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s HIV-1 s
mutací K65R. Obě mutace, K65R i M184V/I, zůstávají plně vnímavé k efavirenzu. Navíc byla
tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV 1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené
citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.

Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem zahrnovaly substituci M41L nebo L210W v RT, vykázaly sníženou vnímavost na tenofovir-disoproxil.

Rezistence in vivo V otevřené randomizované klinické studii trvající 144 týdnů antiretrovirotiky, ve které byl použit efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil jako jednotlivé
přípravky týdnuhodnotou HIV RNA 400 kopií/ml ve 144. týdnu nebo s časným vyřazením ze studie Klinické zkušenosti
• Mutace M184V/I se objevila u 2/19 skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu a u 10/29 analyzovaných ze skupiny efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu Fisherův exaktní test porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu se
skupinou lamivudinu/zidovudinu u všech subjektů• Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od
13/19 od 21/29 mutací vedoucích k rezistenci je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3: Rozvoj rezistence ve studii GS-01-934 do 144. týdne


Efavirenz+ emtricitabin+
tenofovir-disoproxil
Efavirenz+lamivudin/
zidovudin
Analýza rezistence do 144. týdne 19 Genotypy v terapii 19 Rezistence na efavirenzK103N
K101E
G190A/S
Y188C/H
V108I
P225H
13 21 18* M184V/I 2 K65R 0 K70E 0 TAMs2 0 2 * p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test srovnávající skupinu s efavirenzem +
emtricitabinem+tenofovir-disoproxilem se skupinou s efavirenzem + lamivudinem/zidovudinem u
všech pacientů.

Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G a M230L Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N
V otevřené prodloužené fázi studie GS-01-934, kdy pacienti dostávali kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence.
Všechny 3 subjekty dostávaly fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu a efavirenz po 144 týdnů a
pak přešly na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U dvou pacientů s potvrzeným
zvýšením virové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených s rezistencí na nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, zahrnující substituce reverzní transkriptázy
K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v týdnu 240 disoproxilsubjekt již měl substituce spojené s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to
s rezistencí na efavirenz, a substituci reverzní transkriptázy M184V spojenou s rezistencí na
emtricitabin při vstupu do rozšířené fáze kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, a
došlo u něj k suboptimální virologické odpovědi a vzniku substitucí spojených s rezistencí na
nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu 180 kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
K získání dalších informací, které se týkají rezistence in vivo, prosím nahlédněte do souhrnu údajů o
přípravku pro jednotlivé složky tohoto přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost
V 144týdenní otevřené randomizované klinické studii antiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu, emtricitabinu
a tenofovir-disoproxil nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu podávanou dvakrát denně a
efavirenz jednou denně. Pacienti, kteří dokončili 144 týdnů léčby v obou léčebných ramenech studie
GS-01-934, dostali možnost pokračovat v rozšířené otevřené fázi studie s kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podávanou nalačno. K dispozici jsou údaje od pacientů, kteří přešli na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil: 160 z nich předtím
dostávalo efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil 126 předtím dostávalo lamivudin azidovudin a
efavirenz. U subjektů z obou původních léčebných skupin, které pak dostávaly kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v otevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká
míra virové suprese. Po 96 týdnech léčby kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
zůstala u 82 % pacientů plazmatická koncentrace HIV 1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 % pacientů < kopií/ml
Studie AI266073 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie u pacientů infikovaných HIV, která
srovnávala účinnost kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s antiretrovirovou terapií
sestávající nejméně ze dvou nukleosidových a nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy
neobsahovala všechny složky efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil. Kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byla podávána nalačno virologického selhání během předchozí antiretrovirové terapie bez zjištěné mutace HIV-1, která by
prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří složek při vstupu do studie, virologicky suprimováni po dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na
kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil antiretrovirovém režimu léčby srovnatelný s původním režimem léčby, byl udržen u pacientů, kteří byli randomizováni k převodu na
kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil

Tabulka 4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AI266073, ve které byl podávána
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s virovou supresí v
kombinované antiretrovirové terapií

Cílový parametr
Terapeutická skupina
Kombinace efavirenz/
emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
n/N Zůstává na
původním režimu
léčby n/N Rozdíl mezi kombinací
efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil a
původním režimem
léčby Pacienti s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
PVR M= Vyřazení 179/181 M= Selhání 179/203 Modified LOCF 190/203 Pacienti s HIV-1 RNA < 200 kopií/ml
PVR M= Vyřazení 181/181 M= Selhání 181/203 PVR Meierovy metody M: Chybějící
Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba nebo
přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla
použita metoda posledního pozorování LOCF
Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí léčbou PI byla
numericky nižší u pacientů převedených na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
[92,4 % versus 94,0 % pro PVR disoproxil a SBR pacienty; rozdíl četnost odpovědí byla 98,9 % vs 97,4 % pro kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a
SBR pacienty; rozdíl
Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů dříve léčených s výchozí hladinou HIV-
RNA < 75 kopií/ml z retrospektivní kohortové studie tabulka 5
Tabulka 5: Udržení čisté virologické odpovědi interval spolehlivosti]disoproxil dle typu předchozího anti- retrovirového režimu Permanente
Předchozí kombinace
Předchozí režim
založený na NNRTI
Předchozí režim
založený na PI
98,9% [96,8%; 99,7%]
98,0% [92,3%; 99,5%]
93,4% [76,2%; 98,3%]

V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů bez zkušenosti s léčbou nebo silně
přeléčených pacientů. Nejsou žádné klinické zkušenosti s kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů, u nichž selhala antiretrovirová léčba
první linie nebo kombinace s jinými antiretrovirovými léky.


Pacienti se souběžnou infekcí HIVa HBV
Omezené klinické zkušenosti u pacientů infikovaných zároveň HIV a HBV naznačují, že
léčba emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v antiretrovirové kombinační terapii
pro kontrolu infekce HIV má také za následek redukci HBV DNA redukce 4 až 5 log10
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dětí do 18 let
věku nebyla ještě stanovena.