Dapagliflozin polpharma

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Dapagliflozin nevyvolával ve dvouletých
studiích na kancerogenitu v žádné hodnocené dávce tvorbu nádorů u myší ani u laboratorních potkanů.

Reprodukční a vývojová toxicita
Přímé podání dapagliflozinu odstaveným mladým laboratorním potkanům a nepřímá expozice v
pokročilých stádiích březosti (období odpovídající 2. a 3. trimestru těhotenství u lidí s ohledem na
vyzrálost ledvin) a laktace jsou každá zvlášť spojeny s vyšším výskytem a/nebo závažností dilatace
ledvinných pánviček a ledvinných tubulů mláďat.

Ve studii toxicity u mláďat, pokud byl dapagliflozin podáván přímo mladým laboratorním potkanům
od 21. do 90. postnatálního dne, byla dilatace ledvinných pánviček a tubulů hlášena u všech úrovní
dávek; expozice mláďat u nejnižší testované dávky byla ≥ 15krát vyšší než maximální doporučená
dávka u lidí. Tyto nálezy byly spojeny s rostoucí hmotností ledvin a makroskopickým zvětšením
ledvin v závislosti na podávané dávce a byly pozorovány u všech dávek. V průběhu přibližně 1měsíční
zotavovací fáze nedošlo k úplnému obnovení stavu dilatovaných ledvinných pánviček a dilatovaných
tubulů pozorovaných u mladých laboratorních potkanů.

V jiné studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj byly podávány dávky březím samicím od 6.
gestačního dne až do 21. postnatálního dne a mláďata byla nepřímo exponována v děloze a v průběhu
laktace. (Byla provedena doprovodná studie ke zhodnocení expozice dapagliflozinu mlékem a v
průběhu březosti). U dospělých potomků léčených samic byl pozorován zvýšený výskyt nebo
závažnost dilatace ledvinných pánviček po podávání nejvyšší testované dávky (expozice
dapagliflozinu u samic, resp. mláďat byla 1415krát, resp. 137krát vyšší než u lidí po podání maximální
doporučené dávky). Další vývojová toxicita byla omezena na snížení hmotnosti mláďat závislé na
podávané dávce a byla pozorována pouze u dávek ≥ 15 mg/kg/den (což představuje expozici mláďat,
která ≥ 29krát převyšuje hodnoty u lidí po podání maximální doporučené dávky). Toxicita u samic
byla zřejmá pouze u nejvyšší testované dávky a omezená na přechodné snížení tělesné hmotnosti a
spotřebu potravy. Dávková úroveň, kdy nebyl zaznamenán žádný nežádoucí účinek z pohledu
vývojové toxicity (NOAEL), odpovídá opakované systémové expozici samic, která převyšuje
přibližně 19krát hodnotu expozice u lidí po podání maximální doporučené dávky.

V dalších studiích na embryofetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků byl dapagliflozin podáván
v intervalech, které odpovídají hlavním obdobím organogeneze u obou druhů. U králíků nebyla u
žádné testované dávky pozorována toxicita na mateřský organismus ani vývojová toxicita; nejvyšší
testovaná dávka odpovídá opakované systémové expozici samic přibližně 1191krát převyšující
maximální doporučenou dávku u lidí. U laboratorních potkanů nevykazoval dapagliflozin
embryoletalitu ani teratogenitu při expozicích až 1441krát vyšších než maximální doporučená dávka u
lidí.