Dacogen

Farmakokinetické parametry u45pacientů sAML nebo myelodysplastickým syndromem režim.Vkaždé studiibylaPK decitabinu hodnocenapátý den prvního léčebného cyklu.
Distribuce vorganismu
Farmakokinetika decitabinu po intravenózním podání 1hodinovou infuzí byla popsána lineárním
dvoukompartmentovým modelem charakterizovaným rychlou eliminací zcentrálního kompartmentu a
relativně pomalou distribucí zperiferního kompartmentu. Farmakokinetické parametry pro typického
pacienta Tabulka3:Souhrn analýzy PK vpopulaci utypického pacienta dostávajícího denně
1hodinovou infuzi přípravku Dacogen20mg/m2po dobu 5dnů každé 4týdny
ParametraPředpokládaná hodnota95% CI
Cmax0,5hodiny.Podle modelové simulace byly PK parametry nezávislé na časecyklůbílkoviny plazmy je zanedbatelná do periferních tkání. Nebyl pozorován žádný náznakzávislosti na věku, clearance kreatininu,
celkovém bilirubinu nebo onemocnění.
Biotransformace
Intracelulárně je decitabin aktivován prostřednictvím fosfokinázových aktivit sekvenční fosforylací na
odpovídající trifosfát, který je dále inkorporován DNA-polymerázou. In vitroúdaje ometabolismu a
výsledky ze studiehmotnostní bilanceučlověkaukazují, že na biotransformaci decitabinuse nepodílí
systém cytochromů P450. Primární cestou metabolismu je pravděpodobně deaminace pomocí
cytidin-deaminázy vjátrech, ledvinách, epitelustřeva a vkrvi. Výsledky ze studiehmotnostní bilance
učlověkaukázaly, ženezměněný decitabin vplazmě odpovídá přibližně 2,4%celkové radioaktivity
vplazmě. Předpokládá se, že největší cirkulující metabolity vplazmě nejsou farmakologicky aktivní.
Přítomnost těchto metabolitů vmoči spolu svelkou celkovou clearance a nízkou urinární sekrecí
nezměněnéhodecitabinudo moči In vitrostudie ukazují, že decitabin neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP450 až do více než
20násobku pozorované terapeutické maximální koncentrace vplazmě nepředpokládají metabolické lékové interakce zprostředkované CYP a decitabin pravděpodobně
neinteraguje slátkami metabolizovanými touto cestou. Dále in vitroúdajeukazují, že decitabin je
slabým substrátem P-gp.
Eliminace
Průměrná plazmatická clearance po intravenózním podání upacientů stumorem byla >200l/hod se
střední interindividuální variabilitou [variační koeficient vylučování nezměněného léčiva hraje veliminaci decitabinu pouze malou roli.
Výsledky ze studiehmotnostní bilances14C-decitabinem upacientů stumorem ukázaly, že podané dávky decitabinu Další informace pro zvláštní populace
Účinky poruchy funkce ledvin nebo jater, pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetiku decitabinu
nebyly formálně hodnoceny. Informace pro zvláštní populace byly odvozeny zfarmakokinetických
údajů ze 3studiícitovaných výše a z1studiefáze1upacientů sMDS1x za 8hodin x 3dnyStarší osoby
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika decitabinu není závislá na věku
Pediatrickápopulace
Populační farmakokinetická analýza decitabinuprokázala, že po zohlednění velikosti tělanení žádný
rozdíl mezi farmakokinetickými parametry decitabinu upediatrických pacientů sakutní myeloidní
leukemií a dospělými sakutní myeloidní leukemií nebomyelodysplastickým syndromem.
Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza neukázala klinicky významné rozdíly mezi muži a ženami.
Rasa
Většina hodnocených pacientů byli běloši. Populační farmakokinetická analýza decitabinu však
naznačuje, že rasa nemá na expozici decitabinu pozorovatelný vliv.
Porucha funkce jate
Farmakokinetika decitabinu nebyla upacientů sporuchou funkce jater formálně hodnocena. Výsledky
ze studiehmotnostní bilanceučlověkaa in vitroexperimentů citovaných výše ukazují, že na
biotransformacidecitabinuse pravděpodobně nepodílí enzymy CYP. Omezené údaje
zfarmakokinetiky vpopulaci navíc neukazují na žádné významné závislosti PK parametrů na
koncentraci celkového bilirubinu, přestože hodnoty celkového bilirubinu se dost lišily. Expozice
decitabinu tedy upacientů sporuchou funkce jater není pravděpodobně ovlivněna.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika decitabinu nebyla upacientů sporuchou funkce ledvin formálně hodnocena.
Populační farmakokinetická analýza omezených údajů odecitabinu nenaznačuježádné závislosti PK
parametrů na normalizované clearance kreatininu, indikátoru funkce ledvin. Expozice decitabinu tedy
upacientů sporuchou funkce ledvin není pravděpodobně ovlivněna.