Combipress

Irbesartan/amlodipin

V různých preklinických studiích bezpečnosti provedených u několika druhů zvířat s irbesartanem
a amlodipinem nebyla zjištěna systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů, která by nepříznivě
ovlivnila vývoj kombinace irbesartan/amlodipin pro klinické použití u lidí.

Irbesartan

Při klinicky relevantních dávkách nebyla zjištěna abnormální systémová toxicita ani toxicita cílových
orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti způsobily vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/den
u potkanů a ≥ 100 mg/kg/den u makaků) snížení parametrů červených krvinek (počet erytrocytů,
hemoglobin, hematokrit).

Při velmi vysokých dávkách (≥ 500 mg/kg/den) byly irbesartanem u potkanů a makaků indukovány
degenerativní změny ledvin (jako např. intersticiální nefritida, tubulární distenze, bazofilní tubuly,
zvýšené plazmatické koncentrace močoviny a kreatininu) a jsou považovány za důsledek
hypotenzních účinků léčivého přípravku, které snižují renální perfuzi. Irbesartan navíc indukoval
hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů při dávce ≥ 90 mg/kg/den, u makaků při
dávce ≥ 10 mg/kg/den). U všech těchto změn se předpokládá, že byly způsobeny farmakologickým
působením irbesartanu. Při terapeutických dávkách irbesartanu u lidí se hyperplazie/hypertrofie
renálních juxtaglomerulárních buněk nezdá být relevantní.

Nebyly zjištěny žádné důkazy mutagenity, klastogenity ani karcinogenity.

Fertilita a reprodukční schopnosti nebyly ve studiích na samcích a samicích potkanů ovlivněny ani po
perorálních dávkách, které způsobily toxicitu u rodičů (od 50 do 650 mg/kg/den) včetně mortality
u nejvyšší dávky. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek,
implantovaných embryí nebo živých plodů. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj nebo reprodukci
potomků. Studie na zvířatech ukazují, že radioaktivně značený irbesartan je detekovatelný v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan se vylučuje do mléka laktujících potkanů.

Studie irbesartanu na zvířatech ukázaly u plodů potkanů přechodné toxické účinky (zvýšenou kavitaci
ledvinné pánvičky, hydroureter nebo podkožní edém), které se upravily po narození. U králíků byly
zaznamenány potraty nebo časné resorpce plodu při dávkách, které způsobovaly významnou toxicitu
u matek včetně mortality. U potkanů ani králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění data porodu, prodloužení porodu a snížené
přežití mláďat při dávkách přibližně 50krát vyšších, než jsou maximální doporučené dávky u lidí po
přepočtu mg/kg.
19
Poškození fertility

U potkanů léčených amlodipinem (u samců po dobu 64 dnů a u samic po dobu 14 dnů před pářením)
v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u lidí 10 mg po přepočtu
mg/m2) nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu.

V jiné studii na potkanech, kde byli samci léčeni amlodipin besilátem po dobu 30 dnů v dávce
srovnatelné s lidskou na základě přepočtu mg/kg, byly zjištěny snížené plazmatické hladiny folikuly
stimulujícího hormonu a testosteronu a stejně tak pokles hustoty spermií a počtu dospělých spermatid
a Sertolliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze

U potkanů a myší léčených po dobu dvou let amlodipinem v dietě v koncentracích vypočítaných tak,
aby odpovídaly denním dávkám 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyly zjištěny žádné důkazy
karcinogenity. Nejvyšší dávka (u myší blízko maximální doporučené klinické dávce 10 mg na základě
přepočtu mg/m2 a u potkanů její dvojnásobek*) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne
u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné účinky spojené s léčivem na úrovni genů nebo chromozomů.

*Na základě hmotnosti pacienta 50 kg