Clarithromycin - teva

Podávání následujících léčivých přípravků je striktně kontraindikováno kvůli možnosti vážných
interakcí

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin
U pacientů, kterým byl současně podáván klarithromycin a cisaprid, byly hlášeny zvýšené
hladiny cisapridu. To může způsobit prodloužení intervalu QT a srdeční arytmie, včetně
ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes. Podobné účinky byly
pozorovány při současném podávání klarithromycinu a pimozidu (viz bod 4.3).
Bylo sledováno, že makrolidy mění metabolismus terfenadinu, výsledkem mohou být zvýšené
hladiny terfenadinu, což bylo občas spojeno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení
intervalu QT, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz
bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými dobrovolníky mělo současné podávání klarithromycinu a
terfenadinu za následek dvou až třínásobné zvýšení hladiny kyselého metabolitu terfenadinu
v séru a prodloužení intervalu QT, které nevedlo ke klinicky detekovatelnému účinku. Podobné
účinky byly pozorovány při současném podávání astemizolu a jiných makrolidů.

Kolchicin
Kolchicin je substrátem jak pro CYP3A, tak pro efluxní transportér, P-glykoprotein (Pgp). Je
známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud jsou klarithromycin a
kolchicin podávány společně, inhibice Pgp a/nebo CYP3A klarithromycinem může vést ke
zvýšené expozici kolchicinu. Současné užívání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4).

Námelové alkaloidy
Postmarketingová hlášení naznačují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem je spojeno s akutní námelovou toxicitou, která je charakterizována
vazospasmem, ischemií končetin a jiných tkání, včetně centrálního nervového systému. Současné
podávání klarithromycinu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Lomitapid
Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému zvýšení
hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).


Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno (viz
bod 4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba
klarithromycinem zvyšuje jejich plazmatickou koncentraci, která zvyšuje riziko myopatie, včetně
rhabdomyolýzy. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů užívajících
klarithromycin současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí
být léčba lovastatinem nebo simvastatinem přerušena po dobu užívání klarithromycinu.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití
klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku. Je možné
zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti musí
být sledováni s ohledem na možné známky a příznaky myopatie.

Perorálně podávaný midazolam
Když byl midazolam podáván současně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně),
AUC midazolamu se po perorálním podání midazolamu zvýšilo 7krát. Současné perorální
podávání midazolamu a klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Tikagrelor nebo ranolazin
Současné podávání s tikagrelorem nebo ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Účinky jiných léčivých přípravků na klarithromycin ve formě tablet

Léky, které jsou induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital,
třezalka tečkovaná), mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. Výsledkem mohou být
subterapeutické hladiny klarithromycinu, které snižují účinnost přípravku. Dále může být
nezbytné monitorovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A4, který by mohl být zvýšený v
důsledku inhibice CYP3A4 působením klarithromycinu (viz také relevantní produktová
informace pro podaný inhibitor CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo
ke zvýšení hladiny rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným
rizikem uveitidy.

Klarithromycin je metabolizován enzymem CYP3A4. Proto silné inhibitory tohoto enzymu
mohou inhibovat metabolismus klarithromycinu, což má za následek zvýšené koncentrace
klarithromycinu v plazmě.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují cirkulující
koncentrace klarithromycinu; může být nutná úprava dávkování klarithromycinu nebo
alternativní léčba.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory cytochromu P450 metabolického systému, jako je efavirenz, nevirapin,
rifampicin, rifabutin a rifapentin mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu a tak snižovat
plazmatické hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšují hladiny 14-OH-klarithromycinu,
metabolitu, který je také mikrobiologicky aktivní. Protože mikrobiologické aktivity
klarithromycinu a 14-OH-klarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, může být při
současném podávání klarithromycinu a enzymových induktorů očekávaný terapeutický účinek
narušen.

Etravirin
Vlivem etravirinu došlo ke snížení expozice klarithromycinu, nicméně došlo ke zvýšení
koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-klarithromycinu. Protože 14-OH-klarithromycin
snižuje aktivitu proti komplexu Mycobacterium avium (MAC), může být celková aktivita proti
tomuto patogenu pozměněna, měly by proto být zváženy alternativy klarithromycinu při léčbě
MAC.


Flukonazol
Současné podávání 200 mg flukonazolu denně a 500 mg klarithromycinu dvakrát denně
21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace klarithromycinu
v ustáleném stavu (Cmin) a plochy pod křivkou (AUC) o 33 % a 18 % v tomto pořadí.
Koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly současným
podáváním flukonazolu významně ovlivněny. Úprava dávkování klarithromycinu není potřebná.

Antacida a ranitidin
Zvýšené plazmatické koncentrace klarithromycinu se rovněž mohou objevit při souběžném
podávání s antacidy nebo ranitidinem. Není potřebná žádná úprava dávkování.

Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání 200 mg ritonaviru každých osm hodin a
500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu
klarithromycinu. Cmax klarithromycinu se zvýšila o 31 %, Cmin se zvýšila o 182 % a AUC se
zvýšila o 77 % při souběžném podávání ritonaviru. Byla zaznamenána v zásadě kompletní
inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu
není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Avšak u pacientů s postižením
ledvin má být zvážena následující úprava dávky: u pacientů s clearance kreatininu 30 až ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu < ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den
nemají být podávány spolu s ritonavirem.

Podobná úprava dávkování by měla být zvážena u pacientů se sníženou funkcí ledvin, pokud je
ritonavir užíván jako farmakokinetický zesilovač s jinými inhibitory HIV proteázy, včetně
atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné interakce léčivých přípravků).

Účinky klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce založené na enzymu CYP3A
Současné podávání klarithromycinu, o kterém je známo, že inhibuje CYP3A, a léčivého
přípravku, který je primárně metabolizován CYP3A, může být spojeno se zvýšením koncentrací
léčivých látek, což může zvyšovat nebo prodlužovat terapeutické a nežádoucí účinky obou
současně podávaných léčiv.

Použití klarithromycinu je kontraindikováno u pacientů užívajících substráty CYP3A astemizol,
cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin z důvodu rizika prodloužení QT intervalu a srdečních
arytmií, včetně ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz body
4.3 a 4.4.).

Použití klarithromycinu je také kontraindikováno s námelovými alkaloidy, perorálně podávaným
midazolamem, inhibitory HMG CoA reduktázy metabolizovanými převážně CYP3A4 (např.
lovastatin a simvastatin), kolchicinem, tikagrelorem a ranolazinem (viz bod 4.3). Současné
podávání klarithromycinu s lomitapidem je kontraindikováno z důvodu možného výrazného
zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).


Při současném podávání klarithromycinu s jinými léčivy, které jsou známé jako substráty
enzymu CYP3A, zvláště pokud substrát CYP3A má úzké bezpečnostní rozpětí (např.
karbamazepin) a/nebo je substrát značně metabolizován enzymem, je nutná opatrnost.
U pacientů, kterým je současně podáván klarithromycin, by měla být zvážena úprava dávkování a
je-li to možné, měly by být sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných CYP3A
důkladně sledovány.

Léčivé přípravky nebo skupiny léčiv, o kterých se ví nebo se předpokládá, že jsou
metabolizovány stejným izoenzymem CYP3A: alprazolam, karbamazepin, cilostazol,

cyklosporin, disopyramid, ibrutinib, methylprednisolon, midazolam (intravenózně podávaný),
omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban, atypická
antipsychotika (např. kvetiapin), chinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam a
vinblastin. Podobnými mechanizmy vzájemně reagují léčivé přípravky přes jiné izoenzymy
v systému cytochromu P450, včetně fenytoinu, theofylinu a valproatu.

Perorální antikoagulancia

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru P-gp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a jsou také substráty pro
P-gp. Při současném podávání klarithromycinu s těchto látek je zejména u pacientů s vysokým
rizikem krvácení (viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Warfarin a acenokumarol
V ojedinělých případech mohou pacienti, kteří dostávají kombinovanou léčbu klarithromycinem
a perorálními antikoagulancii, zaznamenat zvýšené farmakologické účinky, a dokonce toxické
účinky těchto léků. Při současném podávání klarithromycinu a perorálních antikoagulancií je
třeba pečlivě monitorovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas.

Antiarytmika
Při souběžném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu byl po jeho uvedení na
trh hlášen výskyt torsades de points. Při současném podávání klarithromycinu s těmito léčivými
přípravky musí být sledováno EKG kvůli prodloužení intervalu QT. Během léčby
klarithromycinem musí být monitorovány sérové hladiny chinidinu a disopyramidu.

Byla zaznamenána postmarketingová hlášení hypoglykemie při současném podávání
klarithromycinu a disopyramidu. Proto musí být během současného podávání klarithromycinu a
disopyramidu sledovány hladiny glukózy.

Perorální antidiabetika nebo inzulín
Při současném podání některých hypoglykemik, jako je nateglinid a repaglinid, může dojít ke
klarithromycinem způsobené inhibici CYP3A enzymu, což může způsobit hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování glukózy.

Omeprazol
Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg
denně) zdravým dospělým jedincům. Plazmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu se
při současném podávání klarithromycinu zvýšily (Cmax, AUC0 24 a t1/2 vzrostly o 30 %, 89 %,
resp. 34 %). Průměrná hodnota 24hodinového gastrického pH byla 5,2, když byl omeprazol
podáván samostatně a 5,7, když byl omeprazol podáván spolu s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován přinejmenším zčásti enzymem
CYP3A, a CYP3A může být inhibován souběžně podávaným klarithromycinu. Současné
podávání klarithromycinu a sildenafilu, tadalafilu nebo vardenafilu by pravděpodobně vedlo ke
zvýšené expozici inhibitoru fosfodiesterázy. Musí být zváženo snížení dávkování sildenafilu,
tadalafilu a vardenafilu, pokud jsou tyto léčivé přípravky současně podávány s klarithromycinem.

Theofylin, karbamazepin
Výsledky studií naznačují, že pokud byl theofylin nebo karbamazepin podáván současně
s klarithromycinem, mírně, ale statisticky významně (p ≤ 0,05), se zvýšily hladiny cirkulujícího
teofylinu nebo karbamazepinu. Může být potřeba vzít do úvahy snížení dávkování.

Tolterodin

Primární cesta metabolismu tolterodinu je přes izoformu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).
Nicméně u podskupiny populace, která postrádá CYP2D6 je identifikovaná cesta metabolismu
přes CYP3A. U této podskupiny populace vede inhibice CYP3A k významně vyšším sérovým
koncentracím tolterodinu. V přítomnosti inhibitorů CYP3A může být snížení dávky tolterodinu
nezbytné, stejně jako klaritromycinu u populace s nízkým metabolizérem CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (např. alprazolam, midazolam, triazolam)
Při souběžném podávání midazolamu s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně)
se AUC midazolamu zvýšila 2,7krát po intravenózním podání midazolamu Při intravenózním
souběžném podávání midazolamu a klarithromycinu musí být pacient pečlivě sledován tak, aby
byla možná úprava dávek. Podání midazolamu orální cestou, které by mohlo obejít
presystémovou eliminaci léku, pravděpodobně povede k podobné interakci pozorované po
intravenózním podání midazolamu spíše než po perorálním podání. Stejná opatření rovněž musí
platit pro jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány CYP3A, včetně triazolamu a
alprazolamu). U benzodiazepinů, které nejsou metabolizovány CYP3A (temazepam, nitrazepam,
lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Při souběžném podávání klarithromycinu a triazolamu byly postmarketingově hlášeny interakce
léčivých látek a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost).
Doporučuje se pacienty sledovat pro zvýšené farmakologické účinky na CNS.


Cyklosporin, takrolimus a sirolimus
Souběžné užívání perorální formy klarithromycinu a cyklosporinu nebo takrolimu má za následek
více než dvojnásobné zvýšení koncentrací Cmin cyklosporinu a takrolimu. Podobné účinky lze
rovněž očekávat u sirolimu. Při zahájení léčby klarithromycinem u pacientů, kterým již bylo
podáváno kterékoli z uvedených imunosupresiv, musí být pečlivě sledovány plazmatické hladiny
cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu a jejich dávky je nutné podle potřeby snížit. Při vysazení
klarithromycinu u uvedených pacientů je rovněž nezbytné pečlivé sledování plazmatických
hladin cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu, aby bylo možné upravit dávkování.

Aprepitant, eletriptan, halofantrin a ziprasidon
Nejsou k dispozici žádné údaje u lidí in vivo popisující interakci mezi klarithromycinem a
následujícími léky: aprepitant, eletriptan, halofantrin a ziprasidon. Protože však údaje in vitro
naznačují, že tyto léky jsou substráty CYP3A, je třeba opatrnosti při jejich současném podávání s
klarithromycinem.
Eletriptan nemá být podáván současně s inhibitory CYP3A, jako je klarithromycin.

Ostatní interakce léčivých přípravků

Aminoglykosidy
Je nutná opatrnost při současném podávání klarithromycinu s jinými ototoxickými léčivými
přípravky, zvláště s aminoglykosidy (viz bod 4.4).

Digoxin
O digoxinu se uvažuje jako o substrátu pro efluxní přenašeč, P-glykoprotein (Pgp). Je známo, že
klarithromycin inhibuje Pgp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin podávány společně, může vést
inhibice Pgp klarithromycinem ke zvýšené expozici digoxinu. V průzkumu po uvedení na trh
byly rovněž u pacientů, kterým byl současně podáván klarithromycin a digoxin, hlášeny zvýšené
sérové koncentrace digoxinu. Někteří pacienti vykazovali odpovídající klinické známky toxicity
digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Pokud je pacientům zároveň podáván
klarithromycin a digoxin, musí být sérové koncentrace digoxinu pečlivě monitorovány.

Zidovudin
Souběžné perorální podávání tablet klarithromycinu a zidovudinu dospělým pacientům
infikovaným virem HIV může snižovat koncentrace zidovudinu v ustáleném stavu. Protože se

zdá, že klarithromycin zasahuje do absorpce současně a perorálně podávaného zidovudinu, lze se
této interakci do velké míry vyhnout ponecháním 4hodinového intervalu mezi dávkami
klarithromycinu a zidovudinu. Zdá se, že se toto vzájemné působení nevyskytuje u pediatrických
pacientů infikovaných HIV virem, kteří užívají klarithromycin ve formě suspenze se
zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je nepravděpodobná, je-li klarithromycin
podáván intravenózně.

Fenytoin a valproát
Objevila se spontánní nebo publikovaná hlášení o interakcích inhibitorů CYP3A, včetně
klarithromycinu s léčivými látkami, o kterých se neuvažuje jako o metabolizovaných CYP3A
(např. fenytoin a valproát). Doporučuje se stanovení sérových hladin těchto léčivých přípravků,
pokud jsou podávány spolu s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

Obousměrné interakce léčivých přípravků

Atazanavir
Jak klarithromycin, tak atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a je doložena obousměrná
léková interakce. Souběžné užívání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem
(400 mg jednou denně) vede k dvojnásobnému navýšení expozice klarithromycinu, 70% snížení
expozice 14-OH-klarithromycinu a 28% nárůstu AUC atazanaviru. Jelikož má klarithromycin
široké terapeutické okno, není nezbytné snižování dávkování u pacientů s normální funkcí ledvin.
Dávkování klarithromycinu by mělo být sníženo o 50 % u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min). U pacientů s clearance kreatininu < ml/min by mělo být dávkování klarithromycinu sníženo o 75 % užitím vhodné lékové formy.
Dávky klarithromycinu větší než 1000 mg na den by neměly být souběžně užívány s inhibitory
proteáz.

Blokátory kalciových kanálů
Je nutná opatrnost při současném podávání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů
metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) s ohledem na riziko
hypotenze. Plazmatické koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciových kanálů
mohou být zvýšeny v důsledku interakce. U pacientů užívajících klarithromycin a verapamil
současně byla hlášena hypotenze, bradykardie a laktátová acidóza.

Itrakonazol
Jak klarithromycin, tak itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné
lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco
itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. U pacientů užívajících současně
itrakonazol a klarithromycin musí být pečlivě sledovány známky a symptomy zvýšeného a
prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir
Jak klarithromycin, tak sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a je doložena obousměrná
léková interakce. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru
(měkké želatinové tobolky, 1 200 mg třikrát denně) u 12 zdravých dobrovolníků vedlo k
ustálenému stavu AUC a hodnot Cmax sachinaviru, které byly vyšší o 177 % až 187 % než u
samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly vyšší přibližně o 40 % než u
samotného klarithromycinu. Při souběžném užívání těchto dvou léčivých přípravků po omezenou
dobu není nutné upravovat dávkování u studovaných dávek/lékových forem. Výsledky studií
lékových interakcí naznačují, že měkké želatinové tobolky sachinaviru nevykazují stejný účinek
jako tvrdé želatinové tobolky sachinaviru. Výsledky studií lékových interakcí, při kterých byla
zkoumána interakce samotného sachinaviru, nevykazovaly stejný účinek, který byl sledován při
interakci klarithromycinu a kombinace sachinaviru/ritonaviru. Při současném užívání sachinaviru
s ritonavirem, je třeba přihlédnout k možnému účinku ritonaviru na klarithromycin.