Cinacalcet stada

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, jiné antiparatyreoidální látky.
ATC kód: H05BX01.
Mechanismus účinku

Receptory citlivé na vápník na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek jsou hlavním regulátorem
sekrece PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti
kalciového receptoru na extracelulární kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v
séru.

Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.

Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami
konstantní.

Sekundární hyperparatyreóza

Dospělí
Byly provedeny tři 6měsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se
zúčastnili dialyzovaní pacienti v ESRD s neléčenou sekundární HPT (n=1136). Demografické
a základní vstupní znaky byly reprezentativní pro populaci dialyzovaných pacientů se sekundární HPT.
Průměrná výchozí hladina iPTH ve všech třech studiích byla 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ve skupinách
užívajících cinakalcet a 683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. Šedesát šest procent
pacientů užívalo při vstupu do studie deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů.
Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a fosforu byl zaznamenán
u pacientů léčených cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta
standardní péče. Tyto výsledky byly konzistentní ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo
cílového parametru (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l))
dosaženo u 41 %, 46 %, resp. 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 %, resp. 6 %
pacientů užívajících placebo. Snížení hladiny iPTH o ≥ 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů,
kteří užívali cinakalcet, a tento účinek byl konzistentní u celého spektra výchozích hladin iPTH.
Průměrný pokles sérového Ca x P, kalcia a fosforu v jednotlivých studiích byl 14 %, 7 %, resp. 8 %.

Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu až 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu
kalcia a fosforu bez ohledu na výchozí hladiny iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza
versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval steroly vitaminu D, či nikoli.

Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu
(specifická kostní alkalická fosfatáza, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a kostní
fibróza). Podle post-hoc analýzy souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-
Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve
srovnání s kontrolní skupinou.

Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární
HPT ukázaly, že u těchto pacientů cinakalcet snížil hladiny PTH podobně jako u dialyzovaných pacientů
v ESRD a se sekundární HPT. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle
u pacientů s renálním selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti
s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi
hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v ESRD, kteří jsou dialyzováni, což může být způsobeno
nižšími výchozími hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou
a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje
riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj.
neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly
infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární
příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po úpravě na výchozí charakteristiky byl HR v
sekundární analýze pro primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79; 0,97.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární HPT u dialyzovaných pediatrických pacientů
v ESRD byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích a v jedné
jednoramenné studii.

Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 43 pacienty ve věku 6 až < 18 let,
kteří byli randomizováni k užívání cinakalcetu (n = 22) nebo placeba (n = 21). Ve studii byla
24týdenní perioda titrace dávky následovaná 6týdenní fází hodnotící účinnost (EAP) a 30týdenním
otevřeným prodloužením. Průměrný výchozí věk při vstupu do studiebyl 13 let (rozmezí 6 až
18 let). Většina pacientů (91 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné výchozí
koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly 757,1 (440,1) pg/ml pro skupinu léčenou
cinakalcetem a 795,8 (537,9) pg/ml pro skupinu s placebem. Průměrné výchozí koncentrace (SD)
celkového korigovaného sérového kalcia při vstupu do studie byly 9,9 (0,5) mg/dl pro skupinu
léčenou cinakalcetem a 9,9 (0,6) mg/dl pro skupinu s placebem. Průměrná maximální denní dávka
cinakalcetu byla 1,0 mg/kg/den.

Procento pacientů, kteří dosáhli primárního cíle (≥ 30% snížení výchozí průměrné sérové hladiny
iPTH v průběhu EAP; týdny 25 až 30) bylo 55 % ve skupině léčené cinakalcetem a 19,0 % ve skupině
s placebem (p = 0,02). Průměrné hladiny sérového kalcia byly v průběhu EAP ve skupině léčené
cinakalcetem v normálním rozmezí. Tato studie byla předčasně ukončena kvůli úmrtí se závažnou
hypokalcemií ve skupině léčené cinakalcetem (viz bod 4.8).

Studie 2 byla otevřená studie s 55 pacienty ve věku 6 až < 18 let (průměr 13 let), kteří byli
randomizováni k užívání cinakalcetu spolu se standardní léčbou (SOC, n = 27) nebo pouze k
samotné SOC (n = 28). Většina pacientů (75 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D.
Průměrné výchozí koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly 946 (635) pg/ml pro skupinu
léčenou cinakalcetem + SOC, a 1228 (732) pg/ml pro skupinu léčenou samotnou SOC. Průměrné
výchozí koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového kalcia při vstupu do studie byly 9,(0,6) mg/dl ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a 9,8 (0,6) mg/dl pro skupinu se SOC. Dvacet
pět pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a průměrná maximální denní dávka
cinakalcetu byla 0,55 mg/kg/den. Studie nedosáhla primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné
výchozí plazmatické hladiny iPTH v průběhu EAP; týdny 17 až 20). Snížení ≥ 30 % průměrné
výchozí plazmatické hladiny iPTH v průběhu EAP bylo dosaženo u 22 % pacientů ve skupině
léčené cinakalcetem + SOC a u 32 % pacientů ve skupině se SOC.

Studie 3 byla 26týdenní, otevřená, jednoramenná bezpečnostní studie u pacientů ve věku 8 měsíců až
< 6 let (průměrný věk 3 roky). Pacienti s konkomitantní medikací, o které je známo, že prodlužuje
korigovaný QT interval, byli ze studie vyřazeni. Průměrná suchá hmotnost při vstupu do studie byla
12 kg. Počáteční dávka cinakalcetu byla 0,20 mg/kg. Většina pacientů (89 %) užívala při vstupu do
studie steroly vitaminu D.

Sedmnáct pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a 11 pacientů dokončilo alespoň 12 týdnů
léčby. Nikdo ve věku 2-5 let neměl korigované sérové kalcium < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Ve studii
byly koncentrace iPTH sníženy o ≥ 30 % z výchozích hodnot u 71 % (12 ze 17) pacientů.

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítných tělísek a s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyreoidektomie selhala nebo byla
kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek
a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg
dvakrát denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Primárním cílovým parametrem studie byl
pokles hladiny sérového kalcia o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacientů s karcinomem příštítných
tělísek poklesla průměrná hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na
3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesly z 12,7 mg/dl na
10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osmnácti (18) z 29 pacientů (62 %) s karcinomem
příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového
kalcia o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT,
kteří splnili kritéria pro paratyreoidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin
kalcia (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), kteří nemohli podstoupit
paratyreoidektomii.

Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení
korigované celkové koncentrace sérového kalcia v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší procento
pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo průměrné korigované celkové sérové koncentrace kalcia ≤
10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu průměrné korigované celkové koncentrace sérového kalcia ≥ mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 % vs. 0 %,
resp. 84,8 % vs. 5,9 %).