Caduet

Lékové interakce při kombinovaném podávání léků
Data ze studie, ve které se zdravým jedincům podávala denní dávka 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg
atorvastatinu, ukazují, že farmakokinetika amlodipinu není při souběžném podávání atorvastatinu
narušena. Nebyl prokázán žádný vliv amlodipinu na Cmax atorvastatinu, ale AUC atorvastatinu vzrůstala
v přítomnosti amlodipinu o 18% (CI 90% [109-127%]).

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí mezi přípravkem Caduet a ostatními léčivými
humánními přípravky. Přesto existuje několik studií, jež sledovaly interakce samotného amlodipinu
nebo atorvastatinu.

Účinky jiných léků na amlodipin
Lékové kombinace, jež se nedoporučují

Dantrolen (infuzní)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární
fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie
je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie
vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin. Souběžné podávání
amlodipinu a dantrolenu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Lékové kombinace vyžadující zvláštní pozornost
Baklofen
Podílí se na zvýšení antihypertenzního účinku. Z tohoto důvodu je potřeba pravidelně monitorovat
krevní tlak a upravovat velikost podávané dávky antihypertenziv.

CYP3A4 inhibitory
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze.
Klinické důsledky těchto farmakokinetických změn mohou být výraznější u starších pacientů. Může být
proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

CYP3A4 induktory
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Podávání amlodipinu s grepfruitem či grepfruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých
pacientů může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti amlodipinu a v důsledku toho k většímu poklesu
krevního tlaku.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků
s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus
Existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu, pokud se podává současně s amlodipinem, avšak
farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zabránilo toxicitě takrolimu, je
nutné při podávání amlodipinu pacientovi léčenému takrolimem sledovat hladinu takrolimu v krvi a
v případě potřeby upravit dávku takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorů mTOR.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

Alfa-1 blokátory používané v urologii (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, tetrazosin)
Zvyšují hypotenzní efekt. Hrozí riziko vzniku závažné ortostatické hypotenze.

Amifostin
Zvyšuje hypotenzní účinek dodatečnými nežádoucími účinky.

Imipraminová antidepresiva, neuroleptika
Prohloubení antihypertenzního účinku a zvýšení rizika vzniku ortostatické hypotenze.

Beta blokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)
Při jejich podávání hrozí riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či
nekontrolovaným srdečním selháním (in vitro byl prokázán negativní inotropní efekt dihydropyridinů,
který je proměnlivý a závisí na druhu přípravku a který může podpořit negativní inotropní efekt beta-
blokátorů). Léčba pomocí beta-blokátorů může minimalizovat odpověď sympatiku na nadměrnou
hemodynamickou zátěž.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid
Podílí se na snížení antihypertenzního účinku (kortikoidy zadržují vodu a sodík v organismu).

Ostatní antihypertenziva
Současné podávání amlodipinu spolu s ostatními antihypertenzivy (beta-blokátory, blokátory
angiotenzinu II, diuretika, ACE inhibitory) se může podílet na zvýšení hypotenzního účinku amlodipinu.
Trinitráty, nitráty nebo jiná vazodilatancia je možné podávat jen s opatrností.

Sildenafil
Jedna 100mg dávka sildenafilu podaná pacientům trpícím esenciální hypertenzí neměla žádný vliv na
farmakokinetické parametry amlodipinu. Pokud byl amlodipin a sildenafil podán současně, každý z nich
prokázal nezávisle na sobě svůj vlastní hypotenzní účinek.

Cyklosporin
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní
zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování hladin
cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku
cyklosporinu.

Ve studiích sledujících vzájemné působení látek bylo také zjištěno, že na farmakokinetiku amlodipinu
nemá žádný vliv současné podávání cimetidinu, atorvastatinu, hlinitých/hořečnatých solí a digoxinu.

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních
transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i
při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např.
elbasviru/grazopreviru) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat. V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je
nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta
(viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny
bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka
tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na
duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru
OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampicinem podání
obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může
být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na
koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání
zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3,
P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice
transportních proteinů na expozici atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se
souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby
(viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
atorvastatinu a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli nebyly provedeny studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem. Je třeba opatrnosti při předepisování
atorvastatinu s kolchicinem.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky
Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu
a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času
(o 1,7 sekundy), což se normalizovalo během 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze
několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících
kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté
dostatečně často opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas
sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při
změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena
s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg 1x
denně/Pibrentasvir 120 mg 1x
denně, 7 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je
kontraindikováno (viz bod
4.3).
Tipranavir 500 mg 2x denně/
Ritonavir 200 mg 2x denně, dnů (14. – 21.den)
40 mg 1.den,
10 mg 20.den
9,4 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, nepřekračujte
dávku 10 mg atorvastatinu
denně. Je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg každých hodin, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
8,Lopinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
20 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
5,9 Žádné konkrétní doporučení.
Caduet obsahuje 10 mg
atorvastatinu.
Klarithromycin 500 mg 2x
denně, 9 dnů
80 mg 1x denně
po dobu 8 dnů
4,Sachinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir (300 mg 2x denně od
5. - 7. dne, zvýšení na 400 mg
2x denně 8. den), 4. - 18.den,
30 min po podání atorvastatinu
40 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,Darunavir 300 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,Itrakonazol 200 mg 1x denně, dny
40 mg,
jednorázová
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/ Ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,Elbasvir 50 mg 1x denně/
Grazoprevir 200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (souběžně podávaný léčivý přípravek plus atorvastatin versus samotný
atorvastatin).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové
šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních
metabolitů.
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grepfruitová šťáva, 240 ml 1x
denně*
40 mg,
jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého množství
grepfruitové šťávy současně
s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dnů 40 mg,
jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu, je
doporučeno klinické sledování
pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x
denně, 7 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší maximální
dávka a klinické sledování
pacientů.
Cimetidin 300 mg 4x denně, týdny
10 mg 1x denně
po dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně, týdnů
40 mg 1x denně
po dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující hořčík a
hydroxidy hliníku, 30 ml 4x
denně, 17 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, dnů
10 mg po dobu dnů
0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x denně, dnů (souběžné podání)
40 mg,
jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je podání
atorvastatinu s rifampicinem
doporučeno pouze s klinickým
sledováním.
Rifampicin 600 mg 1x denně, dnů (oddělené dávky)
40 mg,
jednorázová
dávka
0,Gemfibrozil 600 mg 2x denně,
dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se klinické
sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně, dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se klinické
sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3x denně, dnů

40 mg,
jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší počáteční
dávka a klinické sledování
těchto pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí přesáhnout
denní dávku 20 mg při
současnému podávání
bocepreviru.
** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8-16 hodin po podání dávky.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky

Léčivý přípravek/Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg 1x denně
po dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x denně, dnů
1,15 Pacienti užívající digoxin musí být
klinicky sledováni.
40 mg 1x denně
po dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1x denně,
měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1x denně
po dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg jednorázová
dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg
jednorázová
dávka
Tipranavir 500 mg 2x
denně/ritonavir 200 mg 2x
denně, 7 dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení.
& Představuje poměr léčby (souběžně podávaný léčivý přípravek plus atorvastatin versus samotný
atorvastatin).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.