Bortezomib sun

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Bortezomib SUN je určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.

Bortezomib SUN se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib SUN se podává jako 3 – 5sekundový bolus
intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib SUN se aplikuje subkutánně do stehna levéhoinjekce je nutno při následných injekcích střídat.

Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortezomib SUN lokální reakce, lze buď podat
subkutánně roztok přípravku Bortezomib SUN o nižší koncentraci rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml
Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k
jejich podávání naleznete v příslušných Souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je Bortezomib SUN podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace
naleznete v příslušných Souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Bortezomib SUN podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením
léčby přípravkem Bortezomib SUN prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném Souhrnu
údajů o přípravku. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost testování
těhotenství a požadavkům na jeho předcházení
Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib SUN je
určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek Bortezomib SUN se nesmí
podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemií
Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u
pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci s
rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11.
den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená nejnižší hodnota průměrného počtu
trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí
hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým
myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při
výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet
≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/μl,
pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk bortezomibem versus 5,8 %jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů skupině R-CHOPCHOP: 3 pacienti [1,2 %]porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů
< 25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů
≤ 30 000/μl, léčba bortezomibem má být zastavena pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými
faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně
počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v
rameni BzmbR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více
ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Při
hematologické toxicitě lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie
granulocytů.
Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných
prodlev v cyklu dávkování
Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s
dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější
ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací
melfalan + prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7 % v rameni BzmbR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí
HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s

hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní
pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV.
Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho Souhrnu údajů o
přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce virem Johna
Cunninghama diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v
pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML, jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a
dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně 2 nebo vyššího 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a
41 % u skupiny s intravenózní injekcí vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s
intravenózní léčbou intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo cesty podání na
subkutánní
U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou
spojeny s neuropatií neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo
ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a těžká zácpa až ileus, by
kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii
a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U
pacientů, u kterých se během léčby hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů
bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily
synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně

nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní
neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit
základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při
léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí,
nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba
ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků,
rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienty je třeba informovat o
tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy,
letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení
diagnózy se používá vyšetření mozku zobrazovací metodou, preferenčně magnetickou rezonancí

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a
známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a
syndrom akutní respirační tísně byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil
výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim se současným podáváním s vysokými dávkami cytarabinu nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace. Pacienty s poruchou funkce
ledvin je nutno pečlivě sledovat
Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity
Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván přípravek bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří
byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným

jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto
změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní
Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s vysokou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současně podávané léčivé přípravky
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 postupovat opatrně.

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a
pacientům má být věnována zvýšená pozornost
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. reakce podobná sérové nemoci, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida.
Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.