Alozex

Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory, kód ATC: L02BG
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U žen po menopauze je
estradiol produkován primárně konverzí androstenedionu na estron prostřednictvím aromatázového
enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně konvertován na estradiol. Snížení
plazmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U
postmenopauzálních žen je podáním anastrozolu v dávce 1 mg denně dosaženo snížení hladin
estradiolu o více než 80% při použití nejcitlivějších metod stanovení.
Anastrozol nemá žádnou progestogenní, androgenní nebo estrogenní aktivitu.
Stránka 7 z
Denní dávky anastrozolu do 10 mg neměly žádný vliv na sekreci kortizolu nebo aldosteronu,
měřených před a po standardním zátěžovém testu s adrenokortikotropním hormonem (ACTH).
Suplementace kortikoidů není proto potřebná.
Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu
První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie
1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem
v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým
stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo
randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen v dávce
20 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru,
objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky
významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95%
interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp.
tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie
1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a
dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky
primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze
určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u
postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po
podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol acetát mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra
odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než 24 týdnů), míra
progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi lečebnými skupinami
v žádném z parametrů účinnosti.
Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory
Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem
prsu léčeno po dobu 5 let (viz níže). Léčba anastrozolem u nich prokázala statisticky lepší výsledek v
parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou tamoxifenem. Největší
přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace pacientek s hormonálně
pozitivními receptory.
Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Cílové parametry účinnosti Počet příhod (frekvence)
Populace ITT Nádor s pozitivními
hormonálními receptory
anastrozol
(N=3125)
tamoxifen
(N=3116)
anastrozol
(N=2618)
tamoxifen
(N=2598)
Přežití bez příznakůa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Poměr rizik 0,87 0,83
2stranný 95% CI 0,78 až 0,97 0,73 až 0,94
hodnota p 0,0127 0,0049
Stránka 8 z
Přežití bez vzdálených příznakůb 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Poměr rizik 0,94 0,93
2stranný 95% CI 0,83 až 1,06 0,80 až 1,07
hodnota p 0,2850 0,Doba do progresec 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Poměr rizik 0,79 0,2stranný 95% CI 0,70 až 0,90 0,64 až 0,hodnota p 0,0005 0,Doba do vzdáleného relapsud 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Poměr rizik 0,86 0,2stranný 95% CI 0,74 až 0,99 0,70 až 1,hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální primární
karcinom prsu
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Poměr rozdílů 0,59 0,2stranný 95% CI 0,39 až 0,89 0,30 až 0,hodnota p 0,0131 0.Celkové přežitíe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Poměr rizik 0,97 0,2stranný 95% CI 0,85 až 1,12 0,83 až 1,hodnota p 0,7142 0,
a Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy relapsu a je definováno jako první projev lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí (z
jakékoliv příčiny).
b Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny).
c Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí na karcinom prsu.
d Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí na karcinom prsu.
e Počet (%) pacientek, které zemřely.
Kombinace anastrozolu a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s
tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato
léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.

Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem

Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group
[ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu,
které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a nebyla jim podávána chemoterapie
(viz níže). Pacientky převedené na anastrozol po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem vykazovaly
statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců ve srovnání
s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4 Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG Cílové parametry účinnosti Počet příhod (frekvence)
anastrozol
(N=1297)
tamoxifen
(N=1282)
Doba přežití bez příznaků 65 (5,0) 93 (7,3)
Poměr rizik 0,67
Stránka 9 z

hodnota p 0,Doba do jakéhokoliv relapsu 36 (2,8) 66 (5,1)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,35 až 0,hodnota p 0,Doba do vzdáleného relapsu 22 (1,7) 41(3,2)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,31 až 0,hodnota p 0,Nový kontralaterální karcinom prsu 7 (0,5) 15 (1,2)
Poměr rozdílů 0,2stranný 95% CI 0,19 až 1,hodnota p 0,Celkové přežití 43(3,3) 45 (3,5)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,63 až 1,hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily
chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO podpořily tyto výsledky.

Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)

Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE])
bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.
Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního rizika
zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla analýza
měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody DEXA.
Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem
zlomenin dostávaly samotný anastrozol (N=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány
do skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (N=77) a
pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát 35 mg jednou
týdně (N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle
bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin
nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní
páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou
týdně.
Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem zlomenin,
které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i sekundárními
parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po 12 měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty
minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě
anastrozolem.

Pediatrická populace
Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace
nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat
Stránka 10 z
spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých
účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz bod 5.3).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu
růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albright syndromu (viz bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až
16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v
kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční
sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti,
výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o
konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo
možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke
snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let) s
familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli
léčeni kombinací anastrozol a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti
a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů
dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn
statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v
průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních
chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali
anastrozol v dávce 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v
počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby
ve skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebem.

Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním
cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného
prsu měřením u obou prsů o nejméně 50% při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby,
tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56% (20/36) chlapců pozorováno snížení
celkového objemu prsů o 50% a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s anastrozolem u
28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým
parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/den u pacientek s MAS.
Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným
kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu.

Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke
klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo
průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování
kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena
(p 0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a
druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíců).
Stránka 11 z