sp.zn. suklsSouhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

5-Fluorouracil Ebewe 50 mg/ml injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg fluoruracilu.
Pomocné látky se známým účinkem: 8,45 mg sodíku v 1 ml.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok
Popis přípravku: čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok, prakticky prostý částic.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Paliativní a adjuvantní léčba zejména karcinomu gastrointestinálního traktu, především tlustého
střeva a konečníku, karcinomu žaludku a karcinomu pankreatu. V kombinaci s jinými cytostatiky
vhodný též k adjuvantní nebo paliativní léčbě karcinomu prsu, karcinomu ovaria, cervixu,
bronchogenního karcinomu, karcinomu močového měchýře a prostaty. Je vhodný též
k intraarteriální aplikaci při paliativní léčbě primárních a sekundárních nádorů jater a
kolorektálního karcinomu.
Přípravek je určen k léčbě dospělých a dospívajících.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Počáteční terapie pro denní podávání
- i.v. infuze:
15 mg/kg tělesné hmotnosti nebo 600 mg/m2 v průběhu 2 - 4 hodin denně, po dosažení remise
nebo ústupu symptomů se přechází na udržovací terapii.
- i.v. injekce:
12 mg/kg tělesné hmotnosti nebo 480 mg/m2 pomalu i.v. (2 - 3 min) 1., 2. a 3. den; neobjeví-li se
toxické příznaky, doporučuje se podání 6 mg/kg nebo 240 mg/m2 5., 7. a 9. den.

Počáteční terapie pro týdenní podávání
15 mg/kg nebo 600 mg/m2 1krát týdně, pomalu i.v.

Udržovací terapie
Je-li dosažena remise nebo ústup symptomů, podává se 5 - 10 mg/kg nebo 200 - 400 mg/m2
1krát týdně pomalu i.v.
Nepřekračovat maximální denní dávku 1 g.

Snížení dávky
Terapeutickou kúru určuje specializovaný lékař podle druhu a průběhu onemocnění. Dávka má být
odpovídajícím způsobem rovněž snížena u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně a to o 1/3 až
1/2, u pacientů s poklesem jaterních a ledvinných funkcí, u pacientů ve špatném nutričním stavu, u
pacientů po velkých chirurgických zákrocích.
V případě obezity nebo edémů se určí dávka dle obvyklé pacientovy tělesné hmotnosti. Při
projevech nežádoucích účinků, zejména stomatitidy, leukopenie, trombocytopenie, ulcerace,
krvácení, průjmu je třeba léčbu přerušit.

Způsob podání
Fluoruracil se aplikuje hlavně i.v. Může být injikován přímo, nebo infundován po zředění 0,9%
roztokem NaCl nebo 5% glukózy. Rychlost infuze může být zvolena podle potřeby.
Intravenózně:
- jako bolus (pomalá injekce 2 - 3 minuty)
- jako krátká infuze (2 - 4 hodiny)
- jako dlouhotrvající infuze (4 - 24 hodin).
Intraarteriálně, převážně při paliativní terapii primárních i sekundárních nádorů jater a
kolorektálního karcinomu.
Intrakavitálně: do pleurální a peritoneální dutiny.

V případě, že dojde k extravazálnímu podání, nejsou nutná speciální opatření.
Při kombinované terapii s jinými cytostatiky nebo radioterapií je nutné odpovídajícím způsobem
snížit dávku fluoruracilu.
Pediatrická populace
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí.

4.3 Kontraindikace

Fluoruracil se nesmí podávat v následujících případech:
- přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4)
- nedávná nebo souběžná léčba brivudinem (viz body 4.4 a 4.5 pro lékové interakce)
- myelosuprese, zvláště po ozařování nebo léčbě jinými cytostatiky
- závažné změny krevního obrazu
- krvácivé stavy
- stomatitida, ulcerace v ústech a gastrointestinálním traktu
- těžký průjem
- těžká dysfunkce jater (obsah bilirubinu v plasmě vyšší než 85 mol/l) a/nebo ledvin
- akutní, závažné infekce (např. herpes zoster, plané neštovice)
- špatný zdravotní stav
- kojení.

Během léčby fluoruracilem je kontraindikováno očkování živými vakcínami.

Poznámka
U pacientů s deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) vyvolávají obvyklé dávky
fluoruracilu zesílené nežádoucí účinky. Pokud se objeví závažné nežádoucí účinky, může být
indikováno sledování aktivity DPD. Pacienti s deficitem DPD nesmějí být fluoruracilem léčeni.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučuje se, aby přípravek 5-Fluorouracil Ebewe podával pouze kvalifikovaný lékař, který má
zkušenosti s podáváním silných antimetabolitů, popřípadě aby k podávání docházelo pod jeho
přísným dohledem.

Všechny pacienty je nutno při zahájení léčby hospitalizovat.

Po odpovídající léčbě fluoruracilem obvykle následuje leukopenie, nejnižší počty nn se obvykle
pozorují mezi 7. a 14. dnem první kúry, někdy se však objeví až po 20 dnech.
Počty leukocytů se obvykle vrátí k normálu 30. den. Doporučuje se každodenní sledování počtů
trombocytů a leukocytů, přičemž léčbu je nutno přerušit, pokud počty trombocytů poklesnou pod
100 000/mm3 nebo počty leukocytů pod 3 000/mm3.
Pokud jsou celkové počty leukocytů nižší než 2 000/mm3, a zejména při granulocytopenii,
doporučuje se, aby byl pacient v nemocnici umístěn do ochranné izolace a vhodně léčen, aby se
zabránilo systémové infekci.

Rovněž je nutno léčbu přerušit při prvních známkách stomatitidy nebo vředů v ústech, těžkého
průjmu, vředů v gastrointestinálním traktu, gastrointestinálního krvácení a krvácení z jakéhokoli
místa.

Meze bezpečnosti fluoruracilu jsou úzké, přičemž terapeutická odpověď bez jistého stupně
toxicity není pravděpodobná. Proto je nutno při volbě pacientů a úpravě dávky postupovat opatrně.

Zvláštní opatrnosti je třeba u vysoce rizikových pacientů po ozařování pánve vysokými dávkami a
po léčbě alkylačními látkami a u pacientů po adrenalektomii nebo hypofyzektomii.

Kardiotoxicita
S léčbou fluorpyrimidinem byla spojena kardiotoxicita, včetně infarktu myokardu, anginy
pectoris, arytmií, myokarditidy, kardiogenního šoku, náhlé smrti, stresové kardiomyopatie
(Takotsubo syndrom) a elektrokardiografických změn (včetně velmi vzácných případů
prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky jsou častější u pacientů, kteří dostávají spíše
kontinuální infuzi fluoruracilu, než u pacientů, kteří dostávají bolusovou injekci. Předchozí výskyt
ischemické choroby srdeční může být rizikovým faktorem některých kardiálních nežádoucích
účinků. Proto je třeba věnovat pozornost léčbě pacientů s bolestí na hrudi v průběhu léčby nebo
pacientům, kteří mají v anamnéze onemocnění srdce. Během léčby fluoruracilem má být
pravidelně monitorována funkce srdce. V případě závažné kardiotoxicity má být léčba přerušena.

Encefalopatie
Případy encefalopatie (včetně hyperamonemické encefalopatie, leukoencefalopatie, syndromu
posteriorní reverzibilní encefalopatie [PRES]) spojené s léčbou fluoruracilem byly hlášeny po
uvedení přípravku na trh. Známky nebo symptomy encefalopatie jsou pozměněný duševní stav,
zmatenost, dezorientace, kóma nebo ataxie. Pokud se u pacienta objeví některý z těchto příznaků,
okamžitě zastavte léčbu a zkontrolujte sérové hladiny amoniaku. V případě zvýšených hladin
amoniaku v séru je třeba zahájit léčbu, která sníží hladinu amoniaku. Hyperamonemická
encefalopatie se často vyskytuje společně s laktátovou acidózou.

Při podávání fluoruracilu pacientům s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je nutná opatrnost.
Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater mohou mít zvýšené riziko hyperamonemie a
hyperamonemické encefalopatie.

Fluoruracil se musí používat opatrně u pacientů se žloutenkou.

Syndrom nádorového rozpadu
Po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s léčbou fluoruracilem hlášeny případy syndromu
nádorového rozpadu. Pacienty se zvýšeným rizikem syndromu nádorového rozpadu (např.
s poruchou funkce ledvin, hyperurikemií, vysokou nádorovou zátěží, rychlou progresí) je třeba
pečlivě sledovat. Je třeba zvážit preventivní opatření (např. hydrataci, korekci vysokých hladin
kyseliny močové).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)
Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem
DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu
nebo po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou
vystaveni vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Fluorouracil Ebewe léčeni (viz bod 4.3).

Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným
deficitem DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity.
K omezení této toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za
parametr, který je nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky.
Nižší počáteční dávka může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze
za podmínky pečlivého sledování pacienta následné dávky zvýšit.

Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem 5-Fluorouracil Ebewe se doporučuje provést vyšetření fenotypu
a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je
třeba zohlednit příslušná klinická doporučení.

Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty
DPYD c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T
a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou
souviset i další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace
uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně
způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A,
c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě
fluorpyrimidiny.
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy
je kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A,
c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického
(afroamerického) nebo asijského původu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu
DPD uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli
hraniční hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně
stanoveny, hladiny uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel
částečného deficitu DPD spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD
spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Terapeutické monitorování koncentrací fluoruracilu
Terapeutické monitorování koncentrací fluoruracilu může zlepšit klinické výsledky pacientů při
podávání kontinuálních infuzí fluoruracilu omezením toxicity a zvýšením účinnosti.
Předpokládaná plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) je mezi 20 a 30 mg × h/l.

Brivudin
Nukleosidová analoga, jako je brivudin, mohou vést k drastickému zvýšení plasmatických
koncentrací fluoruracilu nebo jiných fluorpyrimidinů, a tedy k souvisejícímu zvýšení toxicity.
Brivudin nesmí být podáván současně s fluoruracilem. Po této lékové interakci byly hlášeny
případy končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby fluoruracilem musí
být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce
fluoruracilu (viz body 4.3 a 4.5).
Pokud je to nezbytné, je před léčbou fluorpyrimidiny indikováno stanovení enzymové aktivity
DPD.
V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni fluoruracilem, mají být
provedena účinná opatření ke snížení toxicity fluoruracilu. Doporučuje se okamžitý nástup do
nemocnice. Je nutno zahájit všechna opatření k zabránění systémových infekcí a dehydratace.

Pacienti užívající současně s fluoruracilem fenytoin musí být pravidelně vyšetřováni ohledně
zvýšených plasmatických hladin fenytoinu.

Poškození střevní stěny vyžaduje symptomatickou léčbu podle stupně závažnosti, např.
doplňování tekutin. Mírný průjem může reagovat na antidiaroika. Při středně závažném až těžkém
průjmu však nejsou účinná.

Před léčbou fluoruracilem a během ní se doporučují následující vyšetření:
- každodenní kontrola ústní dutiny a hltanu s ohledem na změny na sliznicích
- krevní obraz včetně diferenciálního krevního obrazu a trombocytů před každým podáním
fluoruracilu
- retenční hodnoty
- jaterní hodnoty.

Při současném podávání fluoruracilu a perorálních antikoagulancií je nutno pečlivě sledovat
hodnoty Quickova testu.

Poznámka
Kvůli potenciálnímu mutagennímu a karcinogennímu účinku se na zdravotní sestry a lékaře
vztahují zpřísněná bezpečnostní pravidla. Při zacházení s fluoruracilem je nutno se vyhnout
jakémukoli styku s kůží a sliznicemi. Příprava se musí provádět pomocí absolutně aseptických
technik. Doporučuje se používat laminární box. Při zacházení s fluoruracilem je nutno nosit
ochranný oděv.
Těhotné ženy nesmějí s fluoruracilem pracovat.

V době léčby fluoruracilem se nesmějí provádět žádná očkování živými vakcínami. Je nutno
zamezit jakémukoli styku s osobami očkovanými proti poliomyelitidě.

Tento léčivý přípravek obsahuje 8,45 mg sodíku v 1 ml, což při maximální denní dávce 1 g
fluoruracilu odpovídá 8,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle
WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Brivudin
Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluorpyrimidiny (např. kapecitabin,
fluoruracil, tegafur) vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy brivudinem.
Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto
důvodu nesmí být brivudin podáván současně s fluoruracilem (viz body 4.3 a 4.4). Mezi
ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby fluoruracilem musí být alespoň 4týdenní odstup.
Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce fluoruracilu.
Pokud je to nezbytné, je před léčbou fluorpyrimidiny indikováno stanovení enzymové aktivity
DPD.

V literatuře je popsáno terapeutické podání v kombinaci s kalcium-folinátem (kyselina folinová).
Při kombinaci s kalcium-folinátem může mít fluoruracil výraznější nežádoucí účinky a může vést
k těžkým průjmům.

Jak účinnost, tak toxicitu fluoruracilu lze zvýšit při podávání v kombinaci s jinými cytotoxickými
léčivy (cyklofosfamid, vinkristin, methotrexát, cisplatina, doxorubicin), interferonem α nebo
kyselinou folinovou.

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami je úprava dávkování nezbytná. Současná nebo
předcházející léčba ozařováním úpravu dávkování vyžadovat může. Kardiotoxicita anthracyklinů
může být zvýšená.

Aminofenazon, fenylbutazon a sulfonamidy se před léčbou a během ní nesmějí podávat.

Současné podávání alopurinolu může toxicitu a účinnost fluoruracilu snížit.

Chlordiazepoxid, disulfiram, griseofulvin a isoniazid mohou účinnost fluoruracilu zvýšit.

Vakcíny: fluoruracil běžné obranné mechanismy oslabuje, čímž se snižuje imunologická odpověď.
Živé vakcíny mohou vést ke zvýšené replikaci viru.

Po dlouhodobé léčbě fluoruracilem v kombinaci s mitomycinem byl hlášen výskyt hemolyticko-
uremického syndromu.

Cimetidin může zvyšovat plasmatické hladiny fluoruracilu.
Metronidazol může zvyšovat plasmatické hladiny a toxicitu fluoruracilu.
Levamizol může zvyšovat hepatotoxicitu fluoruracilu.
Thiazidy mohou zvyšovat toxicitu cytostatik vůči kostní dřeni.
Vinorelbin v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou může vyvolat závažnou mukozitidu.

Při současném podávání fenytoinu a fluoruracilu bylo hlášeno zvýšení plasmatických hladin
fenytoinu, což vedlo k příznakům intoxikace fenytoinem.

Pacienti s karcinomem mammy léčení kombinací cyklofosfamidu, methotrexátu, fluoruracilu a
tamoxifenu vykazovali zvýšené riziko výskytu tromboembolických příhod.

Inkompatibility byly hlášeny s následujícími látkami:
cisplatina, cytarabin, diazepam, doxorubicin, droperidol, filgrastim, dusičnan gallitý, kalcium-
folinát, leukovorin, methotrexát, metoklopramid, morfin, ondansetron, parenterální nutriční
roztoky, vinorelbin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen, byly však hlášeny fetální
defekty a potraty.
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby během léčby fluoruracilem a po dobu alespoň měsíců po jejím ukončení používaly účinný způsob antikoncepce a vyhnuly se otěhotnění. Pokud se
přípravek používá během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během používání tohoto
přípravku, musí být plně informována o potenciálním riziku pro plod a musí jí být doporučeno
genetické poradenství. Fluoruracil může být během těhotenství podáván pouze tehdy, pokud
potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko pro plod.
Kojení
Fluoruracil se nesmí během kojení užívat.

Fertilita
Fluoruracil může být geneticky škodlivý. Proto se mužům léčeným fluoruracilem doporučuje, aby
během léčby a až 3 měsíců po ní používali účinnou ochranu, a zabránili tak početí dítěte.
Před léčbou je nutno se kvůli možnosti ireverzibilní neplodnosti navozené léčbou fluoruracilem
poradit o možnostech uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fluoruracil může vyvolat nauzeu a zvracení, a tedy nepřímo vést ke snížené schopnosti řídit
nebo obsluhovat stroje. Proto je vhodné se během léčby fluoruracilem zdržet řízení.

4.8 Nežádoucí účinky

Velmi časté (1/10)
Časté (1/10 až <1/10)
Méně časté (1/1 000 až <1/100)
Vzácné (1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Velmi časté: Infekce.
Méně časté: Horečka.
Není známo: Sepse.

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Leukopenie a trombocytopenie (je potřeba dodržovat výše popsaná opatření).
Časté: Febrilní neutropie, agranulocytóza, anémie a útlum kostní dřeně.

Poruchy imunitního systému
Méně časté: Alergické reakce.

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné: Pacienti s nízkými hladinami aktivity dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)
z jakékoli příčiny (včetně inhibitorů DPD, jako je eniluracil nebo antivirotikum soruvidin) jsou po
zahájení léčby fluoruracilem nejvyšší měrou ohroženi vznikem závažných a dlouhodobých
nežádoucích účinků. Doporučuje se počáteční screening aktivity DPD.
Není známo: laktátová acidóza, syndrom nádorového rozpadu.

Poruchy nervového systému
Časté: Může se objevit přechodný reverzibilní cerebelární syndrom, včetně ataxie, reverzibilní
stav zmatenosti a extrapyramidové motorické a kortikální poruchy, které obvykle reagují na
vysazení fluoruracilu.
Méně časté: Somnolence.
Velmi vzácné: Byla hlášena leukoencefalopatie zahrnující ataxii, akutní cerebrální syndrom,
dysartrii, zmatenost, dezorientaci, myastenii, afázii, konvulze nebo kóma, která byla po
okamžitém vysazení reverzibilní. Při diagnóze leukoencefalopatie může být užitečné difuzně
vážené zobrazení (DWI - Diffusion-Weighted Imaging). Během kombinované chemoterapie
(například: fluoruracil + mitomycin C nebo cisplatina) byl hlášen mozkový infarkt.
Není známo: Hyperamonemická encefalopatie, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
(PRES).

Poruchy oka
Vzácné: Byla hlášena konjunktivitida, nadměrné slzení, dakryostenóza, poruchy zraku, fotofobie a
zánět očního nervu.

Srdeční poruchy
Méně časté: Případy bolestí na hrudi, ischemie, abnormalit EKG, dysfunkce levé komory.
Vzácné: Infarkt myokardu.
Velmi vzácné: Zástava srdce, kardiogenní šok.
Není známo: Perikarditida, stresová kardiomyopatie (Takotsubo syndrom).
Srdeční toxicita u pacientů s onemocněním srdce v anamnéze nebo bez onemocnění srdce
v anamnéze.

Cévní poruchy
Méně časté: Epistaxe, hypotenze, tromboflebitida.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Mukozitida – např. stomatitida, esofagitida, faryngitida nebo proktitida.
Časté: Anorexie. Průjem, nauzeu a zvracení lze léčit symptomaticky.
Méně časté: Gastrointestinální ulcerace a krvácení.
Velmi vzácné: Poškození jaterních buněk. Fatální nekróza jater.
Není známo: pneumatosis intestinalis.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: U podstatného počtu případů lze pozorovat alopecii, která je však reverzibilní.
Méně časté: Další nežádoucí účinky zahrnují dermatitidu, kožní alterace - např. suchou kůži,
fisury, erozi, erytém, vyrážku, svědění - fotosenzitivitu, alergické kožní reakce, pigmentaci,
pruhovou hyperpigmentaci nebo depigmentaci okolo žil, změny na nehtech nebo ztráta nehtů.
Jako neobvyklá komplikace bolusové infuze vysokých dávek nebo protrahované infuzní léčby
fluoruracilem byl hlášen syndrom palmo-plantární erytrodysestézie.
Není známo: kožní lupus erythematodes

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Nekróza nosní kosti.

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Selhání ledvin.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Únava.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Poruchy spermatogeneze a ovulace.

Vyšetření
Velmi vzácné: Ojedinělá hlášení dávají do souvislosti se souběžným podáváním fluoruracilu a
warfarinu prodloužený protrombinový čas. Gemcitabin může zvyšovat systémovou expozici
fluoruracilu.

Endokrinologické nežádoucí účinky (četnost není známa):
Zvýšení hladiny celkového thyroxinu (T4) a celkového trijodthyroninu (T3) v séru bez zvýšení
volného T4 a TSH a bez klinických projevů hyperthyroidismu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy
Akutní: Psychotické reakce, somnolence, zvýšená účinnost sedativ, zvýšená toxicita alkoholu.

Pokud je sedace nezbytná, lze podat i.v. diazepam v malých dávkách (např. se začne 5 mg),
přičemž se sleduje kardiovaskulární systém a plicní funkce.

Symptomy intoxikace
V důsledku předávkování se větší měrou nejčastěji vyskytují následující nežádoucí účinky:
- nauzea
- zvracení
- průjem
- těžká mukositida
- ulcerace a krvácení do gastrointestinálního traktu
- myelosuprese (trombocytopenie, leukopenie, agranulocytóza)
- alopecie.

Léčba intoxikace
Pokud se objeví příznaky intoxikace, musí se podávání fluoruracilu ihned ukončit. Musí se
zahájit symptomatická léčebná opatření.

Výrazná myelosuprese se musí léčit v nemocnici. Zahrnuje (v případě potřeby) substituci
chybějících krevních složek a antibiotickou léčbu. Může být nezbytné převést pacienta na
aseptický pokoj.

Hematologické sledování se musí provádět až 4 týdny po předávkování.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC
Fluoruracil je antimetabolit, který jako pyrimidinový antagonista inhibuje dělení buněk tím, že
interferuje se syntézou DNA. Samotný fluoruracil nemá antineoplastickou aktivitu. Tato aktivita
vzniká v těle po enzymatické konverzi fluoruracilu na fosforylované formy 5-fluoruridin a fluordeoxyuridin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce fluoruracilu z gastrointestinálního traktu po perorálním podání vykazuje velké inter- a
intraindividuální rozdíly. Fluoruracil rovněž podléhá při prvním průchodu játry extrakci.
Biologická dostupnost je mezi 0 a 80 %.
Přípravek 5-Fluoruracil Ebewe se podává pouze intravenózně a intraarteriálně.

Distribuce
Po intravenózním podání se fluoruracil distribuuje do celého těla a je zjišťován zvláště v rychle se
proliferujících tkáních, jako je kostní dřeň, střevní sliznice a neoplázie; fluoruracil prostupuje
hematoencefalickou bariérou a placentou.
Tato látka vykazuje distribuční objem 0,12 l/kg tělesné hmotnosti, vazba na plasmatické proteiny
je asi 10%.

Biotransformace
K metabolizaci fluoruracilu dochází v játrech a podobá se metabolizaci uracilu. Fluoruracil je
katabolizován enzymem dihydropyrimidin dehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický
dihydrofluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh, čímž se získá kyselina
fluorureidopropionová (FUPA). Konečně beta-ureidopropionáza štěpí FUPA na alfa-fluor-beta-
alanin (FBAL), který se vylučuje močí. Aktivita dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) je
krokem omezujícím rychlost. Nedostatek DPD může vést ke zvýšené toxicitě fluoruracilu (viz
body 4.3 a 4.4).

Eliminace
Střední hodnota biologického eliminačního poločasu je okolo 10 až 20 minut a je závislá na dávce.
Tři hodiny po intravenózním podání nelze v plasmě detekovat žádné intaktní léčivo.
Fluoruracil se primárně (60 až 80 %) vylučuje dechem jako oxid uhličitý. Sekundárně se
fluoruracil eliminuje ledvinami jako nezměněné léčivo (7 až 20 %), přibližně 90 % z něj se
vyloučí během první hodiny. Renální clearance je asi 170 až 180 ml/min. Při snížených funkcích
ledvin se látky eliminují pomalu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Hlášení ze studií na zvířatech je nutno posuzovat v souvislosti s farmakologickým účinkem látky.
U potkanů fluoruracil indukoval chromosomální aberace ve spermatogoniu a dočasnou
neplodnost. U některých druhů (např. potkanů, myší, králíků a opic) byly teratogenní a fetotoxické
účinky hlášeny při dávkování srovnatelném s lidskými dávkami vyjádřenými v mg/kg (bez úpravy
na možnou nižší systémovou expozici u laboratorních zvířat, než u pacientů). Fluoruracil se
v některých testovacích systémech ukázal jako mutagenní. Navzdory nedostatku užitečných údajů
o karcinogenních účincích je nutno karcinogenní potenciál fluoruracilu s ohledem na jeho
mechanismus účinku a mutagenitu očekávat.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Roztok hydroxidu sodného (k úpravě pH), voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Kalcium-folinát
Fluoruracil nesmí být mísen v jedné infuzi s kalcium-folinátem z důvodu možné tvorby
precipitátů. Fluoruracil 50 mg/ml a kalcium-folinát 20 mg/ml, mísené s nebo bez 5% vodného
roztoku glukózy v různých množstvích a uchovávané při 4 °C, 23 °C nebo 32 °C v PVC obalu,
byly prokázány jako inkompatibilní.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Doba použitelnosti po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění do infuze 5% roztokem glukózy nebo 0,9%
roztokem chloridu sodného na koncentraci 0,35 mg/ml a na koncentraci 15,0 mg/ml byla
prokázána na dobu 28 dnů při uchovávání v chladničce nebo na dobu 28 dnů při 25 °C s ochranou
nebo bez ochrany před světlem.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a
normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Chraňte před chladem a mrazem.
Roztok odeberte z lahvičky těsně před použitím.
Pouze pro jednorázové použití.
Používejte pouze čerstvě připravené, čiré, bezbarvé až slabě žluté roztoky. Pokud by se v roztoku
utvořila sraženina jako důsledek nesprávného uchovávání při nízké teplotě, rozpustí se při
zahřívání do 60 °C a současném protřepávání. Před aplikací je třeba nechat roztok zchladnout na
tělesnou teplotu.
Ohledně podmínek uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z hnědého skla s/bez průhledného plastového obalu, šedá bromobutylová pryžová zátka,
Al uzávěr, šedý PP kryt, krabička.

injekční lahvička 5 ml/250 mg
injekční lahvička 10 ml/500 mg
injekční lahvička 20 ml/1000 mg
injekční lahvička 100 ml/5000 mg

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Fluoruracil je možné ředit pouze fyziologickým roztokem nebo roztokem 5% glukózy. Nesmí se
míchat s jinými látkami v jedné infuzi.

Jako je tomu u jiných cytotoxických léčiv, zacházejte s fluoruracilem podle pokynů pro
cytostatika.
Používejte ochranné rukavice, obličejovou masku a ochranný oděv, a pokud je to možné, pracujte
v místnosti k tomuto účelu určené. Kontaktu s kůží a sliznicemi je nutno se vyhnout. Pokud
k němu dojde, očistěte pečlivě vodou a mýdlem. Při kontaktu s očima je ihned vypláchněte
velkým množstvím vody a vyhledejte lékařskou pomoc. Těhotné ženy s fluoruracilem zacházet
nesmějí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/285/99-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 5. 1999
Datum posledního prodloužení registrace: 14. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 4.